KR20130014645A

KR20130014645A - 티아졸 유도체 사용법

Info

Publication number: KR20130014645A
Application number: KR1020137002094A
Authority: KR
Inventors: 네스터 에이 몰피노; 고스케 사이토; 히사시 나가모토
Original assignee: 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2013-02-07
Also published as: AR061477A1; JP2013047281A; US20120010179A1; AU2007261951A1; RU2542502C2; CN102512676A; TWI436761B; IL237789A0; SG184752A1; AU2007261951B2; TW201023916A; KR20090021176A; JP2009541203A; RU2009101317A; ZA200810635B; TW200815054A; JP2015083596A; IL195894A0; MX2008015380A; EP2040686A1

Abstract

본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 티아졸 유도체, 테토밀라스트를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해, 테토밀라스트와 함께 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 투여하는 것에 관한 것이다. 또한 본 발명은 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해, 테토밀라스트 및 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제와 함께 항염증성 스테로이드를 투여하는 것에 관한 것이다.

Description

티아졸 유도체 사용법 {METHODS OF USING A THIAZOLE DERIVATIVE}

본 발명은 티아졸 유도체, 특히 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및/또는 항염증성 스테로이드와 병용하는 테토밀라스트 (tetomilast)의 사용법에 관한 것이다.

테토밀라스트 (2-(3,4-디에톡시페닐)-4-(2-카르복시-6-피리딜)티아졸; 6- [2-(3,4-디에톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산)은 다양한 질환의 치료에 유용한 티아졸 유도체이다. 테토밀라스트의 화학적 구조는 화학식 1에 제공된다 (http://www.who.int/druginformation/vol18num2_2004/proplist91.pdf를 또한 참조).

[화학식 1]

테토밀라스트는 시험관 내 (in vitro) 및 세포 내 (in vivo)에서 모두 활성화된 호중구에서의 몇몇 특정 기능과 관련되어 왔는데, 이는 초산화물 (superoxide)의 생성 (예를 들어, 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 5,643,932 (RE37,556)) 및 내피로의 점착 (예를 들어, 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 6,291,487) 을 포함한다. 또한 테토밀라스트는 폐 질환의 기니아 피그 모델에서의 기도 저항 및 최고점 호기 흐름을 개선시키는 것으로 나타난다 (예를 들어, 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 공보 2004/0147563). 또한, 테토밀라스트 예비치료로 인한, 정상 자원자로부터의 시험관 내 인간 전체 혈액에서의 리포다당류 (LPS)-유도 사이토카인 생성 (종양 괴사 인자 알파 [TNF-α], 인터류킨 1-베타 [IL-1β], 및 인터류킨-6 [IL-6])의 투여 관련 억제는 (예를 들어 미국 특허 6,291,487), 활성화된 단핵구에서 가능한 억제 효과를 뜻한다.

테토밀라스트는 만성 폐쇄 폐질환 (COPD) 및 다른 수많은 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 제안되어왔으나 (예를 들어, 미국 특허 공보 2004/0147563), 다른 약물과의 반응은 이전에 분석된 바가 없다. 따라서 테토밀라스트는, 예를 들어 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용되거나 다른 약물과 병용하여 사용되는 것은 제안되지 않았다.

호흡기 질환, 장애 또는 상태는 기도의 염증으로 인한 기도 제한 (즉, 폐의 기능적 부피에서의 감소) 또는 기도 폐쇄 (즉, 폐의 입출 유량에 대한 방해)로 특징지어진다. 호흡기 질환은 미국에서 3위의 사망 원인이며, 1세 미만 아동 사망의 1차 원인이다.

COPD는 기류 제한의 진행적 발생 (기도 폐쇄)으로 특징지어진다 (Pauwels R. A., 등: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 (163), 1256-1276). COPD는 전 세계 및 아시아 태평양 지역에서 만성 이환률 및 사망률의 주요 원인 중 하나인데, 노령 인구 및 흡연자의 수의 증가로 인해 20년 안에 COPD 환자가 빠르게 증가할 것으로 예측된다.

호흡기 질환에 대한 통상적인 치료는, 기도 염증을 가라앉혀 기도 제한이 완화되도록 설계된다. 당업계에 공지된 이러한 한 방법은 항염증제, 예컨대 사이토카인의 생성에 잠재적 억제 효과를 갖는 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 가장 대규모의 임상 연구는 항염증성 스테로이드가 COPD 환자에서의 폐 기능의 장기간 진행성 감소를 개선시킬 수 없다는 것을 나타내었고, 이의 유용성은 단지 호흡기 질환의 증상의 일시적 경감에 대해서만 한정된다 (Pauwels R. A., 등: N. Engl. J. Med., 1999 (340), 1948-1953; Vestbo J. 등: Lancet, 1999 (352), 1819-1823; Burge P. S., 등: BMJ, 2000 (320), 1297-1303).

기도 염증 치료를 위한, 당업계에 공지된 두 번째 방법은 고리형 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP)의 세포 속 수준을 증가시키는 것이다. 호흡기 질환에서, 연관된 기관지수축 및 염증 과정에 포함된 주세포는 cAMP에 의해 억제 조절된다. 따라서, cAMP의 수준을 높이는 화합물은 종종 호흡기 질환과 연관된 기도 염증 및 기도 제한을 치료하기 위해 투여된다 (Rabe K. F. 등: Eur Respir J, 1995 (8), 637-642).

호흡기 세포에서의 cAMP 수준을 높이는 것으로 알려진 한 메커니즘은 기관지확장 약물 예컨대 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 등을 투여하는 것이다. 이러한 약물은 기도 평활근 상의 수용체를 활성화시킨다. 활성화되고나면, 이러한 수용체는 아데닐레이트 시클라아제를 자극하여 cAMP가 합성되게 한다. 따라서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제, 예컨대 알부테롤 (세계 보건 기구 권장명, 살부타몰) 및 살메테롤은 통상적인 호흡기 질환용 치료제이다. 그러나, 항염증성 스테로이드처럼, 이러한 기관지확장 약물은 또한 호흡기 질환 환자에서의 폐 기능의 장기간 악화를 개선시킬 수 없어, 이의 유용성은 단지 이러한 질환의 증상의 일시적 경감에 대해서만 한정된다 (Billah M. M. 등: JPET, 2002 (302), 127-137).

호흡기 세포에서의 cAMP 수준을 높이는 것으로 알려진 두 번째 메커니즘은 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE)를 차단함으로써 cAMP 파괴를 억제하는 것이다. cAMP 및/또는 cGMP를 분해하는 11개 이상의 PDE 효소계가 있다. PDE 형태 중에서는, 기도 평활근 및 염증성 및 면역적격 세포에서 주요 성분인 cAMP-특이 동질효소 PDE4이다. 그러나, 이러한 약물이 유해한 부작용을 가질 뿐 아니라, 예를 들어 구역질, 구토 및 위산 분비를 증가시키는 것으로 보고되었다 (Barnes P. J.: N. Engl. J. Med., 2000 (343) No. 4, 269-280).

발명의 개요

본 발명은 치료적 유효량의 테토밀라스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구현예에서, 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 테토밀라스트와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 또한 항염증성 스테로이드를 테토밀라스트 및 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제와 함께 투여할 수 있다. 테토밀라스트, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및/또는 항염증성 스테로이드를 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 본 발명은 호흡기 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

전술한 일반적 설명 및 하기의 자세한 설명 모두가 모범적이고 설명에 도움이 되며, 청구된 발명에만 제한되지는 않는 것으로 이해된다.

명세서의 일부이며 이에 첨부되는 도면은, 본 발명의 원리를 설명하기 위한 발명의 여러 구현예 및 설명을 함께 설명한다.

발명을 수행하기 위한 최상의 방법

본 발명에 의해 고찰되는 방법은 치료적 유효량의 테토밀라스트, 본원에 전문이 참고문헌으로서 포함되는 미국 특허 공보 2004/0147563에 기재된 티아졸 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 구현예는 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및 임의로는 하나 이상의 항염증성 스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

여기서 사용되는 "치료적 유효량"이라는 표현은, 환자의 치료적 생리학적 및 약리학적 반응을 자극하기에 충분한 활성 화합물의 양을 나타낸다. 바람직하게는, 유효량의 활성 화합물은 부작용없이 원하는 생리학적 및 약리학적 반응을 자극한다.

