CN101400436A - 用于形成有色纳米级微粒的方法和装置 - Google Patents

用于形成有色纳米级微粒的方法和装置 Download PDF

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Abstract

本发明描述了一种用于形成被有色材料包封的客体分子的方法和装置。所述方法包括将溶液雾化以形成预雾化粒子流。所述溶液包含有色材料、客体分子和载流体。然后，将所述预雾化粒子流雾化以形成雾化粒子流；从所述雾化粒子流蒸发至少一部分的所述载流体，以形成干燥的雾化粒子流，并且从所述干燥的雾化粒子流形成被包封的客体分子。

Description

用于形成有色纳米级微粒的方法和装置
背景技术
本发明涉及有色物质技术领域。具体地讲，本发明涉及用于形成可用于包封以及可控释放客体分子(诸如药物)的有色纳米级微粒的方法和装置。
物质或材料的包封以及可控释放可由许多方法实现。通常，聚合物涂层可用于包封物质或者与物质形成混合物。另一种常见方法采用具有释放物质的开口或膜的宏观结构。已发现包封和可控释放具有广泛的用途，尤其可用于药物的可控释放式递送领域。
许多聚合物涂层可在有水的情况下通过溶胀发挥作用。这依赖于透过溶胀基质扩散的机构，难以控制。作为另外一种选择，聚合物涂层或聚合物与物质的混合物也可通过聚合物侵蚀或降解来起作用。在任一种情况下，由于大多数聚合物本质上是高度多分散的，因此难以控制释放速率。此外，少数聚合物适用于药物应用，并且特定聚合物可能以非常不同且不可预知的方式与不同物质相互作用。
宏观结构(诸如渗透泵剂)通过将水从环境中摄入到包含物质的仓室中来控制释放，该物质在外力作用下从仓室通过递送孔。然而，这需要制备复杂的结构，并且将待递送物质填充其中。
在某些药物递送的应用中，需要药物免受不利环境条件的影响。胃肠道代表了一个可干扰药物治疗功效的环境实例。极其需要能够选择性地保护药物免受某些环境条件的影响(诸如胃内的低pH)影响，以及能够在其它环境条件(诸如小肠内的中性pH)下选择性地且可控地递送药物。
用有色物质包封一些分子已有所描述。包封最佳的时机是包封溶液具有浓度大于百分之一或百分之二的有色物质。然而，难以用有色物质浓度大于百分之一或百分之二的包封溶液来产生亚微米级颗粒。
发明内容
本发明提供了用于形成有色纳米级微粒的方法和装置。在多个实施例中，这些有色纳米级微粒可用于客体分子(诸如药物)的包封和可控释放。
一方面，描述了用于形成有色材料包封的客体分子的方法。该方法包括将溶液雾化以形成预雾化粒子流。所述溶液包含有色材料、客体分子和载流体。接着，将所述预雾化粒子流雾化以形成雾化粒子流，从中蒸发至少一部分所述载流体以形成浓缩的雾化粒子流，并且由所述浓缩的雾化粒子流形成待包封的客体分子。
另一方面，描述了用于形成有色材料包封的客体分子的装置。该装置包括与第一喷雾器流体连接的溶液贮存器。该贮存器包含有色材料、客体分子和载流体。第二喷雾器与所述第一喷雾器流体连接，并且干燥室与所述第二喷雾器流体连接。
上面的发明内容并不旨在描述本发明的每个公开的实施例或每个具体实施。后文的附图、具体实施方式和实例更具体地实例说明这些实施例。
附图说明
结合附图，可以更加充分地理解本公开对下面各种实施例的具体描述，其中，
图1是使用有色纳米级微粒形成待包封客体分子的示例性装置的示意图。
虽然本发明有各种更改形式及替代形式，但是其细节已通过实例在附图中示出并且将了作详细说明。应当理解，本发明不局限于所描述的具体实施例。相反，本发明旨在覆盖属于本发明的精神和范围内的所有修改、等同物及替代形式。
具体实施方式
本公开提供了用于形成有色纳米级微粒的方法和装置。在多个实施例中，有色纳米级微粒可用于客体分子(诸如药物)的包封和可控释放。
对于以下已给出定义的术语，其目的在于以这些定义为准，除非在权利要求书或在本说明书中给出了另外不同的定义。
术语“有色材料”(或“有色化合物”)是指大多环分子，通常以有被多种亲水性基团包围的疏水性核来表征(参见，例如Attwood，T.K.和Lydon，J.E.的“Molec.Crystals Liq.Crystals”108，349(1984))。疏水性核可包含芳环和/或非芳性环。在溶液中，这些有色材料趋于聚集，形成以长程序列表征的向列排序。
由端点表述的数值范围包括包含在该范围内的所有数值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)。
如本说明书以及附加的权利要求书中所使用，“某种”、“一种”和“所述”是指一类物质，不分单复数，除非其内容有另外清楚的表述。因此，例如，包含“某种化合物”的组合物这一表达方式包括两种或多种化合物的混合化合物。如本说明书以及附加的权利要求书中所使用，术语“或”一般以包括“和/或”的意思使用，除非其内容有另外清楚的表述。
