CN105012233B - 一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物及制备方法 - Google Patents
一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，公开了一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，该组合物采用注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因30‑40mg、肾上腺素0.03‑0.07mg、芬太尼0.01‑0.05mg、阿托品0.2‑0.8mg、氯化钠1‑5mg、盐酸1‑10mg和余量的注射用水组成。本发明用于分娩镇痛的使用易于给药、起效快、作用可靠、无毒副作用、可满足整个产程镇痛的需求，与现有技术相比，普鲁卡因的作用时间延长，并可相应地减少手术区的渗血，另外避免了血药浓度高而引起的中毒反应，消除了普鲁卡因对呼吸的抑制，是妇产科医务人员和产妇所迫切需要的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物及其制备方法。
背景技术
理想的分娩镇痛效果为：对母婴影响小，易于给药，起效快，作用可靠，可满足整个产程镇痛的需求，避免运动神经阻滞，不影响子宫收缩和产妇运动，产妇清醒，可参与分娩过程，必要时可满足手术的需要。
普鲁卡因（英文名：Procaine），固体状态为白色结晶或结晶性粉末，易溶于水，毒性较小，其化学名称为4-氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯。分子式为C13H20N2O2，分子量为236.31，CAS号为59-46-1，其结构式如下 ：
普鲁卡因是一种短效脂类局麻药，起效快，注射给药后1-3min即起效，可维持30-45min，临床上常用其盐酸盐。普鲁卡因能使细胞膜稳定，降低其对离子的通透性，使神经冲动达到时，钠、钾离子不能进出细胞膜产生去极化和动作电位，从而产生局麻作用。其对粘膜的穿透力差，不适于表面麻醉，临床常用于浸润麻醉、腰麻、封闭疗法等，在妇产科中，普鲁卡因常用于治疗宫颈性难产与宫颈水肿，从而可有效增加阴道分娩率，降低剖宫产率，促进发展产程，另外还可以达到催产、明显缩短产程及镇痛的作用。
普鲁卡因虽然起效快，但持续时间短，加入适当的肾上腺素后，神经阻滞时间加倍，可使局部血管收缩，减少血流量，局麻药物吸收减慢，从而作用持续时间延长，相应地手术区渗血减少。目前，普鲁卡因肾上腺素注射液已被使用，其为一种复方制剂，其组份为每支含盐酸普鲁卡因40 mg，肾上腺素0.05mg，并加入氯化钠、亚硫酸氢钠作为辅料。然而该药物可能有高敏反应和过敏反应，个别病人可出现高铁血经蛋白症。另外，一旦血药浓度高或误入血管可引起一系列中枢神经系统和心血管系统中毒反应，如惊厥和心率减慢、血压下降。
因此，寻求一种易于给药、起效快、作用可靠、无毒副作用、可满足整个产程镇痛需求的药物，是妇产科医务人员和产妇所迫切需要的。
发明内容
为了克服普鲁卡因持续时间短，普鲁卡因肾上腺素药物血药浓度高而引起中毒反应的缺点，本发明提供一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物及制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其制剂剂型为注射剂，这样不仅方便制造，而且能使药剂更充分的被吸收，上述注射剂包括水针剂或者粉针剂，应用于肌肉或静脉注射。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，若采用注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因30-40mg、肾上腺素0.03-0.07mg、芬太尼0.01-0.05mg、阿托品0.2-0.8mg、氯化钠1-5mg、盐酸1-10mg和余量的注射用水组成。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，优选的方案，若采用注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因33-38mg、肾上腺素0.04-0.06mg、芬太尼0.02-0.04mg、阿托品0.4-0.6mg、氯化钠2-4mg、盐酸4-7mg和余量的注射用水组成。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，更佳优选的方案，若采用注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因35mg、肾上腺素0.05mg、芬太尼0.03mg、阿托品0.5mg、氯化钠3mg、盐酸5mg和余量的注射用水组成。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法,包括如下步骤 ：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至3-5；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌5-10分钟，静置10-20分钟，经钛棒过滤器0.45µm、0.22µm 筒式过滤器过滤。
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽80-100℃，灭菌30-40分钟。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，步骤3）加入适量的盐酸将药液调节pH 值至4。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，步骤4）加入药用炭，搅拌8分钟，静置15 分钟。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，步骤5）用流通蒸汽85-95℃，灭菌33-38分钟（优选的，用流通蒸汽90℃，灭菌35分钟）。
