CN101463008A - 盐酸伊伐布雷定无定型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是将盐酸伊伐布雷定制备成无定型物的方法，其特征在于将盐酸伊伐布雷定溶解于二氯甲烷中，在加热条件下，抽真空，使二氯甲烷迅速挥发，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。此无定型物对温度、光、氧稳定，容易保存，容易粉碎，容易制成药物制剂。以及含有此无定型物的药用组合物配方。
Description
所属技术领域：
盐酸伊伐布雷定具有减慢心率的作用，有非常重要的药理价值，临床上利用其减慢心率的作用，治疗和预防心肌缺血的各种临床情况如心绞痛、心肌梗死和相关的心律失常。它的化学名为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮。本发明涉及的是盐酸伊伐布雷定的无定型物、其制备方法和含有它的药物组合物。
盐酸伊伐布雷定的化学结构式如下：
背景技术：
美国专利US5296482欧州专利EP0534859描述了盐酸伊伐布雷定的制备方法和治疗用途。中国专利申请号200510051799.0、200610058078.4、200610058077.X、200610058076.5、200610058074.6、200610132229.6、200610132230.9，描述了盐酸伊伐布雷定的多种晶型及其制备方法和药物组合物。
制备晶型的过程中必然经过溶解、冷却、过滤、干燥的过程，回丢弃舍弃部分母液，因此收率较低，浪费部分原料。
本发明的内容：
本发明的目的在于将盐酸伊伐布雷定制备成一种对温度、光、氧稳定，容易保存，容易制成药用组合物的固体形态。按照本发明的方法制备出的盐酸伊伐布雷定无定型物，对温度、光、氧稳定，容易粉碎，容易制成药物制剂，盐酸伊伐布雷定全部得到利用。
本发明制备盐酸伊伐布雷定无定型物的具体方法：
将盐酸伊伐布雷定加入到二氯甲烷中，溶解，在35-70℃条件下，抽真空，使二氯甲烷迅速挥发，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。盐酸伊伐布雷定的无定型物的粉末X衍射图谱见附图一。
实施实例：
实施例一、
称盐酸伊伐布雷定1克，放入旋转蒸发瓶中，加入10ml二氯甲烷，45℃水浴加热至完全溶解，45℃水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升高温度到55℃，继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例二、
称盐酸伊伐布雷定5克，放入250ml旋转蒸发瓶中，加入50ml二氯甲烷，50℃水浴加热至完全溶解，50℃水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升高温度到55℃，继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例三、
称盐酸伊伐布雷定1克，放入100ml旋转蒸发瓶中，加入10ml二氯甲烷，加入1ml甲醇，49℃水浴加热至完全溶解，49℃水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升高温度到60℃，继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例四、
称盐酸伊伐布雷定，加入5-100倍的二氯甲烷，加入0.01-1倍的甲醇，30-65℃水浴加热至完全溶解，30-65℃水浴下抽真空，至二氯甲烷挥发完全，干燥得泡沫状固体，既得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例五、
称盐酸伊伐布雷定10克，放入旋转蒸发瓶中，加入200ml二氯甲烷，加入5ml甲醇，49℃水浴加热至完全溶解，49℃水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升高温度到60℃，继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例六、药物组合物
制备1000片每片含5mg伊伐布雷定碱的片剂的配方：
盐酸伊伐布雷定的无定型物 5.39g
玉米淀粉 20g
无水二氧化硅 0.2g
甘露糖醇 63.91g
PVP 10g
硬脂酸镁 0.5g
Claims (6)
1、盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于将盐酸伊伐布雷定加入到二氯甲烷中，溶解，在加热条件下抽真空，使二氯甲烷迅速挥发，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
2、根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于溶解盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷的用量为盐酸伊伐布雷定重量的5-100倍，抽真空时的加热温度为30-65℃。
3、根据权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于在二氯甲烷中加有0.01％-40％的甲醇。
4、根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于溶解盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷的用量为盐酸伊伐布雷定重量的15倍，抽真空时的加热温度为45-55℃。
5、根据权利要求4所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于在二氯甲烷中加有5％的甲醇。
6、药物组合物，含有根据权利要求1制备的盐酸伊伐布雷定无定型物的药物制剂。
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2009
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