CN101401794A

CN101401794A - 一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片及其制备方法

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Publication number: CN101401794A
Application number: CNA2008102265904A
Authority: CN
Inventors: 潘成玉; 张耀春; 司成桃
Original assignee: BEIJING H&H MED-PHAMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING H&H MED-PHAMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2008-11-17
Filing date: 2008-11-17
Publication date: 2009-04-08

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有甲磺酸伊马替尼的咀嚼片及其制法。这种甲磺酸伊马替尼咀嚼片由主药甲磺酸伊马替尼、填充剂、矫味剂、助流剂、矫臭剂、粘合剂组成，该甲磺酸伊马替尼咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；服用方便且便于携带；采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。

Description

一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含甲磺酸伊马替尼的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片。本发明还涉及所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)为苯胺嘧啶的衍生物，是瑞士诺华公司研发的一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors，TKI)。2001年5月10日，伊马替尼口服胶囊制剂以具有突破性的抗肿瘤机制进入美国FDA特快审批通道，用于α-干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病治疗用药。

经过广泛的临床验证后，伊马替尼已获得了全球医学界的高度评价，2002年2月1日FDA又批准了其第2个适用症——用于治疗胃肠道间质细胞瘤的治疗，目前已作为慢性粒细胞白血病的一线治疗用药，被医学界誉为近年“有重大突破性”的口服抗癌药物，成为驰骋世界医药市场上的又一匹“黑马”。

伊马替尼也是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物，从而使许多患者坚定了战胜癌症病魔的信心。在美国、欧盟和日本等国获得罕见病药物的地位后，现今已在全世界80多个国家核准用于慢性粒细胞白血病，而在许多发达国家和发展中国家也核准用于胃肠道间质细胞瘤的治疗。

伊马替尼的作用机制是竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到lumol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。

伊马替尼服用后，在2-4小时内得到很好的吸收，平均生物药效率达到98％。根据健康志愿者的临床情况统计，伊马替尼和它主要代谢物的半衰期大约18个小时而N-demethyl(脱甲基氮)的半衰期为40小时。伊马替尼的平均AUC值将随着药物剂量的增长(25mg-1000mg)而增长。在重复的使用后，在药物动力学方面的性质没有明显变化。当药物保持每日服用一次的情况下，药物的效果会稳定在75％-85％之间。

伊马替尼在我国经过一年多的临床试验和审查后，于2002年4月17日获得国家食品药品监督管理局SFDA的生产批文，同年第三季度首次以商品名“格列卫”进入医院终端。伊马替尼目前临床应用剂型主要有片剂和胶囊剂，需要患者用水吞服，对于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者来说存在一定的不便。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种性质稳定、疗效显著，适合于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者使用的甲磺酸伊马替尼咀嚼片。

本发明的另一个目在于提供上述甲磺酸伊马替尼咀嚼片的制备方法，其采用现代制备技术，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定。

本发明采用的技术方案如下：

一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片，由以下组分组成：重量份为100～500份的主药甲磺酸伊马替尼，重量份为100～1000份的填充剂，重量份为5～200份的矫味剂，重量份2～80份的助流剂，重量份为10～300份的矫臭剂，重量份为2～100份的粘合剂。这里所用的矫昧剂是用以改善片剂的口感味觉，尽可能调整至人体易接受，矫臭剂是特别用以消除片剂中甲磺酸伊马替尼产生的刺激性气味，使该片剂在入口前，不易被人体的嗅觉器官所拒绝。为了让咀嚼片的外观更漂亮，还可在甲磺酸伊马替尼咀嚼片的组分中加入重量份为2～80份的食用色素。

所述的填充剂作为稀释剂，可以选择乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇、淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选乳糖为填充剂。

所述的矫味剂用来矫正由于甲磺酸伊马替尼或者辅料带来的不良口味，可以选择甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。

用来增加药物流动性的助流剂，可以选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选硬脂酸镁为助流剂。

用以矫正药物刺激性气味的矫臭剂，可以用人体可以接受口味的粉末香精，如各种水果味的粉末香精。

处方中的粘合剂为乙醇、1～10％的聚乙二醇乙醇液、1～10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液、1～10％、乙基纤维素乙醇液，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选乙醇为粘合剂。

此外，药物组方中的食用色素为一般人体可以接受的色素，作为着色剂，用来改善本制剂的外观。

所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片较优选的组分按照以下处方制成：

甲磺酸伊马替尼 100～500g

乳糖 100～1000g

甜蜜素 5～90g

阿司巴甜 5～20g

硬脂酸镁 2～80g

粉末香精 10～300g

乙醇 2～100g

食用色素 2～80g

压成 0.2～2.0g重的片。

上述甲磺酸伊马替尼咀嚼片组分中更优选的各组分配比按如下处方制成：

甲磺酸伊马替尼 100g

乳糖 500g

甜蜜素 90g

阿司巴甜 20g

硬脂酸镁 20g

粉末香精 20g

乙醇 20g

食用色素 10g

制成 1000片。

这里的制片的剂量可按需要调整，由于是咀嚼片，可以制成普通的片重剂量，亦可制成比普通片重大一些的异型片，如可制成多边形、胶囊形、圆形、环形。

制备上述处方甲磺酸伊马替尼咀嚼片的方法，按照以下步骤进行：

a.原辅料分别过100目筛；

b.把甲磺酸伊马替尼、填充剂、矫昧剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，过20目筛制粒，在30～80℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒；

c.加入助流剂和矫臭剂，混匀；

d.压成0.2～2.0g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状。

如组方中加入了食用色素，则可在步骤b中加入矫味剂的同时加入食用色素。

片剂也可包糖衣，可在步骤d压片后再包糖衣，食用色素加入包衣辅料中。

本发明所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片及其制备方法的有益效果主要体现在：(1)可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；(2)放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；(3)不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；(4)不需饮用水亦可服用，服用方便且便于携带；(5)采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。