本发明所用主要原料的药理如下：
普鲁卡因：普鲁卡因是局部麻醉药。临床常用其盐酸盐，又称“奴佛卡因”。白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。毒性比可卡因低。注射液中加入微量肾上腺素，可延长作用时间。用于浸润麻醉、腰麻、“封闭疗法”等。除用药过量引起中枢神经系统及心血管系统反应外，偶见过敏反应，用药前应作皮肤过敏试验。其代谢产物对氨苯甲酸 (PABA）能减弱磺胺类药的抗菌效力。
肾上腺素：肾上腺素一般作用使心脏收缩力上升；心脏、肝和筋骨的血管扩张和皮肤、黏膜的血管缩小。在药物上，肾上腺素在心脏停止时用来刺激心脏，或是哮喘时扩张气管。对皮肤、黏膜和内脏（如肾脏）的血管呈现收缩作用；对冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用等。由于它能直接作用于冠状血管引起血管扩张，改善心脏供血。利用其兴奋心脏收缩血管及松弛支气管平滑肌等作用，可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。肾上腺素能刺激α和β两类受体，产生较强的α型和β型作用。心脏作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。对离体心肌的作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用）。临床应用：用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救，也可用于其他过敏性疾病（如支气管哮喘、荨麻疹）的治疗。与局麻药合用有利局部止血和延长药效。
芬太尼：适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛；也用于防止或减轻手术后出现的谵妄；还可与麻醉药合用，作为麻醉辅助用药；与氟哌利多配伍制成“安定镇痛剂”，用于大面积换药及进行小手术的镇痛。
阿托品：阿托品是从颠茄和其他茄科植物提取出的一种有毒的白色结晶状生物碱C17H23NO3,主要用其硫酸盐解除痉挛，减少分泌，缓解疼痛，散大瞳孔。
氯化钠：氯化钠（NaCl），外观是白色晶体状，其来源主要是在海水中，是食盐的主要成分。易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。在空气中有潮解性。稳定性比较好，其水溶液显中性，工业上用于制造氯气、氢气和烧碱及其他化工产品，矿石冶炼，医疗上用来配置生理盐水，生活上可用于调味品。
盐酸：盐酸是氢氯酸的俗称，是氯化氢（HCl）气体的水溶液，为无色透明的一元强酸。盐酸具有极强的挥发性，因此打开盛有浓盐酸的容器后能在其上方看到白雾，实际为氯化氢挥发后与空气中的水蒸气结合产生的盐酸小液滴。人类和其他动物的胃壁上有一种特殊的腺体，能把吃下去的食盐变成盐酸。盐酸是胃液的一种成分（浓度约为0.5%），它能使胃液保持激活胃蛋白酶所需要的最适合的pH值，它还能使食盐中的蛋白质变性而易于水解，以及杀死随食物进入胃里的细菌的作用。此外，盐酸进入小肠后，可促进胰液、肠液的分泌以及胆汁的分泌和排放，酸性环境还有助于小肠内铁和钙的吸收。
注射用水：注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系统的设计和制造出现了两大特点：一是在系统中越来越多地采用消毒/灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路。
与现有技术相比的有益效果：
与已有技术相比，本发明含有普鲁卡因的用于分娩的组合物配比科学，是一种理想的分娩镇痛药物，其有益效果具体体现在：
1、本发明将肾上腺素加入到药液，使得普鲁卡因在分娩镇痛时，不仅起效快，而且可延长作用时间，相应地减少手术区的渗血。
2、本发明将芬太尼作为麻醉辅助用药，可相应的减少普鲁卡因的用药量，从而避免了血药浓度高而引起中毒反应。
3、本发明将阿托品加入到药液，可减少麻醉过程中支气管粘液分泌，预防术后引起肺炎，并可消除普鲁卡因对呼吸的抑制。
具体实施方式
实施例1：一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其制剂剂型为注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因30mg、肾上腺素0.03mg、芬太尼0.01mg、阿托品0.2mg、氯化钠1mg、盐酸1mg和余量的注射用水组成。
上述含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法,包括如下步骤 ：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至3；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌5分钟，静置10 分钟。经钛棒过滤器0.45µm、0.22µm 筒式过滤器过滤。
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽80℃，灭菌30分钟。
实施例2：一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其制剂剂型为注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因40mg、肾上腺素0.07mg、芬太尼0.05mg、阿托品0.8mg、氯化钠5mg、盐酸10mg和余量的注射用水组成。
本发明含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法,包括如下步骤 ：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至5；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌10分钟，静置20 分钟。经钛棒过滤器0.45µm、0.22µm 筒式过滤器过滤。
