CN101450213A - 大豆蛋白药物凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种药物载体技术领域的大豆蛋白药物凝胶剂及其制备方法，包括：凝胶基质、透皮吸收促进剂、保湿剂和水，方法为：制备凝胶基质；加入有机溶液，进行二次分散；进行超声除气泡稳定后进行冷冻处理；将冷冻后的大豆蛋白药物水分散液经自然解冻后依次进行洗涤干燥处理，获得自组装大豆蛋白药物微球；取自组装大豆蛋白药物微球加入磷酸盐缓冲溶液中，并添加氯化盐、透皮吸收促进剂和保湿剂，搅拌至凝胶状。本发明利用大豆蛋白同时具备亲水性和亲油性及易形成凝胶的特点，先采用简单的自组装的方法制成无毒性的大豆蛋白药物微球，实现小粒径药物在大豆蛋白中的良好分散，再将该大豆蛋白药物微球制成凝胶剂。

Description

大豆蛋白药物凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域的凝胶剂及其制备方法，具体是一种大豆蛋白药物凝胶剂及其制备方法。

背景技术

大豆蛋白是一种来源广泛、成本低廉、无毒的天然高分子材料，它是一种植物性蛋白且在大豆中含量较高，主要为球状蛋白，其中有80～88％是可溶的，易被人体消化吸收，组成大豆蛋白的氨基酸有18种之多，含有8种必需氨基酸，且大豆能广泛的种植及营养丰富，而大豆蛋白易于提取及生产，同时，它还含有异黄酮，可抑制因荷尔蒙失调引发的肿瘤细胞生长，大豆蛋白以上优点表明：大豆蛋白在开发成药物微球载体材料方面具有很大的潜力。

而同时，两亲性聚合物在水溶液中可表现出自组装的特性，形成不同尺寸的载药微球或胶束，实现微米及纳米级小粒径药物，通过作为载体的两亲性聚合物疏水链段的降解和亲水链段的溶解过程实现药物的控制释放，蛋白质作为一高分子，为氨基酸的多种聚合物，其常常表现为两亲性，而天然蛋白质由于具有较好的生物相容性和细胞亲和性，所以利用蛋白质的自组装性特性制备出大豆蛋白微球在药物制剂等领域中有很大的可行性及适用性。

双氯芬酸盐如双氯芬酸钾、双氯芬酸钠等为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，从发挥疗效到失去疗效的时间只有1～4个小时，为维持有效血药浓度，需频繁用药，对于骨关节炎、肩周炎、风湿性关节炎、类风湿关节炎、痛风等各种慢性损伤或扭伤引起的长期酸痛及疼痛，需要一种能长效镇痛且能控释的双氯芬酸盐控释外用制剂。目前研究较多的双氯芬酸盐类凝胶剂加入少量的凝胶基质和相对量多的透皮吸收促进剂，多只为实现药物的快速经皮吸收，采用的凝胶基质多为卡波姆、海藻酸钠、甘油明胶、果胶、阿拉伯胶、壳聚糖等高分子材料，如祈智等人在Herald of medicine杂志(2007年第26卷第1期)中采用卡波姆和壳聚糖作为凝胶基质制备双氯芬酸钠泊洛沙姆凝胶剂。而未涉及双氯芬酸盐的长效镇痛控释凝胶剂。

大豆蛋白易形成凝胶，如已有中国专利“含大豆蛋白的溶液和凝胶”(专利申请号：200580005971.4)将大豆蛋白制备成凝胶可用于食品等行业中、另外，而经过广泛的文献检索，利用大豆蛋白制备药用凝胶剂特别是双氯芬酸盐的凝胶剂还未见文献报道。

而大豆蛋白具备亲水性和亲油性，利用自组装制备大豆蛋白药物微球具有可行性、可实现药物首先在大豆蛋白中的充分分散及小粒径的目的，同时，大豆蛋白作为一天然且具有较好生物相容性的高分子，通过其疏水链段的降解和亲水链段的溶解过程实现药物的控制释放用于药物凝胶剂的制备同样具备可行性，所以将大豆蛋白和药物先制备成大豆蛋白药物微球再将其制备成大豆蛋白药物微球凝胶剂能实现药物的良好分散及控释释放，有望用于骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风等的长效止痛及消炎。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种大豆蛋白药物凝胶剂及其制备方法，利用大豆蛋白同时具备亲水性和亲油性及易形成凝胶的特点，先采用简单的自组装的方法制成无毒性的大豆蛋白药物微球，实现小粒径药物在大豆蛋白中的良好分散，再将该大豆蛋白药物微球制成凝胶剂。

本发明通过以下技术方案实现：

本发明涉及的大豆蛋白药物凝胶剂，其组分及质量百分比为：凝胶基质8％～16％、透皮吸收促进剂2％～20％和保湿剂5％～15％，其余量为水。

所述的凝胶基质为加载药物的大豆蛋白微球，所述药物为双氯芬酸盐类化合物，该药物在凝胶基质中的重量百分比为5％～50％；

所述的透皮吸收促进剂为乙醇、氮酮、多碳长链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸及其酯或表面活性剂中的一种或其组合；

