CN101440023B - 一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法。该方法以(溴代)羟基苯甲醛和(溴代)羟基苯乙酸为原料，利用Perkin反应构建顺式二苯乙烯骨架，再经官能团转换及脱羧-异构化反应得到反式多羟基二苯乙烯。本发明具有操作简单、反应条件温和、原子经济性好、反式选择性高、无需羟基保护、产品易纯化、合成路线短、收率较高、成本低等优点，具有良好的工业化应用前景。

Description

一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法

技术领域

本发明涉及化工领域，特别涉及一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法。

背景技术

多羟基二苯乙稀类化合物具有广泛和有益的生物活性，作为医药产品具有重要的科学研究价值和广阔的应用前景。其中最具代表性的有白藜芦醇、氧化白藜芦醇、Piceatannol等，这些化合物的研究已经成为当今科学研究领域的热点和前沿。白藜芦醇(Resveratrol)，化学名为(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯，具有反式二苯乙烯骨架结构，是近年来备受关注的具有激活Sirtuins抗衰老酶、防癌抗癌、降血脂、抗血栓、预防痴呆症、抗氧化、抗自由基、抗骨质疏松、抗菌消炎、美容护肤等多种有益生理活性的天然产物，是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素。氧化白藜芦醇(Oxyresveratrol)化学名为(E)-2′，3，4′，5-三羟基二苯乙烯，具有很强的神经保护作用、酪氨酸酶抑制活性及抗氧化活性。Piceatannol化学名为(E)-3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯，是白藜芦醇的3′-位的羟基化衍生物，具有良好抗肿瘤及抗氧化活性，还是一种酪氨酸酶抑制剂，可以抑制黑色素的生成。3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯对变异细胞具有较好的抑制作用，诱导pro-apoptotic p53/Bax基因表达，而对正常细胞则没有影响。这些化合物主要是从植物中提取，存在成本高、破坏生态环境等缺点，因此如何寻找一条简单高效的合成方法成为各国化学家关注的课题。

文献报道的合成多羟基二苯乙烯的方法主要有以下5种：(1)Wittig反应(Chem Pharm Bull，1992，40(5)：1130-1136)；(2)Wittig-Horner反应(Chinese ChemicalLettres，1998，9(11)：1003-1004；中国药学杂志，2004，14(2)：91-93)；(3)Grignard反应(公开号：CN1994991；申请号：200610000232.2)；(4)Heck反应(J Org Chem，1997，62：417-421；Tetrahedron Letters，2002，43(4)：597-598)；(5)Perkin反应(Tetrahedron，2003，59：3315-3321；J Org Chem，1997，62：4821-4826)。但是，这些方法都存在一些弊端，比如需要严格的无水或低温操作、反应条件苛刻、工业化难度大、反应选择性不高、需要进行顺反异构化、羟基需要保护和去保护、成本高等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单的反式多羟基二苯乙烯的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种反式多羟基二苯乙烯(结构式1)的制备方法，是以(溴代)羟基苯甲醛和(溴代)羟基苯乙酸为原料，利用Perkin反应构建顺式二苯乙烯骨架(系统命名法为E式)，再经官能团转换及脱羧-异构化反应得到反式多羟基二苯乙烯，具体包括下述步骤：

(1)(溴代)羟基苯甲醛(结构式2)和(溴代)羟基苯乙酸(结构式3)在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，反应2～12小时后，分离提纯，得到溴代二芳基丙烯酸衍生物(结构式4)；其中，(溴代)羟基苯甲醛表示溴代羟基苯甲醛或羟基苯甲醛，(溴代)羟基苯乙酸表示溴代羟基苯乙酸或羟基苯乙酸；

(2)所述溴代二芳基丙烯酸衍生物在碱性环境和铜盐催化剂的作用下进行官能团转换，使溴转变为羟基，分离提纯，得到羟基取代二芳基丙烯酸衍生物(结构式5)；

(3)所述羟基取代二芳基丙烯酸衍生物在有机碱溶剂和金属Cu存在的条件下，进行脱羧及异构化反应，分离纯化，得到反式多羟基二苯乙烯。

式(1)

式(1)中，m，n，p，q＝0～5，且不同时为0，可以在苯环的2～6、2′～6′位，羟基至少有一个在4或4′位。

式(2)                                     式(3)

式(2)和式(3)中，1≤m+p、n+q≤5，且p、q不同时为0，羟基可在苯环的3～5位，溴可在苯环的2～6位，羟基或溴至少有一个在4位。

式(4)                                                 式(5)

