CN101402664A - 一种生产高纯度双烯醇酮醋酸酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以薯蓣皂素为原料经加压裂解、氧化、水解、提取、上柱，浓缩，生产高纯度的双烯醇酮醋酸酯的方法。该方法与传统生产双烯醇酮醋酸酯方法相比较，尤其在母液的处理方式上，操作简单，可控强，易于规模化生产，降低了生产成本，克服了以往传统生产双烯醇酮醋酸酯循环套用母液造成的产品收率低，质量不合格的不足，且该方法得到含量至少为99％以上，熔点在169℃以上的高纯度双烯醇酮醋酸酯精品。

Description

一种生产高纯度双烯醇酮醋酸酯的方法

技术领域

本发明属于甾体激素类中间体的生产技术领域，具体为涉及一种高纯度双烯醇酮醋酸酯的生产方法。

背景技术

双烯醇酮醋酸酯(简称双烯)化学名称为：5，16-孕甾双烯-3β-醇-20-酮醋酸酯，分子式为C₂₃H₃₂O₃。它是合成甾体激素类原料药的重要中间体，以其为原料可以生产肾上腺类激素药物(如可的松)、糖皮质激素类药物、甾体抗炎药(如醋酸地塞米松、肤轻松)和性激素类药物(如黄体酮)以及女性口服避孕药等。目前双烯醇酮醋酸酯的工业化生产主要是从天然资源中分离得到的甾类化合物进行半合成而得。合成双烯醇酮醋酸酯的原料主要有甾类皂苷元中的薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素和甾类生物碱中的澳洲茄次碱两大类。由于我国是个薯蓣皂素的生产大国，目前我国的生产厂家生产双烯醇酮醋酸酯的传统工艺，大多是以薯蓣皂素为原料，经加压裂解、氧化、水解(消除)、提取、精制、母液处理与回收利用等工序，其具体反应方程式如下：

采用上述方法得到的双烯醇酮醋酸酯的熔点在165～168℃之间，产品收率在62％～64％左右。其中薯蓣皂素的裂解和母液的处理是提高双烯醇酮醋酸酯的收率和质量的重要工序。而且前期的经加压裂解、氧化、水解(消除)、提取工序工艺已经非常成熟，且收率稳定，而在提取后的母液的处理成为影响产品质量和收率的一个关键步骤。目前大多厂家主要采取套用母液，将水解后的产物用正己烷或环己烷提取，得到双烯醇酮醋酸酯粗品和母液，粗品采用乙醇加热重结晶，得到精品，而相当一部分的含量低的双烯醇酮醋酸酯产品以及部分未反应完全的皂素，以及上述三步反应过程的低极性杂质全部留在母液中，将此母液又投入到开环釜中，这样的处理方法一方面得到双烯醇酮醋酸酯精品质量不高，普遍熔点在165℃以上；另一方面相当一部分的含量低的双烯醇酮醋酸酯产品以及部分未反应完全的皂素，以及上述三步反应过程的低极性杂质全部留在母液中，如此循环套用，增加了后续处理的难度和反应的不稳定，对降低了收率和产品质量。

发明内容

针对以上的技术上的缺点，本发明提供一种高纯度双烯醇酮醋酸酯的生产方法，尤其是在母液的处理上，采用柱层析方法，一次到位全部得到高纯度双烯醇酮醋酸酯精品，降低成本，提高产品质量和收率，并为生产后续的激素类原料药如妊娠烯醇酮、黄体酮等中间体和原料药打好基础，实现大规模工业化生产能力。

为了实现本发明的目的，本发明提供了下述技术方案：一种高纯度双烯醇酮醋酸酯的生产方法，包括以下步骤：

(1)对薯蓣皂素通过常规方法进行加压裂解、氧化和水解，用环己烷、正己烷或石油醚对上述水解后产物进行提取，将提取液用水洗至中性，沉降分水24h，再稀释至双烯醇酮醋酸酯含量为1～5％；

(2)用吸附剂填充层析柱，将上述提取液进行柱层析，加入洗脱剂进行洗脱，先洗脱2-3BV，弃去，再洗脱4-6BV，停止洗脱，合并洗脱液，浓缩即可得到高纯度双烯醇酮醋酸酯。

上述步骤(2)的柱层析是以聚酰胺、硅胶或大孔树脂为吸附层的柱层析。

上述步骤(2)所述的洗脱剂是体积比为20∶1～10∶1的碳原子数小于6的正烷烃或环己烷∶乙酸乙酯、体积比为10∶1～8∶1的碳原子数小于6的正烷烃∶氯仿、体积比为10∶1～5∶1的石油醚∶氯仿或体积浓度为60％-95％的醇水溶液。