应当理解，除非另外指明，所有用于本说明书和权利要求书中表示成分数量、特性量度等的数字，在所有情况下均可被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，上述说明书和附加权利要求书中所述的数值参数是近似值，对于使用本发明教导内容的本领域技术人员，根据其期望达到的所需特性，该数值参数可以变化。至少，每个数字参数不是意图将等同原则的应用限制于权利要求保护的范围，但是至少应该根据所报告的有效数字的数、并运用惯常的四舍五入来解释每一个数值参数。虽然，阐述本发明广义范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实例中所列出的数值则是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地包括一定的某些误差，这些误差由各自测试量度中存在的标准偏差引起。
任何有色材料均可用于本文所述的方法中。在本领域内，形成有色相的化合物众所周知，并包括例如黄素(例如偶氮染料和花青染料)和二萘嵌苯(例如参见Kawasaki等人，Langmuir16，5409(2000)，或Lydon，J.，Colloid and Interface Science，8，480(2004))。可用的有色材料的代表性实例包括单碳价有机基(organyl)二钯和单碳价有机基一钯、氨磺酰取代的铜酞菁、以及六芳基苯并菲。
在多个实施例中，有色材料或有色分子为包含一个以上羧基官能团的非聚合分子，并且可与多价阳离子缔合以形成水不溶性并能够包封客体分子的基质，该基质还能够随后可控地释放客体分子。羧基可直接连接芳族或杂芳族官能团(例如羧基苯基)。当有色分子具有一个以上的芳族或杂芳族官能团时，配置羧基以使得每个芳族或杂芳族基团具有不超过一个直接连接的羧基。上述有色分子的实例包括金精三羧酸、朴酸、5-{4-[[4-(3-羧基-4-氯苯胺基)苯基](氯代)苯基甲基]苯胺基}-2-氯苯甲酸、金黄色素三甲酸铵盐以及三嗪衍生物(美国专利No.5,948,487(Sahouani等人)中有所描述)。
在多个实施例中，有色分子包含至少一个形式正电荷。另一方面，该有色分子可以为两性离子，即带有至少一个形式正电荷和一个形式负电荷。两性离子有色分子带有至少一个负电荷。一方面，该负电荷由解离了氢原子的羧基-COO-携带。负电荷可为同时存在的多个羧基官能团共同拥有，以使得有色分子的适当表征由两个或多个共振结构组成。作为另外一种选择，可由有色分子中的其它酸性基团携带负电荷或部分负电荷。
在多个实施例中，有色分子包括具有以下结构的三嗪衍生物。
上文化学式I示出了羧基(-COOH)的取向，也就是说，位于与化合物三嗪主链连接的氨基的对位。如上所述，有色分子为中性，但是它可以替代形式存在，诸如两性离子或质子互变异构体，例如，在氢原子从一个羧基上解离，并且与三嗪环中的一个氮原子相连的情况下。有色分子还可以是盐。羧基还可位于氨键的间位，如下文化学式II所示(或为对位和间位取向的组合，未示出)。
Figure A200680046027D00092
每个R2独立地选自任何供电子基团、吸电子基团和电中性基团。在多个实施例中，R2为氢或取代或未取代的烷基。在一些实施例中，R2为氢，未取代的烷基，或被羟基、醚、酯、磺酸酯、或卤化物官能团取代的烷基。在一个实施例中，R2为氢。
R3可选自下列物质组成的组：取代的杂芳环、未取代的杂芳环、取代的杂环和未取代的杂环，它们通过R3环中的氮原子与三嗪基团连接。R3可以是但不限于衍生自吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉和异喹啉的杂芳环。在多个实施例中，R3包含衍生自吡啶或咪唑的杂芳环。杂芳环R3的取代基可选自但不限于以下取代和未取代的任何基团：烷基、羧基、氨基、烷氧基、硫基、氰基、酰胺基、磺酸酯、羟基、卤化物、全氟烷基、芳基、醚和酯。在多个实施例中，R3的取代基选自烷基、磺酸酯、羧基、卤化物、全氟烷基、芳基、醚，以及被羟基、磺酸酯、羧基、卤化物、全氟烷基、芳基和醚取代的烷基。在一个实施例中，R3为取代的吡啶；取代基优选位于4位。在另一个实施例中，R3为取代的咪唑；取代基优选位于3位。R3的适宜实例包括但不限于：4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)吡啶鎓-1-基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟基乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔丁基吡啶鎓-1-基和4-(2-磺乙基)吡啶鎓-1-基，示于下文化学式IV至XIII中。R3可从其中选择的杂环实例包括，例如，吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
