CN101396368A - 异甘草酸或其盐在治疗过敏性鼻炎中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及异甘草酸或其盐在治疗过敏性鼻炎药物中的应用和异甘草酸或其盐为活性成分的滴鼻剂和鼻用喷雾剂的制备。

Description

异甘草酸或其盐在治疗过敏性鼻炎中的应用

技术领域：

本发明涉及医药领域，具体地说是涉及异甘草酸或其盐在治疗过敏性鼻炎中的应用以及适宜用于治疗过敏性鼻炎的制剂形式。

技术背景：

过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis，AR)是耳鼻咽喉-头颈外科的常见病之一，是由IgE介导的鼻黏膜的I型变态反应性疾病，临床上以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻黏膜肿胀为主要特点。可分为常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，其中约20％为季节性，40％左右为常年性，其余约40％为二者并存。虽然过敏性鼻炎不会危及生命，但严重影响了人们的生活质量，同时增加了社会负担。据统计，美国每年用于此病的花费约为63～79亿美元，全球平均发病率为10％～25％，且随着工业化的发展和生活环境的改变，过敏性鼻炎的发病率近年来有增高的趋势，已成为亟待解决的全球性健康问题。

过敏性鼻炎的对症治疗药物大致可分为5类，包括1、抗组胺药；2、减充血剂；3、抗胆碱药；4、糖皮质激素；5、肥大细胞膜稳定剂。上述五类药物在使用过程中都有不同程度的不良反应和副作用，例如抗组胺剂有明显的嗜睡作用，并有报道称可导致情绪异常、认知行为和学习能力的下降；口服减充血剂不良反应有兴奋、鼻粘膜干燥、青光眼、疼痛等；抗胆碱副作用主要表现为剂量不当造成的鼻腔干燥和鼻出血；鼻用肾上腺皮质激素的不良反应包括灼烧感、鼻干、鼻出血、喷嚏和针刺感以及全身的副作用；肥大细胞膜稳定剂的不良反应一般表现为喷嚏、鼻内灼烧感等。并且这些药物对过敏性鼻炎的治疗效果也并不理想。由于上述原因，患者在选择治疗药物的时候往往出现困惑。

目前临床使用的甘草酸及其制剂分为两类：一类为甘草酸及其盐的药物制剂；另一类为甘草酸的异构体——异甘草酸及其盐的药物制剂。上述两类甘草酸制剂的药理作用包括抗炎、免疫调节、抗病毒等，主要用于治疗病毒性肝炎、肝脏恶性肿瘤等方面。目前尚没有文献公开过甘草酸尤其是异甘草酸制剂在治疗过敏性鼻炎方面的应用。

本发明人通过大量实验研究，发现异甘草酸或其盐对过敏性鼻炎具有突出的治疗效果，从而完成本发明。

发明内容：

本发明的目的是提供异甘草酸或其盐在制备治疗过敏性鼻炎药物中的应用。

本发明另一目的是提供一种用于制备治疗过敏性鼻炎的滴鼻剂或鼻用喷雾剂的溶液。由于滴鼻剂和鼻用喷雾剂均为鼻用的液体制剂，制剂中间体溶液的组成和制备过程相同。制剂中间体溶液的组成包括：异甘草酸或其盐、常规pH调节剂、注射用水。所述的异甘草酸或其盐的含量范围的重量体积比为0.005％～20.00％；优选范围为0.01％～10.00％；最优选范围为0.05％～1.00％。所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、去氧胆酸钠、醋酸钠、亚硝酸钠、枸橼酸钠、枸橼酸铵、草酸钠、草酸铵、氢氧化钾、硫化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物；优选氢氧化钠、氨水；最优选为氨水。

为了提高药物的吸收，制剂中间体溶液可以加入常规用量的医药可用渗透压调节剂如氯化钠、葡萄糖、甘露醇等。优选为氯化钠、葡萄糖；最优选为氯化钠。

制剂中间体溶液的制备过程具体如下：

将处方量异甘草酸或其盐加至适量注射用水中，加入常规pH调节剂调节pH值至5.0～10.0，边加边搅拌至完全溶解，注射用水定容。所述的pH值范围优选为pH6.0～9.0；最优选pH值范围为6.0～7.0。