式(4)中，1≤m+p、n+q≤5，且p、q不同时为0，羟基可在苯环的3～5、3′～5′位，溴可在苯环的2～6、2′～6′位，羟基或溴至少有一个在4或4′位。

式(5)中，1≤m+p、n+q≤5，且p、q不同时为0，可以在苯环的2～6、2′～6′位，羟基至少有一个在4或4′位。

步骤1中，(溴代)羟基苯乙酸与(溴代)羟基苯甲醛的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选为1∶1；催化剂三乙胺与(溴代)羟基苯乙酸的摩尔比为1～4∶1，优选为2.5∶1；醋酐与(溴代)羟基苯甲醛的摩尔比为(m+n+1)～(m+n+5)∶1，优选为(m+n+3)∶1；加热优选100～140℃，更优选为110℃；反应时间优选2～8小时，更优选为6小时。

步骤2中，碱性环境采用的碱为NaOH或KOH，浓度为10～25％，优选为KOH，浓度为20％；碱与溴代二芳基丙烯酸衍生物的摩尔比为20～30∶1，优选为25∶1；铜盐催化剂为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、氧化铜或氧化亚铜，铜盐催化剂与溴代二芳基丙烯酸衍生物的摩尔比为0.5～1.5∶1；优选为硫酸铜，硫酸铜与溴代二芳基丙烯酸衍生物的摩尔比优选为1∶1；加热至80～110℃，优选为100℃；反应2～14天，优选为8天。

步骤3中，所述有机碱溶剂为喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮杂二环(DBU)，优选为喹啉；反应温度为180～220℃，反应2～5小时。

所有步骤分离提纯均采用重结晶方法，所用的溶剂为乙醇和水的混合物、甲醇和水的混合物、丙酮和水的混合物或乙酸乙酯和石油醚的混合物。

上述反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其合成路线如下：

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明操作简单，反应条件温和，原子经济性好，反式选择性高，无需羟基保护。

(2)本发明产品易纯化，合成路线短，收率高，成本低，具有良好的工业化应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

(一)制备溴代二芳基丙烯酸衍生物：

实施例1

称取3，5-二溴苯乙酸5.88g(0.02mol)，对羟基苯甲醛2.44g(0.02mol)加入反应瓶中，用8.16g(0.08mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得7.28g，收率91.5％，以乙醇-水重结晶得6.51g白色晶体，收率81.8％。

实施例2

称取3，5-二溴苯乙酸5.88g(0.02mol)，对羟基苯甲醛1.95g(0.016mol)加入反应瓶中，用4.08g(0.04mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得5.49g，收率86.2％，以甲醇-水重结晶得4.55g白色晶体，收率71.5％。

实施例3

称取3，5-二溴苯乙酸5.88g(0.02mol)，对羟基苯甲醛2.93g(0.024mol)加入反应瓶中，用12.24g(0.12mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得7.02g，收率88.2％，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得4.31g白色晶体，收率79.3％。

实施例4

称取3，5-二溴苯乙酸3.36g(0.02mol)，3，4-二羟基苯甲醛2.76g(0.02mol)加入反应瓶中，用10.20g(0.10mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得7.47g，收率90.2％，以乙醇-水重结晶得6.66g白色晶体，收率80.4％。

实施例5

称取3，5-二溴苯乙酸3.36g(0.02mol)，3，4-二羟基苯甲醛2.21g(0.016mol)加入反应瓶中，用6.36g(0.06mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得5.58g，收率84.3％，以甲醇-水重结晶得4.65g白色晶体，收率70.2％。

实施例6

称取3，5-二溴苯乙酸3.36g(0.02mol)，3，4-二羟基苯甲醛3.31g(0.024mol)加入反应瓶中，用14.28g(0.14mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得7.15g，收率86.4％，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得6.30g白色晶体，收率76.1％。

实施例7

称取3，5-二溴苯乙酸3.36g(0.02mol)，3-溴-4-羟基苯甲醛4.28g(0.02mol)加入反应瓶中，用10.20g(0.10mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′-溴-4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得8.85g，收率90.7％，以乙醇-水重结晶得7.94g白色晶体，收率81.4％。

实施例8

称取3，5-二溴-4-羟基苯乙酸6.20g(0.02mol)，对羟基苯甲醛2.44g(0.02mol)加入反应瓶中，用10.20g(0.10mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得7.37g，收率89.0％，以乙醇-水重结晶得6.56g白色晶体，收率79.2％。

实施例9

称取3，5-二溴-4-羟基苯乙酸6.20g(0.02mol)，对羟基苯甲醛1.95g(0.016mol)加入反应瓶中，用6.36g(0.06mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得5.53g，收率83.5％，以甲醇-水重结晶得4.68g白色晶体，收率70.7％。