여기서, 환자는 테토밀라스트 또는 이의 배합물을 필요로 하는 임의 인간 또는 비-인간 동물, 또는 테토밀라스트 또는 이의 배합물로의 치료가 이득이 될 수 있는, 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 임의 대상으로 정의된다. 치료될 이러한 비-인간 동물은 모든 가축 및 야생 척추동물을 포함한다. 환자는 치료시 본 발명의 활성 화합물 중 임의 하나의 항정 상태 혈장 수준을 가질 수 있다.

여기서 사용되는 "치료" 및 "치료하다"는 용어는, 치료의 예방 및 대증 방법을 나타낸다.

본 발명의 방법은 질환, 장애 또는 상태 예컨대 호흡기 질환, 장애 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 호흡기 질환, 장애 또는 상태는 폐 및 상기도의 알레르기성 및 염증성 질환을 포함한다. 전형적인 호흡기 질환, 장애 또는 상태는 천식성 상태 (예를 들어 알레르기성 천식, 기관지 천식, 운동 유도 천식, 오염 유도 천식 및 냉기 유도 천식), 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 폐쇄 폐질환 (COPD), 기관지염 (예를 들어 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐쇄 기관지염, 경직성 기관지염, 알레르기성 기관지염), 폐기종, 진폐증, 소기도 폐쇄, 부비동염, 기관지확장증 및 비염 (예를 들어 계절 또는 무계절 비염)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 구현예는 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. COPD는 종종 기류 제한 (기도 폐쇄)의 진행성 발달과 연관되는데, 여기서 환자의 기관지 폐포 세척액 및 가래에서 발견되는 염증성 세포는 호중구이다.

미국 특허 5,643,932, 미국 특허 6,291,487 및 미국 특허 공보 2004/14563에 개시된 다양한 질환, 장애 또는 상태에 추가하여, 테토밀라스트로 예방 또는 치료될 수 있는 다른 전형적인 질환, 장애 또는 상태는 재협착, 부인과 장애, 골관절염, 습진, 루푸스 신염, 동종이식 신장병증, 선천성 폐쇄 신장병증, 복강 질환, 그레이브스 질환, 갑상선염, 근육 퇴행위축, 척수 근육 위축, 중앙 신경계 (CNS)의 탈수초성 질환, 뇌척수염, 근육염 및 이식대숙주 질환 (GvHD)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

테토밀라스트

테토밀라스트 (2-(3,4-디에톡시페닐)-4-(2-카르복시-6-피리딜)티아졸; 6-[2- (3,4-디에톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산)은 다양한 질환의 치료에 유용한 티아졸 유도체이며, 미국 특허 공보 2004/0147563에 기재된다. 테토밀라스트의 화학적 구조는 화학식 1에 제공된다.

[화학식 1]

여기서 사용되며 본 발명의 화학식 1에 나타내는 테토밀라스트는 이의 전구약물, 결합체 또는 테토밀라스트의 활성 형태를 제공할 임의의 다른 형태를 포함한다. 또한 여기서 사용되는 테토밀라스트는 이의 염 형태 (산성 및 염기성 모두), 용매화합물, 다형체 등을 포함하는 것으로 의도된다.

베타 ₂ - 아드레날린제 수용체 작용제

여기서 사용되는 "베타₂-아드레날린제 수용체 작용제"라는 표현은, 베타₂-아드레날린제 수용체를 자극하는 화합물을 나타낸다. 베타₂-아드레날린제 수용체는 기관지 평활근에서의 우세성 수용체이다. 활성화되고나면, 베타₂-아드레날린제 수용체는 아데닐레이트 시클라아제를 자극하여 cAMP가 합성되게 한다. 본 출원 및 당업계에서 사용하는 동등한 표현은 하기를 포함한다: "베타₂-작용제" 및 "β₂작용제". 여기서 사용되는 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 이의 라세미체, 입체이성질체 및 이의 혼합물, 전구약물, 결합체, 또는 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제의 활성 형태를 제공할 임의의 다른 형태를 포함한다. 또한, 여기서 사용되는 임의의 β2-아드레날린제 수용체 작용제는 이의 염 형태 (산성 및 염기성 모두), 용매화합물, 다형체 등을 포함하는 것으로 의도된다.

베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는, 예를 들어 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 알부테롤 (살부타몰), AR-C68397AA, 아포모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, CHF-1035, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, HOKU-81, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, KUL-1248, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테레노트, 설폰테롤, TA-2005, 테르부탈린, 티아르아미드, 툴로부테롤, 에피네프린, 노르에피네프린, 콜테롤, 에틸노르에피네프린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 에페드린, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-5,6,7,8-테라히드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로리드 모노히드레이트, 카르모테롤, QAB-149 및 5-[2-(5,6-디에틸인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-히드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-히드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-히드록시-8-(1-히드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올.

베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 비선택적 및 선택적 베타₂-작용제로서 분류될 수 있다. 비선택적 베타₂-작용제는 모든 클래스의 α- 및 β-아드레날린제 수용체에 작용하는 화합물을 나타내며, 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 에피네프린, 노르에피네프린, 콜테롤, 에틸노르에피네프린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀 및 에페드린. 선택적 베타₂-작용제는 β₂-아드레날린제 수용체에 특이적으로 작용하는 화합물을 나타내며, 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 알부테롤 (살부타몰) , AR-C68397AA, 아포모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, CHF-1035, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, HOKU-81, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, KUL-1248, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테레노트, 설폰테롤, TA-2005, 테르부탈린, 티아르아미드, 툴로부테롤, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-5,6,7,8-테라히드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로리드 모노히드레이트, 카르모테롤, QAB-149 및 5-[2-(5,6-디에틸인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-히드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-히드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-히드록시-8-(1-히드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올.

또한, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 장기 작용제 또는 단기 작용제로서 분류될 수 있다. "장기 작용제"는 약 6 시간 이상 동안 기관지에 효과를 가지며, 일부 경우 약 12 시간 이하 동안 지속되는 약물을 나타낸다. "단기 작용제"는 약 6 시간 미만 동안 기관지에 효과를 가지는 약물을 나타낸다.

본 발명에 의해 숙고되는 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제의 특정 구현예는 알부테롤 또는 살메테롤을 포함한다. 추가적인 구현예에서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 살메테롤 지나포에이트이다.

항염증성 스테로이드

여기서 사용되는 "항염증성 스테로이드"라는 표현은, 당업계에 잘 공지되어 있으며 염증을 감소 또는 예방하는 화합물을 나타내고, 이의 입체이성질체 및 이의 혼합물, 에스테르, 전구약물, 결합체 또는 항염증성 활성을 제공하는 임의의 다른 형태를 포함한다. 또한 여기서 사용되는 항염증성 스테로이드는 이의 염 (산성 및 염기성 모두), 용매화합물, 다형체 등을 포함하는 것으로 의도된다.

항염증성 스테로이드의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 코르티코스테로이드, 알콜메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 부데소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 시클레소니드, 클로코르톨론 피발레이트, 데플라자코르트, 덱사메타손, 덱사메타손 팔미토에이트, 덱사메타손 인산 나트륨, 데프로돈 프로피오네이트, 피멕솔론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 히드로코르티손 프로부테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손, 나플로코르트, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 프레드니솔론 인산 나트륨, 프레드니카르베이트, 리멕솔론, 로플레포니드, 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드로서), 티프레단, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-오코-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, RPR-106541 및 5T-126 (SSP-Torii).