所述的保湿剂为甘油或丙二醇中的一种或其组合；

所述的大豆蛋白药物凝胶剂中可添加防腐剂，该防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨醇或三氯叔丁醇，该防腐剂的质量百分比为0％～0.2％；

所述的大豆蛋白药物凝胶剂中可添加抑菌剂，该抑菌剂为三氯叔丁醇或异丙醇中的一种或其组合，该抑菌剂的质量百分比为0％～2％。

本发明涉及如上所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

1)制备凝胶基质：在水浴条件下，将大豆蛋白分散于磷酸盐缓冲溶液中，依次加入增溶剂和待加载药物，经搅拌和超声除气泡后制成质量百分比浓度为0.2％～6％的大豆蛋白药物水分散液；

所述的待加载药物为双氯芬酸盐类药物，其用量与大豆蛋白用量的质量比为1：1～1：19；

所述的增溶剂为吐温类增溶剂或司盘类增溶剂，其质量百分比为大豆蛋白药物分散液的0.094％～0.998％；

所述的磷酸盐缓冲溶液的pH值为7.2～7.6。

2)向大豆蛋白药物水分散液中加入有机溶液，进行二次分散；

所述的有机溶液是指乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇、乙二醇、丁醇或叔丁醇中的一种或其组合，该有机溶液的用量为大豆蛋白药物水分散液体积的0.1～1倍；

3)将经二次分散后的大豆蛋白药物水分散液进行超声除气泡稳定后进行冷冻处理；

所述的冷冻处理是指在-20℃～-80℃环境下冷冻12～96小时；

4)将冷冻后的大豆蛋白药物水分散液经自然解冻后依次进行洗涤干燥处理，获得自组装大豆蛋白药物微球；

所述的洗涤干燥处理是指采用抽虑或离心的方法利用丙酮、乙醚或石油醚洗涤若干次后在50℃～80℃的真空环境下进行干燥处理；

5)取自组装大豆蛋白药物微球加入磷酸盐缓冲溶液中，并添加一定的氯化盐，充分搅拌后静置，再向大豆蛋白药物凝胶剂中加入透皮吸收促进剂和保湿剂，充分搅拌均匀后以纯净水补足，再不断搅拌至凝胶状，即得大豆蛋白药物凝胶剂；

所述的磷酸盐缓冲溶液的pH值为7.2～7.6

所述的自组装大豆蛋白药物微球、磷酸盐缓冲溶液和氯化盐的用量与大豆蛋白药物凝胶剂的质量比分别为8～16％、15～25％和0.01～2％。

所述的氯化盐是指氯化钠或氯化钙中的一种或其组合；

所述的静置是指放置12小时以上；

所述透皮吸收促进剂是指乙醇、氮酮、多碳长链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、饱和或不饱和脂肪酸及其酯、表面活性剂中的一种或其组合，其用量与大豆蛋白药物凝胶剂的质量比为2～20％；

所述保湿剂是指甘油、丙二醇中的一种或其组合，其用量与大豆蛋白药物凝胶剂的质量比为5～15％；

在保湿剂中可添加防腐剂和抑菌剂，其中：防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨醇或三氯叔丁醇中的一种或其组合，其用量与大豆蛋白药物凝胶剂的质量比为0～0.2％；抑菌剂为三氯叔丁醇或异丙醇中的一种或其组合，其用量与大豆蛋白药物凝胶剂的质量比为0～2％。

本发明采用了纯天然且来源丰富的大豆蛋白作为药物微球载体后并利用其作为凝胶基质制备成凝胶剂，制备方法简单、成本低廉、适合批量生产，制备的凝胶剂具备良好的生物安全性。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

1)在水浴条件下，将50g大豆蛋白分散于5L，pH值为7.2磷酸盐缓冲溶液中，依次加入2.5mL吐温80和双氯芬酸钾6g，经搅拌、超声除气泡后制成大豆蛋白药物水分散液；

2)向大豆蛋白药物水分散液中加入1L乙醇，进行二次分散；

3)将经二次分散后的大豆蛋白药物水分散液进行超声除气泡稳定后进行-20℃冷冻处理24小时；

4)将冷冻后的大豆蛋白药物水分散液经自然解冻后依次用石油醚洗涤，65℃下真空干燥，获得自组装大豆蛋白药物微球，制备的大豆蛋白药物微球粒径为10～30μm；

5)取12g上述自组装大豆蛋白药物微球加入20g、pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，并添加0.9g氯化钠，充分搅拌后放置12小时，再向大豆蛋白药物凝胶剂中加入15g乙醇、0.1g苯甲酸钠、10g甘油和1g异丙醇，充分搅拌均匀后以纯净水补足到100g，再不断搅拌至凝胶状，即得大豆蛋白药物凝胶剂。

实施例2

1)在水浴条件下，将50g大豆蛋白分散于4L，pH值为7.4磷酸盐缓冲溶液中，依次加入2mL司盘60和双氯芬酸钾8g，经搅拌、超声除气泡后制成大豆蛋白药物水分散液；