为了便于储存和使用，制剂中间体溶液可以采用过滤除菌或添加常用量的医药可用防腐剂的方式控制微生物的生长。所述过滤除菌为常规微孔滤膜过滤除菌，微孔滤膜的孔径规格可以为0.22μm。所述的防腐剂为苯甲酸及其盐、羟苯烷基酯类、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、醋酸氯乙定等医药常用防腐剂中的一种或一种以上的混合物；优选羟苯烷基酯类、苯扎溴铵、山梨酸及其盐；最优选为羟苯烷基酯类、苯扎溴铵。

经过上述制备过程得到的制剂中间体溶液，按照剂型需要分装于相应的容器中，制成滴鼻剂或者鼻用喷雾剂。

本发明中所述异甘草酸是指化学名为：18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸。其盐是指金属或非金属离子和异甘草酸成盐的该化合物，可以列举的有镁盐、铵盐、钾盐、钠盐、钙盐或各种氨基酸盐，优选为镁盐、铵盐，最优选为镁盐。本发明中所述的重量体积比是指100ml溶液中所含物质的质量数(单位为克)以百分数形式表示，例如重量体积比为10％是指100毫升溶液中含有10克溶质。

本发明人通过研究异甘草酸镁对大鼠过敏性鼻炎模型的影响，发现异甘草酸或其盐口服或是局部滴鼻给药均能改善大鼠过敏性鼻炎的症状，减少大鼠挠鼻和打喷嚏的次数，对过敏性鼻炎有显著的治疗效果。实验数据显示，当采用滴鼻方式给药时，其改善局部鼻炎症状的作用强度与阳性药地塞米松相近，而对由造模引起的全身过敏反应的作用并不明显。而这一实验现象充分表明异甘草酸或其盐在发挥局部作用的同时对动物全身没有明显影响，这一特点与目前临床上治疗过敏性鼻炎要求药物降低全身副作用的趋势相同，显示出意料不到的有益效果。

具体实施方式：

发明人结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术内容，并非本发明的全部技术内容。

实施例一

1.实验材料：

1.1 动物：

Wistar大鼠，雄性，200～300g。中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，SCXK-(军)2002-001。

1.2 试剂：

①、小牛血清白蛋白：南京生兴公司提供。

②、弗氏完全佐剂：sigma公司提供。

③、异甘草酸镁(甘美)：CTTQ公司提供，用NS配制所需浓度。

④、氯雷他定糖浆：比利时先灵葆雅提供，6ANNA56001，200610，1mg/ml，用NS配制合适浓度灌胃给药，剂量为1mg/kg。

⑤、地塞米松磷酸钠注射液：贵州华圣制药有限责任公司，050103，配制成浓度为5mg/ml，动物滴鼻给药量为10μl/只。

1.3 抗原混悬液配制：

将小牛血清白蛋白和生理盐水配制成2mg/ml浓度；将溶液与等量弗氏完全佐剂边混合边研磨，使之成油包水状即可，白蛋白最终含量为1mg/ml。

2.实验方法

2.1 模型制备

初次致敏：大鼠前肢、后肢分别皮下注射0.1ml、0.2ml的抗原佐剂混悬液进行致敏。

强化致敏：初次致敏5天后，将0.5mg小牛血清白蛋白溶解于1ml生理盐水注入大鼠背部皮下。

局部抗原攻击：初次致敏后第7天开始每天采用小牛血清白蛋白生理盐水溶液(10mg/ml，攻击开始7天后改为20mg/ml)10μl滴鼻，连续攻击14天。

2.2.异甘镁对大鼠过敏性鼻炎的抑制作用

取30只标准体重大鼠，分为5组：模型组、甘美灌胃组(200mg/kg)、氯雷他定灌胃组(1mg/kg)、地塞米松滴鼻组(5mg/ml，10μl/次/日)、甘美滴鼻组(5mg/ml，10μl/次/日)。5组动物采用上述模型制备方法造模，局部抗原攻击前1h各药物组开始灌胃或滴鼻给药，连续14天。于初次致敏后第21天，局部抗原攻击前1h给予不同药物，攻击后立即观察并记录30min内大鼠打喷嚏、挠鼻、挠全身次数及过敏反应出现的潜伏期。

3.实验结果：

表1.对大鼠过敏性鼻炎的影响(X±s，n＝6)