메틸 프레드니솔론 및 프레드니손은 경구 및 주사 가능한 형태의 항염증성 코르티코스테로이드이다; 이는 많은 상표화 (branded) 및 제네릭 (generic) 약학 회사로부터 활용가능하다. 베클로메타손 디프로피오네이트는 GlaxoSmithKline에 의해 흡입용 연무제로서 Beconase

및 Beconase AQ

의 이름으로 시판된다. 플루티카손 프로피오네이트는 GlaxoSmithKline에 의해 Flonase

의 이름으로 시판된다. 트리암시놀론 아세토니드는 Rhone-Poulenc Roher에 의해 비강 분무 및 연무제로서 Nasocort

의 이름으로 시판된다. 플루니솔리드는 Roche Laboratories에 의해 비강 용액으로서 Nasalide

및 Nasarel™이라는 이름으로 시판된다. 덱사메타손은 Medeva Pharmaceuticals, Inc.에 의해 인산 나트륨염으로서 Dexacort™ 인산의 이름으로 시판된다. 모메타손 푸로에이트는 Schering Corp에 의해 비강 제제로서의 모노히드레이트로서 Nasonex

의 이름으로 시판된다. 또한, 부데소니드는 폐질환 치료에 사용되는 또 다른 흡입 코르티코스테로이드이다. 부데소니드는 Astra Pharmaceuticals, L.P.에 의해 Pulmicort Turbuhaler

의 이름으로 Turbuhaler

장치에서의 분말로서 시판된다. 이러한 모든 약물 및 비강 제제 또는 경구 또는 주사 가능한 제형을 미국 뉴저지의 Medical Economics Corporation, Inc.에 의해 발행된 Physicians' Desk Reference

(PDR)의 1999년도 판에서 발견할 수 있다.

본 발명에 의해 숙고된 항염증성 스테로이드의 특정 구현예는 플루티카손을 포함한다. 본 발명의 추가적인 구현예에서, 항염증성 스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다.

활성 화합물의 제조

상기 토의한 것처럼, 본 발명의 활성 화합물은 또한, 예를 들어 이의 염 및/또는 용매화합물 (예를 들어 히드레이트), 및/또는 이의 N-산화물 등의 형태로서 존재할 수 있다.

활성 화합물의 염 형태는 이의 염기 염 및 산 첨가염을 포함한다. 본 발명의 구현예에서 염은, 활성 화합물의 자유 형태와 비교하여 약물 동태학적 특성이 개선된 활성 화합물을 줄 수 있는 "약학적으로 허용가능한 염"일 수 있다. 또한 처음에, 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 이전에 가지지 못했던 원하는 약물 동태학적 특성을 활성 화합물에 줄 수 있고, 신체의 치료학적 활성에 관한 활성 화합물의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수도 있다.

유리하게 영향받을 수 있는 활성 화합물의 약물 동태학적 특성은, 예를 들어 활성 화합물이 세포막을 거쳐 운송되고, 활성 화합물의 흡수, 분포, 생체 내 변화 및 배설에 직접적이고 긍정적으로 영향을 미칠 수 있는 방법을 포함한다.

본 발명의 활성 화합물의 염 형태는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 산기를 함유하는 활성 화합물에서, 화합물을 충분한 양의 적절한 염기와 반응시켜 이의 적합한 염이 형성되어, 상응하는 염기 첨가염 (base addition salt)을 제공할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화 바륨 및 수산화 칼슘; 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트); 및 다양한 유기 염기 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 또한 본 발명의 활성 화합물의 알루미늄 염이 포함된다.

따라서, 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염.

대안적으로, 산 첨가염은 활성 화합물의 자유 염기 형태를 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 히드로할리드 예컨대 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로이오디드; 다른 광물산 및 이의 상응하는 염 예컨대 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 알킬- 및 모노아릴설포네이트 예컨대 에탄설포네이트, 톨루엔 설포네이트 및 벤젠설포네이트; 및 다른 유기산 및 이의 상응하는 염 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등.

따라서, 본 발명의 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (벤실레이트), 바이설페이트, 바이설피트, 브로미드, 부티르에이트, 캄포르시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마르에이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸르에이트, 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로이오디드, 2-히드록시에탄설포네이트, 이오디드, 이세티오네이트, 이소-부티르에이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트.

상기 토의했던 것처럼, 본 발명의 활성 화합물은 또한 이의 입체이성질체를 포함한다. "입체이성질체"라는 용어는, 동일한 분자식을 가지며 동일한 순서로 만나지만 공간에서 다른 방법으로 배열되는 이의 원자를 갖는 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상이성질체 (또한 광학 이성질체로도 불리며, 이는 거울상이고 동등하나 반대의 특정 회전을 갖는 입체이성질체임) 및 부분입체이성질체 (거울상이 아닌 입체이성질체)를 포함한다.

본 발명의 활성 화합물은 또한 이의 에스테르를 포함한다. "에스테르"라는 용어는, 물 분자를 잃으면서 카르복시산이 알콜과 반응하는 에스테르화 반응으로부터 만들어진 활성 화합물을 나타낸다.

약학 조성물, 제형 및 투여법

본 발명의 약학 조성물은 상기 기재한 활성 화합물의 임의 하나 이상을 포함한다. 또한 약학 조성물은 환자에게 투여하기 위한 담체의 특성 및 예측되는 성능에 따라 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.

여기서 사용되는 "담체"라는 용어는 허용가능한 희석제, 부형제, 보강제, 운반체, 가용화조제, 점도 개질제, 보존제 및 환자에게 투여될 최종 약학 조성물에 바람직한 특성을 제공하는 것으로 알려진 다른 제제를 포함한다.

보다 특히, 본 발명에서 숙고되는 담체는 하기를 포함한다: 원하거나 또는 사전 설정된 pH를 얻기 위한 산성화 및 알칼리화제; 항미생물제 (항박테리아제, 항진균제 및 항원충제를 포함); 손상 또는 분해로부터 약학 조성물 성분을 보호하기 위한 항산화제; 원하는 pH를 유지하기 위한 완충제; 이온 강도를 유지하기 위한 킬레이트제; 분산제 및 현탁제; 유화제; 부형제; 보존제; 안정화제; 당; 및 계면활성제. 이러한 다양한 담체의 치료적으로 허용가능한 예는 당업자에게 공지된 것이고, 특정예가 하기에 토의된다.

본 발명의 구현예에서, 방법은 하기 배합물 중 하나를 투여하는 것을 포함한다: 1) 테토밀라스트 및 알부테롤; 2) 테토밀라스트 및 살메테롤 지나포에이트; 3) 테토밀라스트, 알부테롤 및 플루티카손 프로피오네이트; 및 4) 테토밀라스트, 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트.

여기서 사용되는 것처럼 상기 배합물이, 단독으로 투여된 활성 화합물과 비교하여 생리학적 및 약리학적 반응을 강화시킨다면 활성 화합물의 배합물은 "보다 효과적"일 수 있다. 대안적으로 상기 배합이, 단독으로 투여된 활성 화합물과 같은 동일한 수준의 생리학적 및 약리학적 반응을 생성하고, 활성 화합물이 단독으로 투여되는 경우와 동일한 수준의 반응을 생성하는데 필요한 투여량보다 배합물 중 각각의 활성 화합물의 투여량이 더 낮다면, 활성 화합물의 배합물은 "보다 효과적"일 수 있다. 마지막으로 상기 배합물이, 단독으로 투여된 활성 화합물과 비교하여 추가적인 생리학적 및 약리학적 반응을 생성한다면 활성 화합물의 배합물은 "보다 효과적"일 수 있다.

본 발명의 활성 화합물은 치료할 질환, 장애 또는 상태의 본질에 따라 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 제어 방출 제제 또는 즉시 방출 제제로서, 시럽, 정제, 캡슐 또는 로젠지 (lozenge) 등으로서 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 건조 분말, 용액, 분산액 등으로서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또한 상기 화합물은 크림, 연고, 로션, 비강 분무, 연무제 등으로서 국소적으로 투여될 수 있다. 마지막으로, 상기 화합물은 대안적으로 비경구, 진피 내, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사를 위해 사용될 수 있다.