Figure A200680046027D00101
Figure A200680046027D00111
一方面，上述化学式V中所示的R3基团还可具有除与咪唑环连接的甲基之外的取代基，如下所示，
Figure A200680046027D00112
其中R4为氢或取代或未取代的烷基。在多个实施例中，R4为氢，未取代的烷基，或被羟基、醚、酯、磺酸酯、或卤化物官能团取代的烷基。在一些实施例中，R4为丙磺酸、甲基或油基。
如上所述，具有化学式I和II结构的有色分子是中性的，然而本文所述的有色分子可以离子形式存在，其中它们包含至少一个形式正电荷。在一个实施例中，有色分子可以是两性离子的。上述两性离子有色分子的实例4-{[4-(4-羧基苯胺基)-6-(1-吡啶鎓基)-1，3，5-三嗪n-2-基]氨基}苯甲酸盐示于下文化学式III中，其中R3为通过吡啶环中氮原子与三嗪基团连接的吡啶环。如化学式III所示，吡啶氮携带正电荷，并且一个羧基官能团携带负电荷(并且具有解离的阳离子，诸如氢原子)-COO-。
化学式III中所示有色分子还可以其它互变异构形式存在，诸如两个羧基官能团均携带负电荷的情况，以及三嗪基团中的一个氮和吡啶基团上的氮携带正电荷的情况。
如美国专利No.5,948,487(Sahouani等人)所述，可将具有化学式I结构的三嗪衍生物制备成水溶液，或可制备成盐，随后将其再溶解以形成水溶液。上文化学式I中所示的三嗪分子的典型合成路线涉及两步工艺。用4-氨基苯甲酸处理氰尿酰氯，以获得4-{[4-(4-羧基苯胺基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯甲酸。用取代或未取代的含氮杂环处理此中间体。杂环中的氮原子取代三嗪上的氯原子，以形成相应的氯化物盐。两性离子衍生物，例如上文化学式III中所示那些，可如下制备：将所述氯化物盐溶解于氢氧化铵，使其向下通过阴离子交换柱，以便用氢氧根离子置换氯离子，然后移除溶剂。可供选择的结构，诸如上文化学式II中所示的那些，可通过使用3-氨基苯甲酸替代4-氨基苯甲酸来获得。
非共价交联的这些分子在它们与多价阳离子相遇之前(即在它们交联之前)，能够形成有色相。有色相或组件是已知的，并且由平坦多环芳族分子的层叠构成。该分子由亲水性基团围绕的疏水性核构成。层叠呈现多种形态，但是通常以趋于形成层叠产生的列来表征。可形成随着浓度增加而增长的有序分子层叠，但是它们不同于胶束相，因为它们大致不具有类似表面活性剂的特性，并且不表现临界胶束浓度。在多个实施例中，有色相表现同构行为，也就是说，将分子加入到有序层叠中，致使自由能单调降低。一方面，非共价交联的分子是宿主分子，与多价阳离子相遇之前(即在它们交联之前)，它们将在水溶液中形成有色M或N相。另一方面，非共价交联的分子是有色分子，与多价阳离子相遇之前(即在它们交联之前)，它们将在碱性水溶液中形成有色M或N相。有色M相通常通过以六边形晶格排列的分子有序层叠来表征。有色N相通过列的向列型阵列来表征，也就是说，沿着向列型相的特征列有长范围有序性，但是在列中有很少或没有有序性，从而其不如M相有序。有色N相通常表现纹影纹理，其通过透明介质中折射率变化区域来表征。
这些有色分子可形成有色纳米级微粒，该微粒可用于客体分子(诸如药物)的包封和可控释放。这些有色纳米级微粒可形成与多价阳离子非共价交联的水不溶性基质。该交联形成了不溶于水的三维基质。非共价是指交联不涉及永久形成的共价(或化学)键。也就是说，交联不是形成新的且较大分子的化学反应的结果，而是阳离子与有色分子缔合的结果，该缔合很强，足以能够不经历化学反应而将它们结合在一起。这些交互作用通常是离子性的，并且是有色分子上的形式负电荷与多价阳离子的形式正电荷交互作用的结果。由于所述多价阳离子具有至少两个正电荷，所以能够与两个或更多个有色分子形成离子键，也就是说，在两个或更多个有色分子间形成交联。交联的水不溶性基质是有色分子-有色分子直接交互作用和有色分子-阳离子交互作用的结合的结果。优选二价和/或三价阳离子。在一些实施例中，大多数多价阳离子是二价的。合适的阳离子包括任何二价或三价阳离子，尤其优选钙、镁、锌、铝和铁。
有色分子在水溶液中形成有色相或组合，在这一方面，有色分子可形成由有色分子层叠产生的列。多价阳离子在这些列间提供交联。虽然不受任何具体理论的束缚，但是据信，有色分子通过芳族官能团和羧基官能团的交互作用彼此缔合。作为另外一种选择，多价阳离子可与两个或更多个有色分子缔合，对二价阳离子而言，其形成“二聚体”从溶液中沉淀出来，并且沉淀出的“二聚体”通过主体分子官能团彼此相互作用，以形成水不溶性基质。