实施例10

称取3，5-二溴-4-羟基苯乙酸6.20g(0.02mol)，对羟基苯甲醛2.93g(0.024mol)加入反应瓶中，用14.28g(0.14mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后低温结晶得淡黄色固体(E)-2-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，干燥称重得7.11g，收率85.9％，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得6.39g白色晶体，收率77.2％。

(二)制备羟基取代二芳基丙烯酸衍生物：

实施例11

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(对羟基苯基)-丙烯酸1.99g(5mmol)溶于35g浓度为20％的KOH(125mmol)溶液中，加入1.25g(5mmol)CuSO₄·5H₂O，于100℃回流8天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，低温结晶，过滤得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.65g白色晶体，收率47.8％。

实施例12

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(对羟基苯基)-丙烯酸1.99g(5mmol)溶于56g浓度为10％的KOH(100mmol)溶液中，加入0.34g(2.5mmol)CuCl₂，于80℃回流14天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.57g白色晶体，收率41.9％。

实施例13

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(对羟基苯基)-丙烯酸1.99g(5mmol)溶于33.6g浓度为25％的KOH(150mmol)溶液中，加入1.08g(7.5mmol)Cu₂O，于110℃回流2天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.61g白色晶体，收率44.8％。

实施例14

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于35g浓度为20％的KOH(125mmol)溶液中，加入1.25g(5mmol)CuSO₄·5H₂O，于100℃回流8天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，低温结晶，过滤得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.68g白色晶体，收率47.2％。

实施例15

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于33.6g浓度为25％的KOH(150mmol)溶液中，加入0.60g(7.5mmol)CuO，于110℃回流2天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(对羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.63g白色晶体，收率43.6％。

实施例16

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于56g浓度为10％的KOH(100mmol)溶液中，加入0.25g(2.5mmol)CuCl，于80℃回流14天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(对羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.64g白色晶体，收率42.7％。

实施例17

将(E)-2-(3′，5′-二溴苯基)-3-(3′-溴-4′-羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于35g浓度为20％的KOH(125mmol)溶液中，加入1.25g(5mmol)CuSO₄·5H₂O，于100℃回流8天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，低温结晶，过滤得棕色固体(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.67g白色晶体，收率47.1％。

实施例18

将(E)-2-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于35g浓度为20％的KOH(125mmol)溶液中，加入1.25g(5mmol)CuSO₄·5H₂O，于100℃回流8天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，低温结晶，过滤得棕色固体(E)-2-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.64g白色晶体，收率44.4％。

实施例19

将(E)-2-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于33.6g浓度为25％的KOH(150mmol)溶液中，加入0.60g(7.5mmol)CuO，于110℃回流2天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得棕色固体(E)-2-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.60g白色晶体，收率41.7％。

实施例20

将(E)-2-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸2.07g(5mmol)溶于56g浓度为10％的KOH(100mmol)溶液中，加入0.25g(2.5mmol)CuCl，于80℃回流14天，过滤，滤液以盐酸中和至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得棕色固体(E)-2-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸，以乙醇-水重结晶得0.58g白色晶体，收率40.3％。

(三)制备反式多羟基二苯乙烯：

实施例21

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌4小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.51g(收率60，7％)。

实施例22

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉1.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以甲醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.48g(收率57.1％)。

实施例23

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉1.5g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.46g(收率54.8％)。

实施例24

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.67mmol)，Cu粉1.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌8小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯0.49g(收率58.3％)。

实施例25

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌4小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-三羟基二苯乙烯0.50g(收率58.8％)。

实施例26

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以甲醇-水重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-三羟基二苯乙烯0.47g(收率55.3％)。

实施例27

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-三羟基二苯乙烯0.44g(收率51.8％)。

实施例28

将(E)-2-(3′，5′-二羟基苯基)-3-(3′，4′-二羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌8小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体(E)-3，3′，4′，5-三羟基二苯乙烯0.47g(收率55.3％)。

实施例29

将(E)-2-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌4小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙醇-水重结晶，得白色晶体E-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.49g(收率57.6％)。

实施例30

将(E)-2-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以甲醇-水重结晶，得白色晶体E-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.43g(收率50.6％)。

实施例31

将(E)-2-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-3-(4′-羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体E-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.46g(收率55.2％)。

实施例32

将(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′，4′，5′-三羟基苯基)-丙烯酸1.0g(3.47mmol)，Cu粉1.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌8小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和食盐水、水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体E-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯0.45g(收率52.9％)。