약학 제형은 약업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 제형은 액체 담체 또는 정교하게 구분된 고체 담체 또는 둘 모두와 활성 화합물(들)을 균등하고 밀접하게 결합시킨 후, 필요한 경우 원하는 제형으로 생성물을 성형하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별 단위 예컨대 사전 결정량의 활성 화합물(들)을 함유하는 캡슐, 교갑 (cachet) 또는 정제로서 존재할 수 있다. 상기 제형은 분말 또는 과립; 수성액체 또는 비수성액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼일 수 있다. 활성 화합물(들)은 또한 알약, 연약 또는 페이스트로 존재할 수 있다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 수 있다. 활성 화합물(들)은 부형제로 혼입될 수 있다. 또한 경구 조성물은 구강 세척용 액체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 액체 담체 중의 활성 화합물은 경구 적용되어 헹구어 뱉거나 삼켜진다. 약학적으로 혼화가능한 결합제 및/또는 보강제 물질은 조성물의 일부분으로서 포함될 수 있다. 결합제는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴을 포함할 수 있다. 부형제는, 예를 들어 녹말 또는 락토오스를 포함할 수 있다. 붕해제 예컨대 알기닌산 또는 옥수수 녹말이 또한 첨가될 수 있다.

윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 또는 유동화제 예컨대 콜로이드 규소 이산화물이 또한 첨가될 수 있다. 마지막으로, 향미료 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미가 경구 조성물에 첨가될 수 있다.

경구 조성물이 시럽의 형태인 경우, 제형은 일반적으로 현탁액 또는 화합물 용액 또는 액체 담체 중의 염으로 이루어진다. 액체 담체의 예는 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물이다.

조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형 제조에 일상적으로 사용되는, 하기를 포함하는 임의의 약학 담체가 사용될 수 있다: 마그네슘 스테아레이트, 백토 (terra alba), 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 녹말, 락토오스 및 수크로오스. 정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 자유 유동 형태의 활성 화합물 예컨대 분말 또는 과립을 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물(들)의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로는 코팅 또는 표면 새김될 수 있고, 그 안에서 활성 화합물의 느리거나 또는 조절된 방출이 이루어지도록 제형화될 수 있다.

조성물이 캡슐의 형태인 경우, 임의의 일상적인 캡슐화, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 외피가 적합하다.

제어 방출 제형에서, 생분해가능하고/하거나 생혼화가능한 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리악트산이 사용될 수 있다.

흡입 투여를 위한 전형적 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태이며 건조 분말 또는 통상적인 추진제 예컨대 플루오르화된 탄화수소 (예를 들어 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 연무제의 형태로서 투여될 수 있다. 건조 분말 형태의 조성물은 적합한 분말 주성분 (담체) 예컨대 락토오스 또는 녹말을 함유할 수 있고, 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 상이한 1차 패키징 시스템 (예를 들어 캡슐 및 카트리지 또는 발포제)으로 존재할 수 있다.

제형의 패키징은 단위 투여량 또는 다중-투여량 전달에 적합할 수 있다. 다중-투여량 전달의 경우, 제형은 예비정량되거나 또는 사용시 정량될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 3개 군으로 분류된다: 1) 단일 투여량 (single dose) 장치, 2) 다중 단위 투여량 (multiple unit dose) 장치 및 3) 다중-투여량 장치 (multi-dose).

단일 투여량 흡입기에 대해, 단일 투여량은 제조사에 의해 전형적으로 경질 젤라틴 캡슐인 소용기로 배분될 수 있다. 캡슐은 개별적인 상자 또는 용기로부터 취해지고 흡입기의 저장 영역에 삽입된다. 다음으로, 핀 또는 절단날로 캡슐을 개봉하거나 또는 구멍을 뚫어, 흡입 공기 흐름의 일부가 분말 비말동반을 위해 캡슐을 통과하거나 또는 흡입 동안 구멍을 통해 캡슐로부터 분말이 배출된다. 흡입 후, 빈 캡슐은 흡입기에서 제거된다.

일부 캡슐 흡입기는, 이로부터 개별적인 캡슐이 수여실 (receiving chamber)에 전달될 수 있고 여기서 구멍 뚫음 및 비움이 일어나는 저장소를 갖는다. 다른 캡슐 흡입기는, 투여량 배출을 위한 공기 도관에 따라 도입될 수 있는, 캡슐실을 갖는 순환 저장소를 갖는다.

발포제 흡입기는 캡슐 흡입기보다 더 나은 약제의 수분 보호를 제공한다. 분말에의 접근은 덮개 뿐 아니라 발포제 박에 구멍을 뚫거나, 또는 덮개 박을 벗김으로써 이루어진다.

다중-투여량 흡입기는 통상 예비측정량의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이는 일반적으로 용기, 및 환자에 의해 작동되는 투여량 측정 원리로 이루어진다. 용기는 체적 변위에 의해 개별적으로 분리되는 다중 투여량을 포함한다. 순환가능 막 또는 디스크, 순환가능 실린더 및 순환가능 원뿔대를 포함하는 다양한 투여량 측정 원리가 존재하며, 모두 용기로부터 분말로 채워질 강 (cavity)을 갖는다. 다른 다투여량 장치는, 일정 부피의 분말을 용기로부터 전달실 또는 공기 도관으로 옮기기 위한 국소 또는 주위 오목 (local or circumferential recess)을 갖는 측정 슬라이드 또는 측정 플런저 (plunger)를 가진다.

건조 분말 흡입기를 통한 적용 이외에도, 본 발명의 조성물은 수용액 또는 현탁액, 또는 가압된 팩으로부터 전달된 연무제로서 투여될 수 있다. 흡입에 적합한 연무제 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 활성 성분(들) 및 적합한 추진제 예컨대 플루오로카본 또는 산소 함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물을 함유한다. 연무제 조성물은 부형제가 없거나 또는 임의로는 추가적인 제형 부형제 (예를 들어 올레산 또는 레시틴) 및 공용매 (예를 들어 에탄올)를 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로, 밸브로 닫기고 마우스피스 (mouthpiece)가 달린 작동기에 들어맞는 깡통 (canister)에서 보존된다.

흡입 투여용 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지계로의 흡입을 위한 최적의 입자 크기는 통상 1~10μm, 바람직하게는 2~5μm이다. 소기도에 도달하기 위해 흡입되는 경우, 20μm 초과의 크기를 갖는 입자는 일반적으로 너무 크다. 이러한 입자 크기를 획득하기 위해, 활성 화합물(들)의 입자는 통상적인 방법 예컨대 마이크로화 (microization)에 의해 크기가 감소될 수 있다. 원하는 분획은 공기 분류 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 상기 입자는 결정질이다.

가압화된 연무제 조성물은 일반적으로 밸브, 특히 측정 밸브가 부착된 깡통에 채워진다. 깡통은 임의로는 플라스틱 물질 (예를 들어 플루오로카본 중합체)로 코팅될 수 있다. 깡통은 구강 전달에 적합한 작동기에 들어맞을 수 있다.

비강 전달을 위한 전형적인 조성물은 흡입을 위해 상기 언급된 것을 포함하고, 또한 불활성 운반체 예컨대 물에서의, 임의로는 통상적인 부형제 예컨대 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 완충액, 항미생물제, 점막접착제, 긴장성 개질제 및 점도 개질제와 배합된 용액 또는 현탁액의 형태의 비가압화된 조성물을 포함한다.

전형적인 진피 및 경피 제형은 통상적인 수용성 또는 비수용성 운반체를 포함한다. 예를 들어, 운반체는 크림, 연고, 로션 또는 페이스트의 형태일 수 있거나, 또는 약물 첨가된 석고, 패치 또는 막의 형태일 수 있다.

비경구, 진피내, 또는 피하 적용을 위한 전형적인 조성물은 멸균 희석제 예컨대 물, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매를 포함할 수 있다. 또한 조성물은 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤, 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설피트, 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산, 및 완충액 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트를 포함할 수 있다. 또한 상기 조성물은 긴장성 조절제 예컨대 염화 나트륨 또는 덱스트로오스, 및 산을 포함하는 pH 조절제 예컨대 염산 또는 염기 예컨대 수산화 나트륨을 포함할 수 있다. 조성물은 앰플, 일회용 실린지, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 투여량 바이알에 동봉될 수 있다.