有色组合物得以表征的原因是，客体分子可被包封，并且可由有色纳米级微粒释放。可用的客体分子的实例包括染料、美容剂、香料、调味剂和生物活性化合物，诸如药物、除草剂、杀虫剂、信息素和杀真菌剂。本文中的生物活性化合物定义为旨在用于疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防，或旨在用于影响有机体的结构或功能的化合物。药物(即药物活性成分)是尤其可用的旨在对有机体具有治疗功效的客体分子。作为另外一种选择，除草剂和杀虫剂是旨在对有机体(诸如植物或害虫)具有不利功效的生物活性化合物实例。虽然任何类型的药物均可与本发明的组合物一起使用，但是尤其合适的药物包括那些配制成固体剂型时较不稳定的，受胃的低pH环境不利影响的，受胃肠道中酶作用不利影响的，以及适于以持续或可控释放方式供给患者的药物。合适的药物实例包括甾族(例如氢化可的松、泼尼松龙、曲安西龙)和非甾族(例如萘普生、吡罗昔康)抗炎剂药物；系统性抗菌剂(例如红霉素、四环素、庆大霉素、磺胺噻唑、硝基呋喃妥因、万古霉素、青霉素诸如青霉素V、先锋霉素诸如头孢氨苄、以及喹诺酮诸如诺氟沙星、氟甲喹、环丙沙星和依巴沙星)；抗原生动物药(例如甲硝唑)；杀真菌剂(例如制霉菌素)；冠状血管扩张药；钙通道阻滞剂(例如硝苯啶、硫氮卓酮)；支气管扩张剂(例如茶碱、吡布特罗、沙美特罗、异丙去甲肾上腺素)；酶抑制剂，诸如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利)；其它抗高血压药(例如普萘洛尔)；白三烯拮抗剂；抗溃疡剂诸如H2拮抗剂；甾族激素(例如孕酮、睾酮、雌二醇)；局部麻醉剂(例如利多卡因、苯佐卡因、普鲁泊福)；强心剂(例如洋地黄、地高辛)；镇咳药(例如可待因、右美沙芬)；抗组胺剂(例如苯海拉明、扑尔敏、特非那定)；麻醉止痛药(例如吗啡、芬太尼)；肽激素(例如人或动物生长激素、LHRH)；强心产品诸如心房肽；蛋白质产品(例如胰岛素)；酶(例如抗牙斑酶、溶菌酶、葡聚糖酶)；抗呕吐剂；抗惊厥剂(例如乙胺嗪)；抑制免疫力剂(例如环孢菌素)；精神治疗剂(例如安定)；镇静剂(例如镇静安眠剂)；抗凝血剂(例如肝素)；止痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗偏头痛剂(例如麦角胺、褪黑激素、舒马坦)；抗心律失常剂(例如氟卡尼)；止吐剂(例如甲氧氯普胺、奥丹西隆)；抗癌剂(例如氨甲蝶呤)；神经制剂诸如抗抑郁药(例如氟西汀)和抗焦虑药(例如帕罗西汀)；止血剂；等等，以及它们可药用的盐和酯。蛋白和肽尤其适合与这些有色组合物一起使用。合适的实例包括促红细胞生成素、干扰素、胰岛素、单克隆抗体、血液因子、菌落刺激因子、生长激素、白介素、生长因子、治疗性疫苗和预防性疫苗。构成治疗有效量的药物量易于由本领域内的技术人员充分考虑具体的药物、具体的载体、具体的给药服法以及需要的治疗效果来确定。按水不溶性有色基质的总重量计，药物量通常可在从约0.1重量％至约70重量％之间变化。一方面，使药物夹在基质中。
包封在有色材料中的客体分子可具有任何可用的尺寸或直径。在多个实施例中，这些包封的客体分子可具有25至1000纳米，或100至750纳米，或200至500纳米范围内的众均或中值直径。具体地讲，这些粒度适用于口腔递送由于与肠道的某些酶相遇而不稳定的药物。上述药物的实例包括蛋白、肽、抗体，以及其它对身体的酶作用尤其敏感的生物分子。在此类情况下，这些小粒子可被直接吸收到肠壁中，以使得粒子主要在通过肠道屏障后溶解，以最大程度地降低接触肠道环境的敏感药物量。一般而言，粒子的形状通常为球形，但是也可采用任何其它合适的形状，诸如针形、圆柱形或板形。
这些包封的客体分子可溶解于一价阳离子或其它非离子化合物(诸如表面活性剂)的水溶液中。典型的一价阳离子包括钠和钾。溶解包封客体分子所需的一价阳离子浓度取决于基质中有色分子的类型和含量，但是为了使包封的客体分子完全溶解，一般来讲，至少应使一价阳离子的摩尔数相当于基质中羧基的摩尔数。如此，每个羧基至少有一个一价阳离子缔合。
