CN101417910A - 一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种拉唑类中间体的绿色硝化方法,以乙酰硝酸酯为硝化剂,有固体酸为催化剂,直接搅拌加入拉唑类中间体,其中固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1~0.8∶1,乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1~8∶1,在0℃~100℃下反应0.5~12小时,反应滤液加入到冰水中,加碱溶液调节pH值,用有机溶剂萃取,干燥,抽干溶剂得到硝化产物,有机固体酸通过过滤回收,可重复循环使用。本发明操作简单,反应时间短,温度低,产物易于分离,适合工业化生产,是一种高效、节能、无污染的适用于绿色化学工业应用的新方法。
Description
(一)技术领域:本发明属于有机化合物制造技术领域,具体为一种拉唑类中间体的绿色硝化方法。
(二)背景技术:奥美拉唑(omeprazole)化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑,是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂,用于治疗消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以来,奥美拉唑销售额迅速增长,仅2000年就突破46亿美元,在所有药品中名列前矛。而兰索拉唑(Lansoprazole)是奥美拉唑升级换代产品,1991年由日本武田公司研制开发成功。1995年5月获FDA批准后在美国上市,商品名为“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制药公司、惠氏、雅培四家在世界七大医药市场的销售额已达到了45.26亿美元,2006年更被美国《富布斯》杂志评为世界十大畅销药物之一。拉唑类化合物的合成由多步组成,其中硝化反应对环境的污染最大。硝化反应最常用的是混酸法,由硫酸提供质子使HNO3产生硝基正离子(NO2 +),进而NO2 +与底物发生芳香烃亲电取代反应生成相应的硝基化合物。反应后的废酸处理复杂,需用氢氧化钠等碱类中和,因此,造成大量的废水并污染环境。随着绿色化学的兴起,新型硝化方法研究得到了广泛的重视与研究。目前对硝化方法的研究主要集中在以下两个方面。
第一:硝化剂的选择。目前生产中常用的硝化剂有硝酸、氮氧化物、有机硝酸酯、硝酸与磺酸离子交换树脂等。
最常用的硝化剂是硝酸,其最大的特点就是价格便宜,适于工业化大生产。但是硝酸作为硝化剂最大的问题就是要使用大量的浓硫酸,对环境污染大,反应后有大量未反应的废酸要处理,需用大量的碱中和,同时造成大量的废水并污染环境。随着国家环保力度的加强,其使用越来越受到限制。
氮氧化物作为硝化剂是指氮氧化物在沸石类催化剂上气相硝化,由于原料廉价与选择性好等优点,近年来国外对这一硝化方法的理论及工艺研究十分活跃。但是由于采用的是气相硝化,使得反应操作困难,剩余气体难以处理,对大气污染大,还有一定的危险性,不适宜大规模生产。
有机硝酸酯作为硝化剂进行硝化,用H-Beta沸石作为催化剂,其特点是只需加入等摩尔量的硝酸酯,便可获得高选择性的接近定量收率的硝化产物。催化剂可以循环使用,不需使用溶剂,因此不存在废水处理的问题。缺点是使用的H-Beta沸石价格昂贵,活性受活化温度的影响较大。且催化剂为粉末状固体,回收再利用有一定的难度。
而硝酸与磺酸离子交换树脂的方法可以得到纯度较高的产品,但是其成本过高,不利于规模化生产。
第二:催化剂的选择,目前常用的催化剂有浓硫酸、乙酸、沸石、固体超强酸等。
工业上最常用的催化剂是浓硫酸,它既作为反应的介质,又作反应的催化剂。其催化效果好,但对环境的污染大,硝化反应后产生大量的废酸要处理。用固体超强酸(如Fe2O3/SO4 2、ZrO2/SO4 2-、HZSM-5等),虽然制备方便,价格便宜,但是其催化效果与浓硫酸相比,还是有一定差距。但是固体酸的最大的优点是绿色无污染,可以循环使用,对于越来越重视环境问题的化学工业来说,一定会有更加广泛的使用。
(三)发明内容:本发明的任务是提出一种工艺简单,易于形成规模化的拉唑类中间体的绿色硝化生产方法。
本发明是采取如下技术方案实现的:
在冰水浴条件下,搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸,乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1:0.5~4,反应0.5小时,生成硝化剂乙酰硝酸酯;然后加入催化剂固体酸,在搅拌条件下直接加入拉唑类中间体,固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1~0.8:1(g/g),硝化剂乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1~8:1,在0℃~100℃下反应0.5~12小时,反应时间过长对反应无帮助,还有副产物生成,优选反应时间是0.5~4小时;反应结束,过滤回收催化剂固体酸,可重复使用;滤液加入到冰水中,加碱溶液调节pH值,用有机溶剂乙酸乙酯萃取,干燥,抽干溶剂得到产物。
本发明的乙酸酐与发烟硝酸的优选摩尔比为1:1~2;固体酸与拉唑类中间体的优选质量比0.3~0.5:1(g/g);乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的优选摩尔比为4~2:1。
本发明所述的拉唑类中间体为奥美拉唑,或者是兰索拉唑。
本发明用高效液相色谱法(HPLC)对硝化反应进行跟踪、以及对反应转化率及硝化产物进行分析,其流动相为CH3CN,CH3OH,H2O按一定的比例配制,再加入一定量的三氟乙酸。
本发明在硝化剂乙酰硝酸酯制备时,会迅速放热,要用水浴予以冷却,在硝化反应结束后要迅速倒入冰水中吹灭反应,用碱液如氢氧化钠溶液调节pH,使pH值大于7。
本发明为了避免使用大量的浓硫酸,采用固体酸作催化剂,对环境保护有积极意义。固体酸为有机固体酸Nafion H,是全氟磺酸树脂。固体酸在反应后通过过滤回收即可再利用,避免了繁琐的后处理。固体酸可以回收后再利用,在使用一定次数如10次后效果才会有所下降,不需要频繁更换催化剂,大大节约了生产成本。
本发明实现了固体酸的催化硝化,避免使用了大量的浓硫酸,固体催化剂可以回收循环使用,而且回收简单,可以大量节约成本,提高劳动生产率。又使用乙酰硝酸酯替代了硝酸使用,避免了未反应的硝酸对环境的二次污染。使用合理的实验方法与投料比例,该反应转化率高,转化率达85%,可以在生产中广泛应用。在反应中不使用任何的溶剂,节约了溶剂的消耗,既降低了成本,又避免了溶剂对环境的污染。因此,可以说本发明的反应是一种高效、节能、无污染的适用于绿色化学工业应用的新方法。
(四)具体实施方案:
通过实施例可以进一步理解本发明,但不能限制本发明的内容。