주사가능한 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액 및 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥 내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 제균수 또는 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 모든 경우에서, 상기 조성물은 멸균이어야 하며 용이한 주사성이 있는 정도의 유동체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 분산액 매질, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물일 수 있다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 방지될 수 있다. 많은 경우에서, 조성물은 등장제, 예를 들어 당, 올리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 염화 나트륨을 포함한다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제 (예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

멸균 주사 용액은, 활성 화합물(들)을 상기 열거한 성분 중 필요한 하나 또는 배합물과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로서 제조될 수 있다. 일반적으로 분산액은, 상기 열거한 것에서의 필요한 다른 성분 및 염기성 분산액 매질을 함유하는 멸균 운반체에 활성 화합물(들)을 혼입시킴으로써 제조된다. 활성 화합물과, 이전에 멸균 여과된 이의 용액으로부터의 임의 추가적인 원하는 성분이 합해진 것의 분말을 수득하게 하는 진공 건조 및 동결 건조는, 멸균 주사 용액에서의 사용을 위한 멸균 분말을 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량 연무제 투여량일 수 있어, 단일 투여량이 환자에게 투여될 수 있다.

원하는 치료 효과를 얻는데 필요한 각 활성 화합물의 양은, 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료 대상 및 치료하는 특정 질환, 장애 또는 상태에 따라 다양하다. 병용 치료에서, 활성 화합물의 개별적인 작용이 서로 긍정적으로 영향을 미치고 강화시킬 수 있기 때문에, 단독으로 투여한 경우의 개별적인 화합물에 대한 통상적 투여량과 비교하여 활성 화합물의 병용 투여의 각각의 투여량을 감소킬 수 있다. 따라서 추가적인, 치료적으로 효과적인 투여량을 확인하기 위해 표준 실험적 시험을 수행할 수 있다.

일반적으로, 경구 투여용 각 투약 단위는 약 0.3mg 내지 약 100mg의 본 발명의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 각 투약 단위는 약 0.1mg 내지 약 100mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 비강 내 투여용 각 투약 단위는 활성 당 약 1μg 내지 약 400μg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 건조 분말 흡입 투여량은 투여량 단위 당 약 1μg 내지 약 1000μg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 국소 제형은 적합하게는 약 0.001% 내지 약 5.0%의 본 발명의 활성 화합물을 함유한다.

본 발명의 구현예에서, 테토밀라스트는 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 테토밀라스트는 투여량 당 약 25mg 내지 약 75mg으로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 테토밀라스트는 투여량 당 약 50mg으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 테토밀라스트는 경구 투여될 수 있다.

베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg으로 투여될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 투여량 당 약 90μg 내지 약 720μg으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 90분에 걸쳐 약 720μg으로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 투여량 당 약 90μg으로 투여될 수 있다. 상기 베타₂-아드레날린제 수용체는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 알부테롤이다. 다른 구현예에서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제는 살메테롤 지나포에이트이다. 살메테롤 지나포에이트는 투여량 당 약 50μg 내지 약 200μg로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 살메테롤 지나포에이트는 투여량 당 약 50μg로 투여될 수 있다.

항염증성 스테로이드는 투여량 당 약 25μg 내지 2000μg으로 투여될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 항염증성 스테로이드는 투여량 당 약 50μg 내지 약 1000μg로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 항염증성 스테로이드는 투여량 당 약 250μg으로 투여될 수 있다. 상기 항염증성 스테로이드는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항염증성 스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트일 수 있다.

활성 화합물은 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 활성 화합물은 1일 1회 또는 2회 투여된다.

활성 화합물은 개별로, 2중 또는 3중 투약 형태 (또는 그 이상)로 함께 투여되거나, 또는 상이한 제형으로서 투여될 수 있다. 이는 동시에 투여되거나, 또는 근접 또는 멀리 떨어진 시기 (예컨대 하나 또는 둘의 화합물(들)이 아침에 투여되고 다른 화합물(들)이 저녁에 투여되는 경우)에 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 본 발명의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및 항염증성 스테로이드는 2중 투약 형태 및, 개별적인 투약 형태로서의 테토밀라스트로 함께 제형화될 수 있고, 두 투약 형태는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 배합물은 예방적으로 또는 증상의 발병이 일어난 후 사용될 수 있다. 일부 예에서, 배합물은 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 진행 예방, 또는 호흡기 기능의 쇠퇴 방지에 사용될 수 있다.

본 발명의 구현예에서, 모든 활성 화합물은 동시에 또는 매우 근접한 시기에 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 경구 투여용 조성물 또는 흡입기 (특히 건조 분말 흡입기)에 의해 전달되는 흡입의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테토밀라스트는 경구 투여될 수 있고, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및 항염증성 스테로이드는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 다른 형태 또는 적용이 가능하다.

도 1은 테토밀라스트 및 위약 (placebo) 군에 대한 기저선으로부터의 (투여 1일 전) 트러프 (trough) FEV₁에서의 평균 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 테토밀라스트 및 위약군에 대한 기저선으로부터의 (투여 1일 전) 최고점 FEV₁에서의 평균 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 테토밀라스트 및 위약군에 대한 FEV₁에서의 평균 변화를 나타내는 그래프이다.

하기의 기재는 본 발명을 설명하는데 목적이 있으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 상 표현되거나 내포되는 것을 한정하는 것은 아니다. 본원에 첨부된 청구항은 본 발명을 인용하고, 이의 숙고되는 범주를 표현하고, 이의 사항을 가리키는 목적을 위한 것이다.

방법

하기에 기재한 연구에 다음의 방법을 사용하였다.

혈액 수집 및 분석

테토밀라스트, 알부테롤 및 플루티카손 프로피오네이트 농도를 측정하기 위해 혈액을 수집하였다. 치료 전에 투여 전 기저선 수집물을 얻었다. 약물 동태학적 (PK) 혈액 시료를 투여 전 및 투여 후에 수집하였다. PK 분석을 위해 각 대상으로부터 약 70mL의 총 혈액을 얻었다.

테토밀라스트 및 플루티카손 프로피오네이트 농도를 측정하기 위해, 5mL 혈액 시료를 녹색 뚜껑 (테토밀라스트) 또는 보라색 뚜껑 (플루티카손 프로피오네이트) Vacutainer

튜브 (헤파린 항응고제 함유)에 수집하였다. 각각의 튜브를 3 내지 4번 부드럽게 뒤집어 섞고 15분 이하 동안 얼음 수조에 두었다. 각각의 튜브를 냉장 원심분리기 (4℃)에서 최소 10분 동안 분당 2000~3000 회전 (rpm)으로 회전시켰다. 분리된 혈장을 두 개의 폴리프로필렌 튜브에 동등하게 분리시키고, -20℃ 이하에서 보관하였다. 한 튜브는 분석을 위해 옮기고, 다른 튜브는 연구가 끝날 때까지 -20℃ 이하에서 보관하였다.

알부테롤 농도를 측정하기 위해, 5mL 혈액 시료를 적색 뚜껑 Vacutainer

튜브에 수집하였다. 각각의 튜브를 실온에서 30분 동안 응고시켰다. 각각의 튜브를 냉장 원심분리기 (4℃)에서 최소 10분 동안 2000~3000rpm으로 회전시켰다. 분리된 혈청을 이후 두 개의 폴리프로필렌 튜브에 동등하게 분리시키고, -20℃ 이하에서 보관하였다. 한 튜브는 분석을 위해 옮기고, 다른 튜브는 연구가 끝날 때까지 -20℃ 이하에서 보관하였다.