还可通过调节交联所用多价阳离子的类型和含量来调节包封客体分子的溶解速率。虽然二价阳离子足以交联所述基质，但是更高化合价的阳离子可提供额外的交联并减缓溶解速率。除了化合价以外，溶解速率还取决于具体的阳离子类型。例如，与配位二价阳离子(诸如钙或锌)相比，非配位的二价阳离子(诸如镁)通常可使溶解更快，配位的二价阳离子具有能够与自由电子对形成配位键的空电子轨道。可将不同类型的阳离子混合，以获得非整数的平均阳离子化合价。具体地讲，二价和三价阳离子的混合物导致的溶解速率，通常比其中所有阳离子均为二价的类似基质的溶解速率慢些。一方面，所有的客体分子将随时间被释放出来，但是在某些应用中，只需要释放部分的客体分子。例如，可调节有色分子和多价阳离子的类型或含量，使得释放的客体分子总量可根据其放置的环境而变化。在一个实施例中，包封的客体分子不溶于酸性溶液，从而使得酸敏性客体分子免于降解。在另一个实施例中，包封的客体分子不溶于包含一价阳离子的酸性溶液，从而使得酸敏性客体分子免于降解。在其中客体分子为药物的具体情况下，所需要的两种普通类型的一般释放形式是立即释放或持续释放。对于立即释放而言，通常需要大部分药物在小于约4小时、通常小于约1小时、经常小于约30分钟、以及在一些情况下小于约10分钟的期间内释放。在一些情况下，需要药物几乎瞬时释放，也就是说在大约几秒内发生。对于使用持续(或可控)释放而言，通常需要大部分药物在大于或等于约4小时的期间内释放。在例如各种可植入应用中，可能需要一个月或更长的周期。口服持续释放剂型通常在约4小时至约14天，有时约12小时至约7天的期间内，释放大部分药物。在一个方面，需要在约24至约48小时的期间内，释放大部分药物。某些情形也需要即时释放和持续释放的组合，例如：给药提供最初的快速释放以快速缓解具体症状，随后通过持续递送来提供对病症的长期治疗。
已发现，包封药物的有色材料尤其可用于口服剂量药物递送。通常口服剂型包括固体剂型，诸如片剂和胶囊，但是还可包括其它口服给药的剂型，诸如液态悬浮液和糖浆。一方面，包封的客体分子是酸性溶液中稳定，并且可溶于一价阳离子水溶液的颗粒。另一方面，当给动物施药时，包封的客体分子在胃的酸性环境中是稳定的，并且在进入肠道的非酸性环境时即溶解。当包封的客体分子在酸性溶液中稳定时，包封的客体分子在长于1小时的期间内通常是稳定的，有时大于12小时，并且当pH小于7.0的情形，例如小于约5.0，并且在一些情况下小于约3.0的酸性环境时，可稳定24小时以上。
在多个实施例中，当包封溶液中有色物质浓度在高于1重量％至2重量％的范围内时，使用有色物质来包封客体分子的效果最佳。一直以来，使用这些浓度较高的有色物质，难以产生纳米范围内的有色颗粒。下文所述的方法使用低浓度的有色物质来制备纳米范围内的有色颗粒，然后在这些颗粒开始形成后，浓缩有色材料/溶液。在一些实施例中，此装置采用雾化技术产生有色材料/溶液小液滴，然后用热气稀释液滴流以将其加热，接着用高速热气冲击热液滴流以分解凝聚物，并且提供有效的热传递以在低温下蒸发载流体。
图1是使用有色纳米级微粒形成被包封的客体分子的示例性装置100的示意图。有色纳米级微粒经由雾化生成。形成用于包封客体分子的有色纳米级微粒基于以下设想：将有色组合物流体或气溶胶雾化以形成多个细小有色液滴，在多个实施例中，该有色组合物流体或气溶胶基本上不含有机溶剂。在多个实施例中，载流体为水，而客体分子为药物。使这些有色液滴与载体气或稀释气接触，这致使有色液滴在远低于其沸点的温度下蒸发。因为蒸汽与载体气混合物的分压在指定的操作温度下仍低于有色液滴蒸汽的饱和压力，所以蒸发快速并完全地进行。当将稀释气或载体气加热时，与雾化联合使用，气体提供了用于蒸发的热能和机械能。蒸发后，有色纳米级微粒可接着用于包封或涂布客体分子，如下文所述。在多个实施例中，使此工艺的温度保持低于对客体分子有害的温度。
本文所述工艺可在真空下实施。然而有利的是，雾化、蒸发和包封可在任何需要的压力下进行，包括环境压力或更高的压力。作为另外一种选择(或此外)，雾化、蒸发和涂布可在较低温度下进行，使得处理温度敏感的客体分子或有色材料时，不会有在较高温度下才可能发生的降解。
一般来讲，使用包括超声雾化、旋转盘雾化等在内的任何雾化技术，可实现有色涂层流体组合物的雾化。在一个实施例中，第一喷雾器为9306型六喷嘴喷雾器(TSI，Inc.，Shoreview，MN)，第二喷雾器与第一喷雾器的出口流体连接，并且采用外部气体射流技术，其中通过将锥环形气流喷射到带有流体流的中央或轴向流动的气流中，来实现雾化。第二喷雾器在设计上类似于美国专利U.S.6,045,864中所述的装置。流体可以是气溶胶或流体.在一些实施例中，将气体加热，并且使流体射流在碰撞时为层流，但这不是必须的。碰撞的能量将流体流或气溶胶组合物粉碎成非常细小的液滴。与第一喷雾器相比，第二喷雾器甚至可进一步减小液滴的尺寸。使用此种碰撞实现雾化形成更小雾化液滴，与使用某些其它雾化技术所获得的雾化效果相比，此种技术形成的粒度分布尺寸更小并且每单位体积的液滴密度更高(即液滴在相同总体积下更小)。另外，所得液滴几乎立即与载体气紧密接触，导致快速而且有效的蒸发。