2)向大豆蛋白药物水分散液中加入1L丙酮，进行二次分散；

3)将经二次分散后的大豆蛋白药物水分散液进行超声除气泡稳定后进行-20℃冷冻处理36小时；

4)将冷冻后的大豆蛋白药物水分散液经自然解冻后依次用石油醚洗涤，65℃下真空干燥，获得自组装大豆蛋白药物微球，制备的大豆蛋白药物微球的粒径为15～30μm；

5)取12g自组装大豆蛋白药物微球加入25g，pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，并添加0.9g氯化钠，充分搅拌后放置24小时，再向大豆蛋白药物凝胶剂中加入3g氮酮、0.2g山梨醇、10g丙二醇和1.2g异丙醇，充分搅拌均匀后以纯净水补足到100g，再不断搅拌至凝胶状，即得大豆蛋白药物凝胶剂。

实施例3

1)在水浴条件下，将40g大豆蛋白分散于5L，pH值为7.2磷酸盐缓冲溶液中，依次加入2mL吐温80和双氯芬酸钾8g，经搅拌、超声除气泡后制成大豆蛋白药物水分散液；

2)向大豆蛋白药物水分散液中加入1L乙醇，进行二次分散；

3)将经二次分散后的大豆蛋白药物水分散液进行超声除气泡稳定后进行-20℃冷冻处理72小时；

4)将冷冻后的大豆蛋白药物水分散液经自然解冻后依次用石油醚洗涤，65℃下真空干燥，获得自组装大豆蛋白药物微球，制备的大豆蛋白药物微球粒径为12～35μm；

5)取10g自组装大豆蛋白药物微球加入20g，pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，并添加0.9g氯化钠，充分搅拌后放置12小时，再向大豆蛋白药物凝胶剂中加入5g氮酮，0.2g苯甲酸钠，1.5g三氯叔丁醇和8g甘油，充分搅拌均匀后以纯净水补足到100g，再不断搅拌至凝胶状，即得大豆蛋白药物凝胶剂。

由上述实施例制备出的大豆蛋白药物凝胶剂凝胶性较好，具备较好的弹性和保湿型、易于粘附于皮肤且对皮肤无刺激。

Claims (10)

1、一种大豆蛋白药物凝胶剂，其特征在于，组分及质量百分比分别为：凝胶基质8％～16％、透皮吸收促进剂2％～20％和保湿剂5％～15％，余量为水。

2、根据权利要求1所述的大豆蛋白药物凝胶剂，其特征是，所述的凝胶基质为加载双氯芬酸盐类化合物的大豆蛋白微球，其中双氯芬酸盐类化合物在凝胶基质中的重量百分比为5％～50％。

3、根据权利要求1所述的大豆蛋白药物凝胶剂，其特征是，所述的透皮吸收促进剂为乙醇、氮酮、多碳长链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸及其酯或表面活性剂中的一种或其组合。

4、根据权利要求1所述的大豆蛋白药物凝胶剂，其特征是，所述的保湿剂为甘油或丙二醇中的一种或其组合。

5、根据权利要求1所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)制备凝胶基质：在水浴条件下，将大豆蛋白分散于磷酸盐缓冲溶液中，依次加入增溶剂和待加载药物，经搅拌和超声除气泡后制成大豆蛋白药物水分散液；

2)向大豆蛋白药物水分散液中加入有机溶液，进行二次分散；

3)将经二次分散后的大豆蛋白药物水分散液进行超声除气泡稳定后进行冷冻处理；

4)将冷冻后的大豆蛋白药物水分散液经自然解冻后依次进行洗涤干燥处理，获得自组装大豆蛋白药物微球；

5)取自组装大豆蛋白药物微球加入磷酸盐缓冲溶液中，并添加氯化盐，搅拌后静置，再向大豆蛋白药物凝胶剂中加入透皮吸收促进剂和保湿剂，搅拌均匀后以纯净水补足，再不断搅拌至凝胶状，即得大豆蛋白药物凝胶剂。

6、根据权利要求5所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，其特征是，步骤5)中所述的自组装大豆蛋白药物微球、磷酸盐缓冲溶液和氯化盐的用量与大豆蛋白药物凝胶剂的质量比分别为8～16％、15～25％和0.01～2％。

7、根据权利要求5所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，其特征是，所述的增溶剂为吐温类增溶剂或司盘类增溶剂。

8、根据权利要求5所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，其特征是，所述的有机溶液是指乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇、乙二醇、丁醇或叔丁醇中的一种或其组合，该有机溶液的用量为大豆蛋白药物水分散液体积的0.1～1倍。

9、根据权利要求5所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，其特征是，所述的冷冻处理是指在-20℃～-80℃环境下冷冻12～96小时。

10、根据权利要求5所述的大豆蛋白药物凝胶剂的制备方法，其特征是，所述的洗涤干燥处理是指采用抽虑或离心的方法利用丙酮、乙醚或石油醚洗涤若干次后在50℃～80℃的真空环境下进行干燥处理。