약력학적 평가

대상이 3분 이상 휴식하며 바로 누운 후, 12-유도 심전도 (ECG)를 실행하였다. 스크리닝 및 예비치료 기저선 (0일) 측정에 추가하여, 치료 기간 동안 특정 시기에 ECG를 또한 기록하였다. 이 연구에 사용한 모든 12-유도 ECG 모니터를 교정하고 표준화시켰다. 심실 박동수, PR 간격 (심전도에서 P 파의 시작과 QRS 간격의 시작 사이의 시간 경과, 심방을 통하는 전기적 활성에 상응함), QRS 간격 (심실을 통하는 전기적 자극의 이동), QT/QTc 간격 (QT 간격은 심장의 전기적 주기에서 Q 파의 시작과 T 파의 끝 사이의 시간을 측정함; QTc는 프리데리시아의 화학식 [QTcF] 및 바제트의 화학식 [QTcB]에 의해 측정된 것으로서의 수정된 QT 간격임), 및 전체 ECG 해석 (정상 또는 비정상)을 기록하였다. 이용 가능한 임의의 혈액 시료를 수집하기 전, 측정을 기록하였다. 각각의 ECG의 3장 이상의 원본 (각각의 하나는 현장용, 후원자 및 중앙 ECG 제공자용임)을 만들었다. 각각의 본래 ECG는 조사자에 의해 서명되고 날짜가 적혔다. eResearch Technologies, Inc. (Philadelphia, PA)에 의해 ECG를 재판독하였다.

스크리닝, 기저선 (0일) 및 치료 기간 중 특정 시기에서의 혈청 칼륨 수준을 측정하기 위해 혈액 시료를 수집하였다.

대상이 3분 이상 앉아 있은 후, 활력 징후 (심장 박동수 및 수축기 혈압)를 측정하였다. 스크리닝 및 기저선 (0일)에 추가적으로, 치료 기간 동안 특정 시기에서 활력 징후를 얻었다. 이용 가능한 임의의 혈액 시료를 수집하기 전, 측정을 기록하였다.

폐 기능 시험 ( PFT )

대상의 호흡기 상태를 모니터하기 위해 연구 전체에 걸쳐 폐 기능 시험을 실행하였다. 폐활량 측정을 통해 유량 용량 곡선을 획득하였다. 하기 기재한 연구 전체에 걸쳐 필요한 것으로서 단기 작용 구조에 사용된 Combivent

(Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield CT)를, 임의의 폐활량 측정 시험 이전에 6시간 동안 보류하였다. 스크리닝, 기저선 (0일), 및 치료 기간 동안의 특정 시기에 폐활량 측정 시험을 수행하였다. 각 대상은 임의의 연구 시기에 5개 이하의 폐활량 측정 판독을 가질 수 있었다. 중앙 공급자, Quantum Research, Inc. (Louisville, CO)로부터의 기기를 사용하여 폐활량 측정 판독을 수행하였다. 모든 폐활량 측정 판독을 기록하고, 분석을 위해 Quantum Research, Inc.에 보냈다.

폐활량 측정 판독에 대해, 가장 우수한 시도를 하기와 같이 보고하였다. 1초 (FEV₁) 값에서 가장 높은 허용가능한 강제 날숨량을 주어진 시험 기간의 "가장 우수한" 것으로서 선택하였다. 둘 이상의 FEV₁ 값이 가장 높은 것으로서 결정된 경우, 이러한 시도에 대한 FEV₁ 및 강제 폐활량 (FVC)의 합을 사용하였다. 두 시도 사이에서 두 조건이 모두 동등한 경우, 시도의 날짜 및 시간을 기준으로, 만성적으로 첫 번째로 일어난 시도로부터 보고된 값을 취하였다.

실시예 1: 테토밀라스트 및 알부테롤의 만성 폐쇄 폐질환 (COPD) 환자에게로의 공동 투여.

이러한 실시예에서, 테토밀라스트 및 알부테롤을 병용하여 투여하는 것의 효과를 검사하였다.

이 연구는 다중심적, 무작위적, 이중 은폐적, 위약 조절적, 교차적, 다중 투여량적, 27명의 COPD 환자에서의 외래환자 연구였다. 모든 대상은 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 장기 작용 기관지 확장제 및/또는 연속적 산소 치료 (1일당 16시간 이상)로부터 28일 세척을 거치고, 기저선 이전에 경구 베타₂-작용제 및/또는 경구 테오필린염으로부터 7일 세척을 거쳤다. 무작위한 대상에게 8일간 1일 1회 경구 위약 또는 테토밀라스트 50mg 경구 투여량 (2 x 25mg 정제)을 투여하였다 (QD). 연구 8일에, 흡입 알부테롤의 연속적 4 투여량 (호흡 당 90μg 알부테롤 기준)을 정량 투여량 흡입기 (MDI) 및 고정실 (Ventolin

, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC)을 통해 주고, 8 호흡 또는 720μg (알부테롤 기준)의 총 투여량에 대하여 90μg + 90μg + 180μg + 360μg의 투여량으로 90분에 걸쳐 매 30분마다 1 투여량을 투여하였다.

대상은 7일 세척 기간 (연구 9일부터 15일에 걸쳐)에 들어간 후, 교대 치료 부문 (위약 또는 테토밀라스트 50mg 경구 투여)를 거쳤다. 연구 23일에, 흡입 알부테롤 다중 투여를 반복하였다. 1~6일 및 17~21일에, 대상은 조식 직전에 8온스의 물과 함께 경구 연구 약물 (위약 또는 테토밀라스트 50mg) QD를 취하도록 지시받았다. 위약 부문에 지정된 대상은 두 위약 정제 QD를 받았다. 7, 8, 16, 22 및 23일에, 대상은 연구 스태프의 존재 하에 병원에서 이들의 경구 약물 (위약 또는 테토밀라스트 50mg)을 취하였다.

PK 시료를 수집한 연구일, 다중 투여량의 흡입 알부테롤을 병원에서 투여한 날 및/또는 폐활량 측정 시험을 수행한 날을 제외하고, 연구 전반에 걸쳐 필요한 단기 작용 구조에 Combivent

흡입 연무제 사용을 허용하였다. PK 시료를 수집한 모든 연구일에, PK를 뽑기 6시간 전에는 Combivent

를 보류하였다. 추가적으로, 연구 8 및 23일 (흡입 알부테롤의 다중 투여량을 병원에서 투여한 날)에, PK 평가 6시간 이전 및 병원 방문이 지속되는 내내 Combivent

를 보류하였다. 폐활량 측정 시험 전 6시간 동안 Combivent

를 보류하였다. Combivent

흡입 연무제의 권장 투여량은 1일 4회 2번 흡입이다. 이러한 연구에서, 대상이 필요한 대로 추가적인 흡입을 취하도록 허용하였다; 그러나, 흡입의 총 수는 24시간 중 12번을 초과하지 않았다. 대상이 처음으로 사용하기 전 및 연무제를 24시간 초과동안 사용하지 않은 경우, 3회 "시험 분무"를 하였다.

알부테롤 가역성 유발 시험을 스크리닝에서 투여하였다. 알부테롤 가역성 유발은 하기의 3 단계로 이루어졌다: (1) 대상이 FEV₁의 측정을 위해 기저선 폐활량 측정 시험을 수행하는 단계; (2) 대상이 3 내지 5분 간격으로 2 호흡의 흡입 알부테롤을 받는 단계; 및 (3) 흡입 알부테롤의 2차 투여량을 받고 30분 후, 대상이 FEV₁의 측정을 위해 2차 폐활량 측정 시험을 수행하는 단계.

8일 및 23일에, 0시간 (1 호흡), 30분 (1 호흡), 1시간 (2 호흡) 및 1.5시간 (4 호흡)에서, 흡입 알부테롤의 다중 투여량을 주었다. 투여 전, 흡입 알부테롤의 각각의 연속적인 투여 후 매 5 및 25분 마다 (5, 25, 35, 55, 65, 85, 95 및 115분) 및 175, 235, 295 및 355분에 폐 기능 시험 및 맥박 산소측정을 평가하였다. 유량 용량 곡선으로서 8 및 23일에 평가되지 않았던 가역성을 상기 명기된 간격에서 평가하였다.