如图1所示，示例性装置100包括与第一喷雾器120流体连接的溶液贮存器110。溶液贮存器110为可用于装载一定量溶液混合物的任何尺寸。一个可用的尺寸是9306型六喷嘴喷雾器的尺寸。在多个实施例中，溶液混合物包含有色材料、客体分子和载流体。在其它实施例中，所述溶液混合物包含有色材料和载流体，而无客体分子。将溶液混合物115供给第一喷雾器120，并且通过与第一稀释气122碰撞/混合来雾化。第一稀释气122可为任何可用的气体。在多个实施例中，第一稀释气122为可被加热至指定温度的惰性气体。在一个实施例中，第一稀释气122为干燥的氮气。第一喷雾器120可包括任何数目、任何可用构造的入口和出口。一个可用的喷雾器的示例性实例是可从TSI，Inc.(Shoreview，MN)商购获得的9306型六喷嘴喷雾器。
第一喷雾器120产生包含于流道中的粒子流，在本文中其被称为‘预雾化’粒子流125。预雾化粒子流125可具有通过改变第一喷雾器120的操作条件制备的任何可用或所需尺寸的平均粒径。在多个实施例中，根据需要，该预雾化粒子流125具有1至100微米，或1至50微米，或1至20微米，或1至10微米，或1至5微米范围内的平均尺寸。在一个实施例中，该预雾化粒子流125包含有色材料、客体分子、载流体和第一稀释气。在另一个实施例中，该预雾化粒子流125包含有色材料、载流体和第一稀释气，但无客体分子。
然后将预雾化粒子流125递送至第二喷雾器130中，以进一步雾化预雾化粒子流125，并且通过与第二稀释气132碰撞而形成雾化粒子流135。第二气流132可以是与第一稀释气122相同或不同的任何可用气体。在多个实施例中，第二稀释气132为可被加热至指定温度的惰性气体。在一个实施例中，第二稀释气132为干燥的氮气。第二喷雾器130可包含任何数目、任何可用构造的入口和出口。可用的第二喷雾器的示例性实例在美国专利U.S.6,045,864中有所描述。在一个示例性实施例中，第二喷雾器与美国专利U.S.6,045,864中所述的喷雾器类似，然而轴流通道自入口至出口完全打开，并且通过填入凸缘板而不是螺纹调节，可使环形狭槽在轴向维度上变化。通过打开狭槽，可流入更高流量的气体与预雾化粒子流碰撞，从而改变自第二喷雾器稀释气向雾化粒子流的机械能传送速率。第二喷雾器可造成雾化粒子流的显著紊乱，从而增加了受热气体与粒子流的混合效应。
在一些实施例中，可在第一喷雾器120和第二喷雾器130之间导入第三稀释气(未示出)，以向体系100增加稀释和热传递能力。该第三稀释气可逆流导入到粒子射流中，以诱导预雾化流125进一步混合和紊乱。
雾化粒子流135可具有通过改变第二喷雾器130的操作条件形成的任何可用或需要尺寸的平均粒径。在多个实施例中，根据需要，雾化粒子流135可具有50至1000纳米，或50至900纳米，或50至750纳米，或100至500纳米范围内的平均尺寸。在一个实施例中，雾化粒子流135包含有色材料、客体分子、载流体和第二稀释气。在另一个实施例中，雾化粒子流135包含有色材料、载流体和第二稀释气，但无客体分子。
干燥或蒸发室140可与第二喷雾器130流体连接。雾化粒子流135可从第二喷雾器130提供给干燥或蒸发室140。至少一部分载流体可被干燥或蒸发室140蒸发而形成浓缩的雾化粒子流145。浓缩的雾化粒子流145可具有通过改变干燥或蒸发室140的操作条件(以及任何上游操作参数)可形成的任何可用或所需要尺寸的平均粒径。在多个实施例中，根据需要，浓缩的雾化粒子流145可具有25至750纳米，或25至500纳米，或25至500纳米，或25至250纳米范围内的平均尺寸。在一个实施例中，浓缩的雾化粒子流145包含有色材料、客体分子和干燥气。在另一个实施例中，浓缩的雾化粒子流145包含有色材料和干燥气，但无客体分子。
可经由外部加热和/或指定温度下的干燥气142向干燥或蒸发室140提供热量。干燥气142可以是与第一稀释气122和/或第二稀释气132相同或不同的任何可用的气体。在多个实施例中，干燥气142为可被加热至指定温度的惰性气体。在一个实施例中，干燥气142为干燥的氮气。在多个实施例中，至少有50％的载流体从雾化粒子流135中蒸发，形成浓缩的雾化粒子流145。在其它实施例中，至少有75％的载流体从雾化粒子流135中蒸发，形成浓缩的雾化粒子流145。在其它实施例中，至少有90％的载流体从雾化粒子流135中蒸发，形成浓缩的雾化粒子流145。
然后可按需要向浓缩的雾化粒子流145提供进一步加工。在一些实施例中，将浓缩的粒子流145供向包封室150，形成包封的客体分子155。在多个实施例中，交联有色纳米级微粒与多价阳离子诸如CaCl2或ZnCl2，形成包封的客体分子155。
包封的客体分子155可具有通过改变涂层室150的操作条件形成的任何可用或所需的尺寸的平均粒径。在多个实施例中，根据需要，包封的客体分子155可具有25至1000纳米，或75至750纳米，或100至750纳米，或100至500纳米，或200至500纳米范围内的平均尺寸。在一个实施例中，包封的客体分子155包含设置在客体分子附近的有色材料和载流体。在另一个实施例中，包封的客体分子155包含设置在客体分子附近的有色材料，但无载流体。
