CN101467967A - 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于静脉和脑内注射的二元溶液型制剂，如右。该制剂的主要活性成分为替莫唑胺，其组成为二元体系，包括替莫唑胺无菌粉和溶解药物的溶剂。利用该溶剂的组合配伍可获得使用型替莫唑胺溶液剂。本发明的特点是①二元制剂在室温稳定两年以上；②配制使用的药液在室温至少稳定48小时，可以满足注射给药的使用要求；③溶剂无毒无刺激，配制药物可用于手术中脑内给药，立体定位瘤内注射局部化疗。

Description

用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂

技术领域：

本发明涉及一种药物的溶液型制剂，具体地说是替莫唑胺(Temozolomide)和溶解替莫唑胺的溶剂组成的供静脉和脑内局部应用的新制剂。

技术背景：

替莫唑胺(Temozolomide)化学名3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司开发。1999年FDA批准其口服胶囊制剂，用于治疗成人胶质细胞瘤和黑色素瘤，特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的一线治疗。据欧美的临床统计表明，颅内原发恶性肿瘤的发病率为21/10万，胶质瘤约占60％，其中高度恶性的胶质瘤占70％-85％，由于恶性的胶质细胞瘤分化不全，且深入神经细胞深处，手术不可能全部切除，复发率100％。替莫唑胺的出现是治疗恶性神经胶质瘤一大进展。目前替莫唑胺只有口服胶囊制剂，虽然口服制剂使用方便，但口服药物影响吸收的因素较多，文献报道替莫唑胺口服给药后吸收呈明显的个体差异，其生物利用度在70-90％，这是由于在口服后7/29的病人出现恶心，胃肠道功能紊乱所致。而且对于口服制剂在临床应用的治疗方案是一次150mg/m²，一日一次连续28天为一个疗程，治疗时间长，每日的恶心和呕吐的不良反应极大的影响了患者的适应性。另外，口服制剂冷藏(2-10℃)保存，使用不方便。静脉给药不直接刺激胃肠道，而且可调节经脉给药的速度，控制血中药物浓度，改变给药周期，如每周一次，给四次，提高疗效和减少毒性。静脉给药在体内可以获得稳定的、最佳的药物浓度，不存在生物利用度的问题(在研究生物利用度时，静脉给药作为100％，非静脉途径给药存在吸收多少的问题)。替莫唑胺是治疗脑肿瘤和黑色素瘤的有效药物，脑瘤手术后的病人往往有神志不清，口服困难，因此不能及时服用药物从而拖延治疗时间，而静脉给药可及时治疗，提高病人治疗效果，在术后和术中的脑瘤病人可将静脉注射药物直接用到肿瘤部位，以提高治疗作用。黑色素瘤常引起肝转移，静脉注射剂可用于肝动脉给药。替莫唑胺是药前药物，本身没有药物活性，因此静脉给药对血管没有刺激性，适合作静脉注射剂。但由于替莫唑胺特殊的理化性质，开发液体制剂十分具有难度。由于替莫唑胺在水溶液中极不稳定，按常规制剂技术不能制成静脉注射液。

先灵公司对该品的后续开发也进行了不懈的努力，在usp6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液形式给药的替莫唑胺，但是因为容易导致血管堵塞该制剂并不理想。Usp005018(CN1685371)公开了该品的一种冻干粉针剂，用于静脉注射。冷冻干燥一般是将药物各种赋型成份和溶剂，预先进行低温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此真空干燥技术费工费时，成本高昂，且过多的赋型成份不能用于脑内的局部治疗。研究发现，按常规方法配制替莫唑胺注射液，即用注射用水，0.9％氯化钠配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺极不稳定，在室温放置1小时含量下降达0.5-2％，5小时后即可下降达5％以上，而在40℃半小时含量即可下降30％以上。所以普通的溶剂配制的替莫唑胺，在输注期间，短短几小时内，就又明显的降解，很难满足替莫唑胺质量稳定性的要求，因此需要研究使替莫唑胺稳定且无刺激的溶剂技术。

发明内容：

本发明是研制一种供静脉和脑内局部应用的注射液，是通过研究替莫唑胺溶液剂化学稳定性来完成的，化学稳定性是测定替莫唑胺的含量变化和有关物质的变化情况，并在小鼠脑内注射观察药物溶剂毒性反应。冻干粉制剂含多种赋型成份，仅可供静脉注射，不能脑内局部应用，且生产工艺复杂和成本高。可供脑内应用的注射液，要求制剂的添加成份单一，无毒无刺激，符合人体生理要求，又能满足制剂的要求。本发明①采用二元制剂方法，即药物和溶剂分别装在两个不同制剂瓶中，使用时将溶剂注射药物中，溶解后使用，二元制剂方法可解决药物长期稳定性问题(2年以上)；本发明②是发现使替莫唑胺稳定的溶剂，正如在技术背景所述，应用普通常用溶剂，如注射用水，0.9％氯化钠配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺极不稳定，在输液的短短几小时内，已有明显分解失效，本发明的稳定剂使替莫唑胺在输入的液体中48小时含量无明显变化，使用符合要求。