测试例1：(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯

Ms，m/Z：228(M⁺)，211(M⁺-OH)，181，152，115。

¹HNMR(DMSO-d6，δ)：6.094(t，1H，J＝2.0Hz，4-H)，6.360-6.365(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-H)，6.724-6.726(d，2H，J＝8.8Hz，3’，5’-H)，6.776-6.816(d，1H，J＝16.0Hz，＝CH)，6.893-6.933(d，1H，J＝16.0Hz，＝CH)，7.367-7.389(d，2H，J＝8.8Hz，2’，6’-H)，9.184(s，2H，2×OH，D₂O exchangeable)，9.541(s，1H，OH，D₂O exchangeable)。

IR(KBr，v/cm^-1)：3292、3020、1587、1511、1444、1608、964。

元素分析(C₁₄H₁₂O₃)：C，73.67；H，5.30.Found：C，73.46；H，5.40。

从以上结果证明该化合物为(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯。

测试例2：(E)-3，3′，4′，5-三羟基二苯乙烯

Ms，m/Z：244(M⁺)，227(M⁺-17)，197，173，168，139。

¹HNMR(DMSO-d6，δ)：6.087-6.097(t，1H，J＝2.0Hz，4-H)，6.351-6.356(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-H)，6.677-6.718(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)，6.686-6.706(d，1H，J＝8.0Hz，5’-H)，6.806-6.831(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz，6’-H)，6.814-6.855(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)，6.938-6.943(d，1H，J＝2.0Hz，2’-H)，8.911(s，1H，OH，D₂O exchangeable)，9.083(s，1H，OH，D₂Oexchangeable)，9.178(s，2H，OH，D₂O exchangeable)。

IR(KBr，v/cm^-1)：3392、1600、1523、1481、995、966。

从以上结果证明该化合物为(E)-3，3′，4′，5-三羟基二苯乙烯。

测试例3：(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯

Ms，m/Z：244(M⁺)，225，209，197，181，169。

¹HNMR(CD₃COCD₃，δ)：6.598(s，2H，2，6-H)，6.792-6.814(d，2H，J＝8.8Hz，3’，5’-H)，6.777-6.817(d，1H，J＝16.0Hz，＝CH)，6.834-6.874(d，1H，J＝16.0Hz，＝CH)，7.350-7.372(d，2H，J＝8.8Hz，2’，6’-H)，7.360(s，1H，OH，D₂O exchangeable)，7.805(s，2H，2×OH，D₂O exchangeable)，8.357(s，1H，OH，D₂O exchangeable)。

IR(KBr，v/cm^-1)：3473、3309、1604、1538、1446、957。

元素分析(C₁₄H₁₂O₅·H₂O)：C，64.12；H，5.38.Found：C，63.86；H，5.45。

从以上结果证明该化合物为(E)-3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯。

Claims (7)

1.一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)(溴代)羟基苯甲醛(式2)和(溴代)羟基苯乙酸(式3)在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，反应2～12小时后，分离提纯，得到溴代二芳基丙烯酸衍生物；

(2)所述溴代二芳基丙烯酸衍生物在碱性环境和铜盐催化剂的作用下进行官能团转换，使溴转变为羟基，分离提纯，得到羟基取代二芳基丙烯酸衍生物；所述碱性环境采用的碱为NaOH或KOH；所述铜盐催化剂为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、氧化铜或氧化亚铜；

(3)所述羟基取代二芳基丙烯酸衍生物在有机碱溶剂和金属Cu存在的条件下，进行脱羧及异构化反应，分离纯化，得到反式多羟基二苯乙烯(式1)；所述有机碱溶剂为喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮杂二环；

式(1)中，m，n，p，q为0～5的整数，且不同时为0，在苯环的2～6、2′～6′位，羟基至少有一个在4或4′位；

式(2)和式(3)中，1≤m+p、n+q≤5，且p、q不同时为0，羟基在苯环的3～5位，溴在苯环的2～6位，羟基或溴至少有一个在4位。

2.根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，(溴代)羟基苯乙酸与(溴代)羟基苯甲醛的摩尔比为1∶0.8～1.2。

3.根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，三乙胺与(溴代)羟基苯乙酸的摩尔比为1～4∶1。

4.根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，醋酐与(溴代)羟基苯甲醛的摩尔比为(m+n+1)～(m+n+5)∶1。

5.根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，碱与溴代二芳基丙烯酸衍生物的摩尔比为20～30∶1。

6.根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，铜盐催化剂与溴代二芳基丙烯酸衍生物的摩尔比为0.5～1.5∶1。

7.根据权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：所有步骤分离提纯均采用重结晶方法，所用的溶剂为乙醇和水的混合物、甲醇和水的混合物、丙酮和水的混合物或乙酸乙酯和石油醚的混合物。