폐 기능 시험의 결과는, 환자 호흡기 상태의 측정이 위약군에서보다 테토밀라스트군에서 일관적으로 더 높다는 것을 나타내었다. 예를 들어, FEV₁의 8/23일 측정에 대한 항정 상태 기저선 측정으로부터의 평균 변화는, 테토밀라스트 치료군에서 0.16 내지 0.34L 범위였고 위약 치료군에서 0.13 내지 0.29L 범위였다 (표 1, 도 3). 이러한 차이는 통계적으로 유의한 것으로 나타났다.

[표 1]

마찬가지로, 테토밀라스트군에서의 FVC의 8/23일 측정에 대한 기저선 측정으로부터의 평균 변화는, 투여 5분 후에서를 제외하고는 초기 흡입 알부테롤 투여 후 각각의 시기에서 위약군에서의 평균 변화보다 일관적으로 더 높았다. FVC에서의 8/23일에 대한 항정 상태 기저선의 평균 변화는, 테토밀라스트 치료군에서는 0.27 내지 0.53L의 범위였고 위약 치료군에서는 0.15 내지 0.43L 범위였다 (표 2). 다시, 이러한 차이는 통계적으로 유의한 것으로 나타났다.

[표 2]

또한, 상기 연구가 FEV₁ 또는 FVC에서의 개선에서의 차이를 탐지하는 능력은 없으나, 실험적인 반복 측정 분석은 테토밀라스트와 병용하는 경우 흡입 알부테롤의 효과에 있어 상승 작용이 있을 수 있음을 나타내었다. 8/23일에 알부테롤을 유발하는 동안의 더 큰 FEV₁ 및 FVC 값의 평균에서 명백한 것처럼, 흡입 알부테롤 단독인 경우와 비교하여, 테토밀라스트와 흡입 알부테롤 작용의 장기간 지속 및 더 큰 효능이 나타났다 (표 3 및 4). 흡입 알부테롤 투여 후 6시간 이하에서만 폐 기능 시험 측정이 수행되었기 때문에, 이러한 효과가 얼마나 지속될 수 있는지는 알지 못한다. 이러한 계산은 병용 치료의 효과가 보다 부가적이고, 흡입 알부테롤의 효과가 테토밀라스트와 병용하는 경우 강화된다는 것을 제안하는 증거를 제공한다.

[표 3]

[표 4]

상대적으로 높은 투여량의 흡입 알부테롤과 함께 둘 모두 부수적으로 사용된 경구 테토밀라스트 및 위약 사이의 임상적으로 의미있는 변화는, 심장 박동수, 수축기 혈압, 혈청 칼륨 또는 QT 간격에서 관찰되지 않았다. 또한, 흡입 알부테롤과 함께 둘 모두 부수적으로 사용된 경구 테토밀라스트 및 위약 사이의 임상적으로 의미있는 차이점은, 반대로 혈청 화학, 혈액학 또는 요검사에서 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 테토밀라스트 및 알부테롤을 포함하는 병용 치료의, 환자에서의 안전성을 설명한다.

이러한 연구의 모든 결과는 테토밀라스트 및 알부테롤의 병용이 COPD 환자에서의 폐 기능 강화에 안전하고 효과적인 치료라는 것을 설명한다. 또한, 상기 결과는, 화합물이 병용 치료의 일부로서 투여되는 경우, 단독으로 투여되는 경우보다 보다 효과적이라는 것을 제안한다. 따라서, 테토밀라스트 및 알부테롤의 병용은 호흡기 질환, 장애 또는 상태 치료의 유망함을 나타낸다.

실시예 2 : 테토밀라스트, 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 COPD 환자에게로의 공동 투여.

이 실시예에서는, 테토밀라스트, 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트를 병용하여 투여하는 것의 효과를 검사하였다.

이 연구는 다중심적, 무작위적, 이중 은폐적, 위약 조절적, 교차군, 외래환자적, COPD 환자에서 경구 위약 또는 50mg 테토밀라스트 (2 x 25mg 정제)와 함께 부수적으로 투여된 Advair Diskus

250/50 (플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC)의 1B상 연구였다. 모든 환자는 단기 작용 흡입 코르티코스테로이드, 장기 작용 기관지 확장제 및/또는 연속적 산소 치료 (1일당 16시간 이상)로부터 최소 28일 세척을 거치고, 베타₂-작용제 및/또는 경구 테오필린으로부터 최소 7일 세척을 거쳤다. 1일에 투여하기 전에, 두 치료 부문 (경구 테토밀라스트 50mg 또는 위약) 중 하나에 무작위하게 환자를 배정하고, Otsuka Maryland Research Institute (OMRI) Biostatistics Department에서 제공된 컴퓨터-생성된 무작위 추출 코드에 따라 두 군 사이에 1:1로 분포시켰다. 무작위 추출은, 중앙 IVRS 시스템을 사용하여 수행되었고 연구 센터를 거쳐 중심화되었다.

대상은 치료 기간 1에 테토밀라스트 50mg 또는 위약 경구 투여량으로의 7일 치료를 받았다. 치료 기간 2 동안, 8일에서 35일에 걸쳐, 부수적인 흡입 Advair Diskus

250/50을 치료 요법에 추가하였다.

대상은, 모든 연구 치료일 동안 조식 직후에 8온스의 물과 함께 경구 연구 약물 (테토밀라스트 50mg 또는 위약) QD를 취하도록 지시받았다. 위약군에 지정된 대상은 두 위약 정제 QD를 받았다. 테토밀라스트군에 지정된 대상은 2 x 25mg 테토밀라스트 정제 QD를 받았다. 1~7, 14, 21, 28 및 35일에, 대상은 연구 스태프의 존재 하에 병원에서 이들의 경구 연구 약물 (테토밀라스트 50mg 또는 위약)을 섭취하였다.

흡입 Advair Diskus

250/50은, 약물이 연구 스태프의 존재 하에 병원에서 투여되는 경우, 14, 21, 28 및 35일을 제외하고 8일 35일 사이의 모든 연구일에 대상에 의해 자가 투여되었다. Advair Diskus

250/50은 1일 2회 투여되었다 (BID). 아침 투여는 경구 투여 (테토밀라스트 50 mg 또는 위약)의 시기와 일치하였다. 저녁 투여는 12시간 후에 취해졌다. 투여 시간을 대상 일지에 기록하였다.

연구 동안 단기 작용 구조를 위해 Combivent

(Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT)가 후원자에 의해 제공되었다. 임의의 PET 이전에 Combivent

를 6시간 동안 보류하였다. Combivent

를 정량-투여량 흡입기로서 공급하였다. 각각의 작동기는 밸브로부터 21μg의 이프라트로피움 브로미드 및 120μg의 알부테롤 설페이트를 정량하였고, 마우스피스로부터 18mg의 이프라트로피움 브로미드 및 103μg의 알부테롤 설페이트 (90μg 알부테롤 염기와 동등물)를 전달하였다. Combivent

의 투여량은 1일 4회의 2번 흡입이었다. 이러한 연구에서, 대상이 필요한 대로 추가적인 흡입을 취하도록 허용하였다; 그러나, 흡입의 총 수는 24시간 중 12번을 초과하지 않았다. 흡입기를 처음으로 사용하기 전 및 연무제를 24시간 초과동안 사용하지 않은 경우, 3회 "시험 분무"를 하는 것이 권장되었다.

폐 기능 시험의 결과는, 환자 호흡기 상태의 측정이 위약군에서보다 테토밀라스트군에서 일관적으로 더 높다는 것을 밝혔다. 예를 들어, 1일 기저선을 사용하여, 위약군과 비교하여 테토밀라스트군에서 FEV₁ 수준이 통계적으로 유의하게 개선되었다. 트러프 FEV₁은, 3일을 제외한, 7일에 걸친 모든 시점 (Advair Diskus

250/50으로의 공동 투여 전) 및 14일에서 35일에 걸친 모든 시점 (Advair Diskus

250/50의 공동 투여 후)에서, 위약과 비교하여 테토밀라스트군에서 통계적으로 유의하게 개선되었다 (도 1). 최고점 및 평균 FEV₁에 대해, 위약과 비교하여 테토밀라스트군에서의 개선이 7, 21 및 28일에서 통계적으로 유의하였고, 14일 및 35일에서 통계적 유의함에 접근하였다 (도 2).