实施例1
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在反应瓶中,加入乙酸酐,在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸,乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1:0.5~4,搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯;
2)制备硝化产物:在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入有机固体酸Nafion H,在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1~0.8:1(g/g),乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1~8:1;反应剧烈,有大量放热,在0~100℃下反应时间控制0.5~12小时;取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率85%以上时;反应结束,过滤回收催化剂固体酸Nafion H,可重复循环使用;将滤液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8;用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率达85%。
实施例2
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.36g,0.24ml,0.005mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.005mmol;
2)制备硝化产物:在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入0.1g有机固体酸Nafion H,在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g,0.0023mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在2小时;取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为82%;反应结束,过滤回收催化剂固体酸Nafion H,可重复循环使用;将滤液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8;用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为81%。
实施例3
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(3g,1.36ml,0.042mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.0105mmol;
2)制备硝化产物:在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入0.024g回收的有机固体酸Nafion H,升温至室温,在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.4g,0.0105mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在12小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为78%(表明反应时间过长,对反应无帮助,逆反应产生,生成副产物,以致降低转化率);反应结束,过滤回收催化剂固体酸Nafion H,可重复循环使用;将滤液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8。用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为76%。
实施例4
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g,0.34ml,0.007mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.007mmol;
2)制备硝化产物:在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入0.096g回收的有机固体酸Nafion H(3次使用回收),升温至室温,在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.12g,0.00087mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在0.5小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为80%;反应结束,过滤回收催化剂固体酸NafionH,可重复循环使用;将滤液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8,用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为79%。
实施例5
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g,0.34ml,0.007mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.007mmol;
2)制备硝化产物:在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入再向反应瓶中加入0.1g回收的有机固体酸Nafion H(3次使用回收),升温至室温,在室温搅拌下加入2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(0.28g,0.0023mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在3小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为85%;反应结束,过滤回收催化剂固体酸Nafion H,可重复循环使用;将滤液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8,用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为84%。
实施例6