在一个示例性实施例中，所有工序均在摄氏五度的温度范围内进行。在另一个示例性实施例中，所有工序均在低于摄氏40°的温度下进行。在另一个实施例中，所有工序均在低于摄氏40°的摄氏五度的温度范围内进行。
本发明不应被理解为仅限于本文所描述的具体实例。相反，应被理解为覆盖所附权利要求书中所有明确提出的本发明的各个方面。本发明所属领域的技术人员在阅读本说明书后，适用于本发明的各种修改、等效方法以及各种结构对于他们将变得显而易见。
实例
除非另外指明，所有的试剂和溶剂均得自或可得自Sigma-AldrichCo.(St.Louis，MO)。
如本文所用，
“纯化水”是指可以商品名“OMNISOLVE”得自EMD Chemicals，Inc.(Gibbstown，NJ)的水。
“INNOVATOL PD60”是指得自Innova LLC(Muscatine，IA)的聚醛醇。
制备性实例1
制备油基膦酸
搅拌60.0g(0.209mol)油基氯(得自TCI America(Portland，OR))和84.2g(0.525mol)亚磷酸三乙酯(得自AlfaAesar(Ward Hill，MA))的混合物，并在150℃下加热。2天后，再加入87.0g(0.524mol)亚磷酸三乙酯，并继续加热。再过6天后，再加入87.0g(0.524mol)亚磷酸三乙酯，并且将反应温度升至170℃。再过14天后，在减压条件下蒸馏混合物，然后瓶对瓶减压蒸馏浓缩的混合物，得到78.3g油基膦酸二乙酯，其为透明的无色液体(4Pa(0.03mmHg)下的沸点为170-185℃)。边搅拌边向48.6g(0.125mol)油基膦酸二乙酯的150mL二氯甲烷溶液中，滴加42.1g(0.275mol)三甲基溴硅烷。室温下24小时后，使用旋转蒸发器浓缩溶液，然后将所得混合物溶于250mL甲醇中。在室温下搅拌此溶液1小时，然后使用旋转蒸发器浓缩。溶于甲醇并浓缩，这一过程重复两次。将所得物溶于500mL己烷，并且将此溶液过滤。将滤液在干冰中冷却，然后过滤收集沉淀出的固体，并且用冷己烷洗涤，得到28.6g油基膦酸，其为白色固体。产物的1H、13C、和31P NMR光谱与所指定的结构相符。
实例1
制备包含胰岛素的有色纳米级微粒
通过搅拌纯化水(8.0g)、乙醇胺(0.023g)、油基膦酸(0.1g10重量％的水溶液)和得自牛胰腺的胰岛素(0.1g)的混合物，制备牛胰岛素的含水混合物。将此混合物电磁搅拌十分钟，然后将具有化学式I(其中R3为具有化学式V结构的甲基咪唑鎓基团)结构的有色化合物(1.0g)加入到该混合物中，再加入乙醇胺(0.092g)。用纯化水将此溶液稀释十倍，以提供约1重量％的有色胰岛素溶液。
单独地，通过将纯化水(7.5g)、氯化钙(0.995g)、氯化锌(0.005g)和Innovatol PD 60(1.5g)搅拌在一起，制备交联溶液。将此交联溶液涂布在玻璃膜上，并且接受由下述装置产生的浓缩有色纳米级微粒的冲击。
纳米级微粒的产生装置包括与第一喷雾器流体连接的溶液贮存器。第二喷雾器与第一喷雾器流体连接，并且干燥或蒸发室与第二喷雾器流体连接。具有交联涂层的玻璃膜与第二喷雾器通过干燥或蒸发室流体连接。
第一喷雾器为9306型六喷嘴喷雾器(P/N 1990143)(可得自TSI，Inc.，Shoreview，MN)。第二喷雾器与美国专利No.6,045,864中所述的喷雾器类似，然而轴流通道自入口至出口完全打开，并且通过填入凸缘板使环形狭槽在轴向维度上变化。使用干燥氮气作为两个喷雾器、蒸发室的稀释气，并且作为不同流速下喷雾器间的稀释气。使干燥氮气和整个过程保持在35至40摄氏度范围内的温度下。
如上所述，将1重量％的有色胰岛素溶液放置于溶液贮存器中，并且给料至第一喷雾器。操作第一喷雾器，使得第一喷雾器制备可见液滴(约一微米或更大)和肉眼不可见液滴(小于约一微米)。然后将这些液滴(预雾化粒子流)给料至第二喷雾器，形成雾化粒子流(平均尺寸小于约一微米的粒子)。然后使该雾化粒子流流入到蒸发室中，并且在其中与附加的干燥氮气稀释气混合，以形成浓缩的纳米级微粒流。然后将浓缩的纳米级微粒流喷射到玻璃膜上(其上已涂布交联溶液)，以形成有色包封胰岛素纳米级微粒。通过透射电子显微镜分析产品并发现，有色包封胰岛素纳米级微粒具有约25至约100纳米的平均尺寸范围。
根据约38摄氏度的理想操作温度，调节图1中所示装置的温度和流速设置(用于制备此实例)。将稀释和混合气体温度保持在40至45摄氏度，并且两者之间的总流速为约15-20升每分钟。在约410kPa(60psi)入口压下(估计流速为20升每分钟)，六喷嘴体系上的喷雾器入口具有60摄氏度的设定值。将喷射喷嘴(雾化气)设定为90摄氏度，膨胀损耗需要这种高温设置，并且将流速设定为约15至20升每分钟。根据估算的溶剂(水)热力学特性，用于适当稀释和蒸发的总气体流速估计为60升每分钟。