本发明的替莫唑胺溶剂为对人体无毒无害酸性物质，如醋酸，乳酸，磷酸等。更为重要的是本发明发现这些酸性物质用于稳定替莫唑胺的最佳用量仅为药物的1/4(按分子量计算)，酸碱度符合制剂的要求，因此没有刺激性。

发明内容

替莫唑胺注射剂稳定性研究

表1 替莫唑胺注射剂稳定剂试验—醋酸的稳定作用和最佳条件

表2 替莫唑胺注射剂稳定剂试验—乳酸的稳定作用和最佳条件

表3 替莫唑胺注射剂稳定剂试验—磷酸的稳定作用和最佳条件

缓冲溶液对替莫唑胺注射液稳定的影响

缓冲溶液在pH3-5范围，缓冲溶液对替莫唑胺有稳定作用，但与浓度有关，高浓度缓冲溶液可使替莫唑胺不稳定，pH3-5的缓冲溶液不如最佳用量的醋酸和乳酸。结果见下表

表1 缓冲溶液对替莫唑胺注射液稳定的影响---醋酸缓冲液

表2 缓冲溶液对替莫唑胺注射液稳定的影响---乳酸缓冲液

口服和静脉给药对小鼠抑瘤作用

口服和静脉给药对小鼠抑瘤作用，昆明种小鼠，每组10天，雄性，S180肿瘤，0.2ml接种小鼠右侧前肢体下，第二天给药，静脉给药为300mg/kg，每三天一次，给药两次，总药量600mg/kg；口服给药为100mg/kg，每天一次，给药六次。总药量600mg/kg，结果表明，在总剂量相同的情况下，静脉给药作用明显好于口服给药。(结果见表1)

表1 口服和静脉给药对小鼠抑瘤作用

q3d×2：3天给药1次，共给2次qd×6：每天一次，共给6次

脑内注射替莫唑胺的毒性比较，在小鼠脑内注射本专利替莫唑胺和冻干粉配方替莫唑胺，观察小鼠的毒性死亡。

本专利替莫唑胺为实施例1的配方，冻干粉为替莫唑胺+甘露醇(1：1)，用醋酸调pH至3，用28号针头在小鼠脑内注射50ml药物，观察一周小鼠死亡数。结果表明，本专利药物死亡为2/10，冻干粉为9/10，对照生理盐水为1/10。

实施例

以下通过实施例说明本发明，这些实施例不应作为对本发明的限制。

实施例1  替莫唑胺粉针

替莫唑胺真空干燥，分装到棕色注射用10ml小瓶，装量50、100和200mg。

实施例2  替莫唑胺溶剂

取冰醋酸3.9ml加注射用水到2500ml，分装到注射用小瓶，装量2.5、5和10ml。

实施例3  取2.5ml/瓶加入到50mg/瓶替莫唑胺溶剂溶解，在室温48小时内含量不少于99％。

实施例4  取5ml/瓶加入到50mg/瓶替莫唑胺溶剂溶解，在室温48小时内含量不少于99％。

实施例5  取10ml/瓶加入到50mg/瓶替莫唑胺溶剂溶解，在室温48小时内含量不少于99％。

实施例6  本专利替莫唑胺注射液在输液瓶中的稳定性(0.9％生理盐水)

500ml液体中含400mg替莫唑胺

实施例7  本专利替莫唑胺注射液在输液瓶中的稳定性(注射用水)

500ml液体中含400mg替莫唑胺

Claims (7)

1.一种替莫唑胺二元溶液剂型，其组成的特征描述如下：

                           ①替莫唑胺粉针和②溶解药物的溶剂

2.权利要求1中溶解药物溶剂为注射用水和酸性物质组成。

3.权利要求2的溶解药物的溶剂中酸性物质为醋酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或他们的混合物。

4.权利要求3的酸性物质与药物替莫唑胺的比例为0.125-1(按分子量计算)。

5.权利要求3中优选的酸性物质与药物的比例为0.2-0.3。

6.权利要求3中优选的酸性物质与药物的比例为0.25。

7.权利要求3中在酸性物质中优选醋酸。