^*p<0.05，^**p<0.01，与模型组比较。

实验结果表明：本次实验中小牛血清白蛋白作为致敏原成功诱发Wistar大鼠发生过敏性鼻炎。小牛血清白蛋白滴鼻局部攻击14天以后大鼠出现明显的过敏性鼻炎的典型症状。初次致敏后21天氯雷他定(1mg/kg)灌胃给药可明显减少大鼠挠鼻、喷嚏及挠全身次数，但对反应出现的潜伏期无明显影响；甘美灌胃组(200mg/kg)作用与氯雷他定类似；地塞米松(5mg/ml)滴鼻能很好的控制局部与全身的症状，并能延长过敏反应出现的时间，各数据与模型组相比均有显著差异；甘美(5mg/ml)滴鼻对局部过敏反应有显著的控制作用，强度与地塞米松接近，而对全身症状则无明显作用，这一现象也表明了甘美局部应用较少引起全身的反应，符合过敏性鼻炎的用药趋势——加强局部治疗作用，减少药物的全身作用。

实施例二 异甘草酸镁滴鼻剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和氯化钠加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用NaOH调节pH值至6.0，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量无菌分装于瓶中，热塑压盖。

实施例三 异甘草酸镁滴鼻剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和氯化钠加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用氨水调节pH值至7.0，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量无菌分装于瓶中，热塑压盖。

实施例四 异甘草酸镁滴鼻剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和葡萄糖加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用NaOH调节pH值至6.5，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量无菌分装于瓶中，热塑压盖。

实施例五 异甘草酸镁滴鼻剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁、氯化钠、苯扎溴铵加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用NaOH调节pH值至7.5，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过滤，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于瓶中，热塑压盖。

实施例六 异甘草酸镁滴鼻剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁、氯化钠、苯甲酸加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用碳酸钠溶液调节pH值至5.0，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过滤，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于瓶中，热塑压盖。

实施例七 异甘草酸镁喷雾剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和氯化钠加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用NaOH溶液调节pH值至6.5，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量无菌分装于相应容器中，锁盖。

实施例八 异甘草酸镁喷雾剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和氯化钠加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至7.5，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于相应容器中，锁盖。

实施例九 异甘草酸镁喷雾剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁、葡萄糖和苯扎溴铵加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用氨水调节pH值至7.5，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过滤，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于相应容器中，锁盖。

实施例十 异甘草酸镁喷雾剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和氯化钠加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至7.0，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于相应容器中，锁盖。

实施例十一 异甘草酸镁喷雾剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁和氯化钠加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.0，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于相应容器中，锁盖。

实施例十二 异甘草酸镁滴鼻剂

处方：

制备方法：

1)溶液配制

将异甘草酸镁、氯化钠、苯甲酸加入4000ml注射用水中，搅拌成均匀混悬态，用碳酸钠溶液调节pH值至5.0，不断搅拌使主药溶解完全，补加注射用水至足量，过滤，得中间体。

2)分装

中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于瓶中，热塑压盖。

Claims (11)

1、异甘草酸或其盐在制备治疗过敏性鼻炎药物中的应用。

2、权利要求1所述的应用，其中异甘草酸的盐是指异甘草酸的镁盐、铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、各种氨基酸盐。

3、权利要求1或2所述的应用，其中异甘草酸的盐是指异甘草酸的镁盐、铵盐。

4、权利要求1或2所述的应用，其中异甘草酸的盐是指异甘草酸的镁盐。

5、一种用于制备治疗过敏性鼻炎的滴鼻剂或鼻用喷雾剂的溶液，特征是其组成包括：异甘草酸或其盐、医药可用pH调节剂、注射用水；其中异甘草酸或其盐含量的重量体积比为0.005％～20.00％。

6、权利要求5所述的溶液，特征是还可以加入常规用量的医药可用渗透压调节剂。

7、权利要求5所述的溶液，其中异甘草酸或其盐含量范围的重量体积比为0.01％～10.00％。

8、权利要求5所述的溶液，其中异甘草酸或其盐含量范围的重量体积比为0.05％～1.00％。

9、权利要求5所述的溶液的制备方法，将处方量异甘草酸或其盐加至适量注射用水中，加入pH调节剂调节pH值至5.0～10.0，边加边搅拌至完全溶解，注射用水定容。

10、权利要求9所述的制备方法，其中调节pH值为6.0～9.0。

11、权利要求10所述的制备方法，其中pH值为6.0～7.0。