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g,0.34ml,0.007mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.007mmol;
2)制备硝化产物:在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入加入0.5g Fe2O3/SO4 2-固体酸,升温至室温,在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g,0.0023mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在3小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为65%;将反应液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8,用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为63%。
本实例未使用本发明所提及的Nafion H,用以体现本发明的优越性。
实施例7
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,先加入发烟硝酸(0.5g,0.34ml,0.007mmol),向反应瓶中投入0.1g干燥的H-BETA沸石分子筛,在0℃下搅拌5分钟后,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),搅拌0.5小时后,在H-BETA沸石分子筛上生成乙酰硝酸酯,约0.007mmol;
2)制备硝化产物:将上述反应瓶内生成的乙酰硝酸酯升温至室温,然后向反应瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g,0.0023mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在2小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为70%;将反应液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8,用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为69%。
本实例未使用本发明所提及的Nafion H,用以体现本发明的优越性。
实施例8
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g,0.34ml,0.007mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.007mmol;
2)制备硝化产物:将上述反应瓶内生成的乙酰硝酸酯升温至室温,在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g,0.0023mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在2小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为48%;将反应液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8,用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为47%。
本实例未使用本发明所提及的Nafion H,用以体现本发明的优越性。
实施例9
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯:在10毫升的反应瓶中,加入乙酸酐(1ml,0.0105mmol),在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g,0.34ml,0.007mmol),搅拌0.5小时,生成乙酰硝酸酯,约0.007mmol;
2)制备硝化产物:将上述反应瓶内生成的乙酰硝酸酯升温至室温,在室温搅拌下加入2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(0.28g,0.0023mmol),反应剧烈,有大量放热,反应时间控制在2小时,取小样用高效液相色谱法测定其转化率,转化率为52%;将反应液直接倒入到冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH值到8,用乙酸乙酯萃取,干燥后旋干溶剂得到硝化产物,转化率为50%。
本实例未使用本发明所涉及的Nafion H,用以体现本发明的优越性。
Claims (9)
1.一种拉唑类中间体的绿色硝化方法,其特征在于该方法步骤如下:在冰水浴条件下,搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸,乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1:0.5~4,反应0.5小时,生成乙酰硝酸酯;然后加入催化剂固体酸,直接搅拌加入拉唑类中间体,固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1~0.8:1,在0~100℃下反应0.5~12小时;反应结束,过滤回收催化剂固体酸,可重复使用;滤液加入到冰水中,加碱溶液调节pH值,用有机溶剂萃取,干燥,抽干溶剂得到产物。
2.根据权利要求1所述的绿色硝化方法,其特征在于所使用的固体酸为有机固体酸Nafion H。
3.根据权利要求1所述的绿色硝化方法,其特征在于所使用的乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比为1:1~2。
4.根据权利要求1所述的绿色硝化方法,其特征在于所使用的乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1~8:1。
5.根据权利要求1所述的绿色硝化方法,其特征在于所使用的乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为4~2:1。
6.根据权利要求1或2所述的绿色硝化方法,其特征在于所使用的固体酸与拉唑类中间体的质量比0.3~0.5:1。
7.根据权利要求1或4~5之一所述的绿色硝化方法,其特征在于所述的拉唑类中间体为奥美拉唑,或者是兰索拉唑。
8.根据权利要求6所述的绿色硝化方法,其特征在于所述的拉唑类中间体为奥美拉唑,或者是兰索拉唑。
9.根据权利要求1所述的绿色硝化方法,其特征在于所述的萃取用有机溶剂为乙酸乙酯。
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