추가로, 상기 연구가 FEV₁에서의 개선에서의 차이를 탐지하는 능력은 없으나, 실험적인 반복 측정 분석은 테토밀라스트와 병용하는 경우 흡입 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 (Advair Diskus

250/50)이 합해진 효과에 있어 상승 작용이 있을 수 있음을 나타내었다. 8일에서 35일에 걸친 Advair Diskus

250/50의 공동 투여 기간 동안의 더 큰 평균 FEV₁ 값에서 명백한 것처럼, 흡입 Advair Diskus

250/50 단독과 비교하여, 흡입 Advair Diskus

250/50과 테토밀라스트의 작용의 연장된 지속 및 더 큰 효능이 있는 것으로 나타났다 (표 5 및 6). 이러한 계산은 병용 치료의 효과가 보다 부가적이고, 흡입 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 효과가 테토밀라스트와 병용하는 경우 강화된다는 것을 제안하는 강력한 증거를 제공한다. 또한, 이 연구는 테토밀라스트 및 알부테롤의 누적 투여량이 합해진 것의 효과를 검사하는 실시예 1로부터의 결과를 지지하고 확장시킨다.

[표 5]

[표 6]

Advair Diskus

250/50과 병용하여 둘 모두 부수적으로 사용된 경구 테토밀라스트 및 위약 사이의 임상적으로 의미있는 변화는, 심장 박동수, 수축기 혈압, 혈청 칼륨 또는 QT 간격에서 관찰되지 않았다. 또한, 흡입 Advair Diskus

250/50과 함께 둘 모두 부수적으로 사용된 경구 테토밀라스트 및 위약 사이의 임상적으로 의미있는 차이점은, 반대로 혈청 화학, 혈액학 또는 요검사에서 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 테토밀라스트, 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 병용 치료의, 환자에서의 안전성을 설명한다.

이러한 연구의 모든 결과는 테토밀라스트, 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 병용이 COPD 환자에서의 기관지확장 반응을 증가시키기 위한 안전하고 효과적인 치료라는 것을 설명한다. 또한, 상기 결과는, 화합물이 병용 치료의 일부로서 투여되는 경우, 단독으로 투여되는 경우보다 보다 효과적이라는 것을 제안한다. 따라서, 테토밀라스트, 살메테롤 및 플루티카손의 병용은 호흡기 질환, 장애 또는 상태 치료의 유망함을 나타낸다.

본 발명의 다른 구현예는, 본원에 개시된 발명의 명세 및 수단의 고려로부터 당업자에게 명백한 것이다. 본 명세 및 실시예를, 하기의 청구항에 의해 표현되는 본 발명의 참된 범주 및 취지를 갖는, 단지 모범적인 것으로서만 고려하는 것으로 의도된다.

본 발명은 호흡기 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Claims

치료적 유효량의 테토밀라스트 및 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 알부테롤 (살부타몰), AR-C68397AA, 아포모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, CHF-1035, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, HOKU-81, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, KUL-1248, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테레노트, 설폰테롤, TA-2005, 테르부탈린, 티아르아미드, 툴로부테롤, 에피네프린, 노르에피네프린, 콜테롤, 에틸노르에피네프린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 에페드린, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-5,6,7,8-테라히드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로리드 모노히드레이트, 카르모테롤, QAB-149 및 5-[2-(5,6-디에틸인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-히드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-히드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-히드록시-8-(1-히드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올 또는 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올에서 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤인 방법.
제 3 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤 지나포에이트인 방법.
제 2 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 알부테롤인 방법.
제 5 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 알부테롤의 입체이성질체인 방법.
제 1 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 장기 작용 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제인 방법.
제 1 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 단기 작용 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제인 방법.
제 1 항에 있어서, 테토밀라스트 및 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 테토밀라스트가 경구 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 흡입에 의해 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 3 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 및 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg의 살메테롤을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 5 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 및 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg의 알부테롤을 투여하는 것을 포함하는 방법.
치료적 유효량의 테토밀라스트, 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및 하나 이상의 항염증성 스테로이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
제 16 항에 있어서, 항염증성 스테로이드가 알콜메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 부데소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 시클레소니드, 클로코르톨론 피발레이트, 데플라자코르트, 덱사메타손, 덱사메타손 팔미토에이트, 덱사메타손 인산 나트륨, 데프로돈 프로피오네이트, 피멕솔론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 히드로코르티손 프로부테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손, 나플로코르트, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 프레드니솔론 인산 나트륨, 프레드니카르베이트, 리멕솔론, 로플레포니드, 트리암시놀론, 티프레단, 6α,9β-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17b-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9β-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-오코-17β-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, RPR-106541 또는 5T-126 (SSP-Torii)에서 선택되는 방법.
제 17 항에 있어서, 항염증성 스테로이드가 플루티카손인 방법.
제 18 항에 있어서, 항염증성 스테로이드가 플루티카손 프로피오네이트인 방법.
제 16 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 알부테롤 (살부타몰), AR-C68397AA, 아포모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, CHF-1035, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, HOKU-81, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, KUL-1248, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테레노트, 설폰테롤, TA-2005, 테르부탈린, 티아르아미드, 툴로부테롤, 에피네프린, 노르에피네프린, 콜테롤, 에틸노르에피네프린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 에페드린, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, (-)-2-[7(S)-[2(R)-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-5,6,7,8-테라히드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로리드 모노히드레이트, 카르모테롤, QAB-149 및 5-[2-(5,6-디에틸인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-히드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-히드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-히드록시-8-(1-히드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올 또는 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올에서 선택되는 방법.
제 20 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤인 방법.
제 21 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤 지나포에이트인 방법.
제 20 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 알부테롤인 방법.
제 23 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 알부테롤의 입체이성질체인 방법.
제 16 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 장기 작용 베타₂-아드레날린제 작용제인 방법.
제 16 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 단기 작용 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제인 방법.
제 16 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤이고, 항염증성 스테로이드가 플루티카손인 방법.
제 27 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤 지나포에이트이고, 항염증성 스테로이드가 플루티카손 프로피오네이트인 방법.
제 16 항에 있어서, 테토밀라스트, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제 및 항염증성 스테로이드가 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
제 16 항에 있어서, 테토밀라스트가 경구 투여되는 방법.
제 16 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 흡입에 의해 투여되는 방법.
제 16 항에 있어서, 항염증성 스테로이드가 흡입에 의해 투여되는 방법.
제 16 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25μg 내지 약 2000μg의 항염증성 스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 18 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 및 투여량 당 약 25μg 내지 약 2000μg의 플루티카손을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 23 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 및 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg의 알부테롤을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 27 항에 있어서, 환자에게 투여량 당 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 투여량 당 약 25μg 내지 약 800μg의 살메테롤, 및 투여량 당 약 25μg 내지 약 2000μg의 플루티카손을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환, 장애 또는 상태가 천식성 상태, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 폐쇄 폐질환 (COPD), 기관지염, 폐기종, 진폐증, 소기도 폐쇄, 부비동염, 기관지확장증 또는 비염에서 선택되는 방법.
제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환이 만성 폐쇄 폐질환 (COPD)인 방법.
제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 테토밀라스트의 항정 상태 혈장 수준을 갖는 방법.
테토밀라스트 및 하나 이상의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 포함하는 약학 조성물.
제 42 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤 또는 알부테롤에서 선택되는 약학 조성물.
제 42 항에 있어서, 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 및 약 25μg 내지 약 800μg의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제를 포함하는 약학 조성물.
제 42 항에 있어서, 하나 이상의 항염증성 스테로이드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 45 항에 있어서, 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제가 살메테롤 또는 알부테롤에서 선택되고, 항염증성 스테로이드가 플루티카손인 약학 조성물.
제 45 항에 있어서, 약 25mg 내지 약 100mg의 테토밀라스트, 약 25μg 내지 약 800μg의 베타₂-아드레날린제 수용체 작용제, 및 약 25μg 내지 약 2000μg의 항염증성 스테로이드를 포함하는 약학 조성물.