已结合其若干实施例对本发明进行了描述。上文的具体实施方式和实例仅为了清楚理解而提供，不应理解为其中有不必要的限制。对本领域内的技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可对所述实施例作出许多改动。因此，本发明的范围不应被限制于本文所述组合物和结构的精确细节，而是受下文的权利要求书的语言的限制。如有任何冲突，将以包括定义在内的本说明书为准。

Claims (19)

1.一种方法，包括：
雾化溶液以形成预雾化粒子流，所述溶液包含有色材料、客体分子和载流体；
雾化所述预雾化粒子流以形成雾化粒子流；
蒸发至少一部分来自所述雾化粒子流的所述载流体，以形成浓缩的雾化粒子流；和
从所述浓缩的雾化粒子流形成被包封的客体分子，所述客体分子被包封在所述有色材料中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述雾化溶液的步骤包括雾化溶液以形成预雾化粒子流，其中所述预雾化粒子流具有1至20微米范围内的平均尺寸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述雾化预雾化粒子流的步骤包括雾化所述预雾化粒子流以形成雾化粒子流，其中所述雾化粒子流具有50至1000纳米范围内的平均尺寸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述蒸发的步骤包括从所述雾化粒子流蒸发载流体，以形成浓缩的雾化粒子流，其中所述浓缩的雾化粒子流具有25至500纳米范围内的平均尺寸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述形成被包封客体分子的步骤包括从所述浓缩的雾化粒子流形成被包封的客体分子，所述客体分子被包封在所述有色材料中，并且所述被包封的客体分子具有25至1000纳米范围内的平均尺寸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述形成被包封客体分子的步骤包括从所述浓缩的雾化粒子流形成被包封的客体分子，所述客体分子被包封在所述有色材料中，并且所述被包封的客体分子具有200至500纳米范围内的平均尺寸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述雾化步骤、蒸发步骤和形成步骤在五摄氏度的温度范围内进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述雾化步骤、蒸发步骤和形成步骤在小于摄氏40℃下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括用气体稀释所述预雾化粒子流。
10.根据权利要求1所述的方法，还包括用气体稀释所述雾化粒子流。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述形成被包封客体分子的步骤还包括非共价交联所述有色材料，以从所述浓缩的雾化粒子流形成被包封的客体分子，所述客体分子被包封在所述有色材料中。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述有色材料在所述雾化步骤、蒸发步骤和形成步骤期间表现出有色M相。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述雾化溶液以形成预雾化粒子流包括，雾化溶液以形成预雾化粒子流，所述溶液包含有色材料、客体分子和载流体，其中所述客体分子包含胰岛素。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述雾化溶液以形成预雾化粒子流包括，雾化溶液以形成预雾化粒子流，所述溶液包含0.01重量％至2重量％的有色材料/客体分子。
15.一种装置，包括：
溶液贮存器，其与第一喷雾器流体连接，所述溶液贮存器包含有色材料、客体分子和载流体；
第二喷雾器，其与所述第一喷雾器流体连接；和
干燥室，其与所述第二喷雾器流体连接。
16.根据权利要求15所述的装置，还包括与所述第一喷雾器流体连接的第一稀释气入口，和与所述第二喷雾器流体连接的第二稀释气入口。
17.根据权利要求16所述的装置，还包括与所述第一稀释气入口流体连接的第一稀释气加热器和与所述第二稀释气入口流体连接的第二稀释气加热器。
18.根据权利要求15所述的装置，还包括与所述干燥室流体连接的包封室，所述包封室包含多价阳离子。
19.根据权利要求15所述的装置，其中所述客体分子包含胰岛素。
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