具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1甲磺酸伊马替尼咀嚼片制备

1.1组方

甲磺酸伊马替尼 50g

乳糖 300g

甜蜜素 50g

阿司巴甜 20g

硬脂酸镁 20g

鲜奶香精 100g

乙醇 20g

葡萄色素 10g

共制成 1000片

1.2制备上述处方的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，按照以下步骤进行：

1.2.1原辅料分别过100目筛；

1.2.2把甲磺酸伊马替尼、乳糖、甜蜜素、阿司巴甜、葡萄色素混合均匀，加入乙醇制成软材，过20目筛制粒，在50℃真空条件下干燥，然后过20目.筛进行整粒。

1.2.3加入硬脂酸镁和鲜奶精，混匀。

1.2.4压片。

实施例2甲磺酸伊马替尼咀嚼片制备

2.1组方

甲磺酸伊马替尼 100g

糊精 400g

甜蜜素 20g

甘草甜素 30g

微粉硅胶 18g

青苹果香精 60g

5％乙基纤维素乙醇液 20g

桅子兰色素 5g

共制成 1000片

2.2制备上述处方的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，按照以下步骤进行：

2.2.1原辅料分别过100目筛；

2.2.2把甲磺酸伊马替尼、糊精、甜蜜素、甘草甜素、桅子兰色素混合均匀，加入5％乙基纤维素乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在40℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。

2.2.3加入微粉硅胶和青苹果香精，混匀。

2.2.4压片。

实施例3甲磺酸伊马替尼咀嚼片制备

3.1组方

甲磺酸伊马替尼 200g

甘露醇 600g

赤藓醇 100g

甜蜜素 100g

硬脂酸 10g

甜橙香精 100g

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 100g

桅子黄色素 60g

共制成 1000片

3.2制备上述处方的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，按照以下步骤进行：

3.2.1原辅料分别过100目筛：

3.2.2把甲磺酸伊马替尼、甘露醇、赤藓醇、甜蜜素混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在55℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。

3.2.3加入硬脂酸和甜橙香精，混匀。

3.2.4压片，进行包衣，包农时加入桅子黄色素，即可。

实施例4甲磺酸伊马替尼咀嚼片制备

4.1组方

甲磺酸伊马替尼 250g

蔗糖 200g

糊精 100g

葡萄糖 200g

甜蜜素 10g

非洲竹芋甜素 5g

聚乙二醇 20g

巧克力香精 20g

8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 10g

红曲色素 30g

共制成 1000片

4.2制备上述处方的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，按照以下步骤进行：

4.2.1原辅料分别过100目筛；

4.2.2把甲磺酸伊马替尼、蔗糖、糊精、葡萄糖、甜蜜素、非洲竹芋甜素混合均匀，加入8％聚乙烯吡咯酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在60℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。

4.2.3加入聚乙二醇和巧克力香精，混匀。

4.2.4压片，进行包衣，包衣时加入红曲色素，即可。

Claims

1、一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片由

以下组分组成：

重量份为100～500份的主药甲磺酸伊马替尼，

重量份为100～1000份的填充剂，

重量份为5～200份的矫味剂，

重量份2～80份的助流剂，

重量份为10～300份的矫臭剂，

重量份为2～100份的粘合剂。

2、如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的组分中还有：重量份为2～80份的食用色素。

3、如权利要求1或2所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的填充剂为乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇、淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。

4、如权利要求1或2所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的矫味剂为、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。

5、如权利要求1或2所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的助流剂为下式硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。

6、如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的粘合剂为乙醇、1～10％的聚乙二醇乙醇液、1～10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液、1～10％、乙基纤维素乙醇液，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。

7、如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的矫臭剂为人体可以接受口味的粉末香精。

8、如权利要求2所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片按以下处方制成：

甲磺酸伊马替尼 100～500g

乳糖 100～1000g

甜蜜素 5～90g

阿司巴甜 5～20g

硬脂酸镁 2～80g

粉末香精 10～300g

乙醇 2～100g

食用色素 2～80g

压成0.2～2.0g重的片。

9、如权利要求8所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片，其特征在于所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片按

以下处方制成：

甲磺酸伊马替尼 100g

乳糖 500g

甜蜜素 90g

阿司巴甜 20g

硬脂酸镁 20g

粉末香精 20g

乙醇 20g

食用色素 10g

制成1000片。

10、一种制备如权利要求1或2所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片的方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤顺序进行：

a.原辅料分别过100目筛；

c.加入助流剂和矫臭剂，混匀；

d.压成0.2～2.0g重的片。

11、如权利要求10所述制备甲磺酸伊马替尼咀嚼片的方法，其特征在于步骤b中加入矫昧剂的同时还加入食用色素。

12、如权利要求10所述制备甲磺酸伊马替尼咀嚼片片的方法，其特征在于步骤d压片后再包糖衣，所述的食用色素在包衣时加入。