上述步骤(2)所述的高纯度双烯醇酮醋酸酯含量在99％以上，熔点在169℃以上。

上述步骤(2)所述的柱层析后将吸附剂层挖出，用甲醇、氯仿或乙酸乙酯进行提取，提取液浓缩后得浸膏，与薯蓣皂素同为原料进行下一批双烯醇酮醋酸酯生产的加压裂解反应。

本发明提供的另一种技术方案为：一种生产高纯度双烯醇酮醋酸酯的方法，包括以下步骤：

(1)取双烯醇酮醋酸酯粗品用环己烷、正己烷或石油醚溶解，使双烯醇酮醋酸酯含量为1～5％；

(2)将上述薯蓣皂素溶液进行柱层析，加入洗脱剂进行洗脱，先洗脱2-3BV，弃去，再洗脱4-6BV，停止洗脱，合并此部分，浓缩得到高纯度双烯醇酮醋酸酯。

上述双烯醇酮醋酸酯粗品为含量在99％以下，熔点在169℃以下的双烯醇酮醋酸酯。

上述步骤(2)的柱层析是以聚酰胺、硅胶或大孔树脂为吸附层的柱层析。

上述步骤(2)所述的洗脱剂是体积比为20∶1～10∶1的碳原子数小于6的正烷烃或环己烷∶乙酸乙酯、体积比为10∶1～8∶1的碳原子数小于6的正烷烃∶氯仿、体积比为10∶1～5∶1的石油醚∶氯仿或体积浓度为60％-95％的醇水溶液。

上述步骤(2)所述的高纯度双烯醇酮醋酸酯含量在99％以上，熔点在169℃以上。

本发明的优点和效果：通过批量的实验证明，生产的后续产品以及双烯醇酮醋酸酯，不但在质量标准和性能指标各个方向完全符合目前国际上通行的技术要求，且生产效率大大提高，工艺操作过程易于操作，设备要求不高，可实行大规模化生产。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但本发明的内容并不局限于此。

实施例1

取薯蓣皂素1Kg(熔点在195℃以上)，经加压裂解、氧化、水解(消除)，环己烷提取水解物，将环己烷提取液分去酸水，并用水洗至中性，并沉降分水24h。稀释上述环己烷到双烯浓度到2％，用环己烷湿法装硅胶柱，以环己烷∶乙酸乙酯＝20∶1进行洗脱，洗脱至2BV，此段为杂质，主含弃去。再洗脱4BV，停止收集，合并此段，浓缩至小体积，抽滤烘干，得到纯白色针状结晶，熔点在169℃以上，含量99％以上的双烯醇酮醋酸酯精品650g，收率为65％。硅胶柱的吸附层挖出，用甲醇提取进行提取，浓缩浸膏循环投入到开环釜中。

实施例2

取双烯醇酮醋酸酯粗品10g(熔点165℃以上，含量98％)，用正己烷进行溶解到浓度含双烯浓度在1％，用正己烷湿法装硅胶柱，以正己烷∶氯仿＝9∶1进行洗脱，洗脱至3BV，此段为低极性杂质。再洗脱5BV，停止收集，合并此段，浓缩至小体积，抽滤烘干，得到纯白色针状结晶，熔点在169℃以上含量99％以上的双烯醇酮醋酸酯精品9.6g。

Claims (10)

1.一种生产高纯度双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)对薯蓣皂素通过常规方法进行加压裂解、氧化和水解，用环己烷、正己烷或石油醚对上述水解后产物进行提取，将提取液用水洗至中性，沉降分水24h，再稀释至双烯醇酮醋酸酯含量为1～5％；

(2)用吸附剂填充层析柱，将上述提取液进行柱层析，加入洗脱剂进行洗脱，先洗脱2-3BV，弃去，再洗脱4-6BV，停止洗脱，合并洗脱液，浓缩即可得到高纯度双烯醇酮醋酸酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的吸附剂为聚酰胺、硅胶或大孔树脂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的洗脱剂是体积比为20∶1～10∶1的碳原子数小于6的正烷烃或环己烷∶乙酸乙酯、体积比为10∶1～8∶1的碳原子数小于6的正烷烃∶氯仿、体积比为10∶1～5∶1的石油醚∶氯仿或体积浓度为60％-95％的醇水溶液。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的高纯度双烯醇酮醋酸酯含量在99％以上，熔点在169℃以上。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的柱层析后将吸附剂层挖出，用甲醇、氯仿或乙酸乙酯进行提取，提取液浓缩后得浸膏，与薯蓣皂素同为原料进行下一批双烯醇酮醋酸酯生产的加压裂解反应。

6.一种生产高纯度双烯醇酮醋酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取双烯醇酮醋酸酯粗品用环己烷、正己烷或石油醚溶解，使双烯醇酮醋酸酯含量为1～5％；

(2)用吸附剂填充层析柱，将上述提取液进行柱层析，加入洗脱剂进行洗脱，先洗2-3BV，弃去，再洗脱4-6BV，停止洗脱，合并此部分，浓缩得到高纯度双烯醇酮醋酸酯。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的双烯醇酮醋酸酯粗品为含量小于99％，熔点小于169℃的双烯醇酮醋酸酯。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的吸附剂是聚酰胺、硅胶或大孔树脂。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的洗脱剂是体积比为20∶1～10∶1的碳原子数小于6的正烷烃或环己烷∶乙酸乙酯、体积比为10∶1～8∶1的碳原子数小于6的正烷烃∶氯仿、体积比为10∶1～5∶1的石油醚∶氯仿或体积浓度为60％-95％的醇水溶液。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的高纯度双烯醇酮醋酸酯含量在99％以上，熔点在169℃以上。