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽100℃，灭菌40分钟。
实施例3：一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其制剂剂型为注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因33mg、肾上腺素0.04mg、芬太尼0.02mg、阿托品0.4mg、氯化钠2mg、盐酸4mg和余量的注射用水组成。
本发明含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，包括如下步骤 ：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至4；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌7分钟，静置13分钟。经钛棒过滤器0.45µm、0.22µm筒式过滤器过滤。
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽85℃，灭菌33分钟。
实施例4：一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其制剂剂型为注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因38mg、肾上腺素0.06mg、芬太尼0.04mg、阿托品0.6mg、氯化钠4mg、盐酸7mg和余量的注射用水组成。
本发明含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，包括如下步骤 ：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至4；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌9分钟，静置18分钟。经钛棒过滤器0.45µm、0.22µm 筒式过滤器过滤。
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽95℃，灭菌38分钟。
实施例5：一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其制剂剂型为注射剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因35mg、肾上腺素0.05mg、芬太尼0.03mg、阿托品0.5mg、氯化钠3mg、盐酸5mg和余量的注射用水组成。
本发明含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，包括如下步骤 ：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至4；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌8分钟，静置15分钟。经钛棒过滤器0.45µm、0.22µm 筒式过滤器过滤。
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽90℃，灭菌35分钟。
试验例1 实施例5所得含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的临床应用：筛选400例记分娩的患者，试验之前2分钟，对该人群进行观察，记录症状及变化，随机分为两组，实验组及对照组，实验组服用实施例5所得产品，对照组服用其它可以用于减少分娩疼痛的产品。
疗效情况判定标准:有效：使用本品后，分娩疼痛感减轻，加速分娩；无效：使用本品后，疼痛感无变化。结果如表1所示。
表1:使用本品含有普鲁卡因的用于分娩的组合物临床效果
表2：
| 组别 | 药物类别 | 病例数 | 产妇自我状况评价 |
| 对照组 | 其他用于减少分娩疼痛的方法 | 200人 | 60%的人认为采用其他减少分娩疼痛的药物，效果不理想，持续时间较短。 |
| 实验组 | 本发明组合物 | 200人 | 97%的人认为用本发明可以有减少疼痛感。 |
治疗效果：治愈198例（99%），比对照组治愈率高出29%，效果明显优于对照组。本发明用于分娩镇痛的使用易于给药、起效快、作用可靠、无毒副作用、可满足整个产程镇痛的需求，与现有技术相比，普鲁卡因的作用时间延长，并可相应地减少手术区的渗血，另外避免了血药浓度高而引起的中毒反应，消除了普鲁卡因对呼吸的抑制，是妇产科医务人员和产妇所迫切需要的药物。经临床证明本发明临床疗效显著，使用方便、经济、安全，患者顺从性高，值得临床推广。
本发明保护范围不限于上述实施例，凡是依据本发明技术原理所作的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种含有普鲁卡因的用于分娩的组合物，其特征在于：其制剂剂型为注射剂，上述注射剂包括水针剂或者粉针剂，应用于肌肉或静脉注射，若采用水针剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因30-40mg、肾上腺素0.03-0.07mg、芬太尼0.01-0.05mg、阿托品0.2-0.8mg、氯化钠1-5mg、盐酸1-10mg和余量的注射用水组成；
步骤如下：
1）将普鲁卡因、芬太尼、阿托品、氯化钠溶于注射用水中，搅拌溶解；
2)将肾上腺素加入到盐酸中，搅拌溶解；
3)将步骤1)与2）的药液混合均匀，加入适量的盐酸调节pH 值至3-5；
4)步骤3）中的药液补加注射用水至全量，加入药用炭，搅拌5-10分钟，静置10-20 分钟，经钛棒过滤器0.45um、0.22um 筒式过滤器过滤；
5）采用自动安瓿灌封机灌封后，将产品置于灭菌柜中，用流通蒸汽80-100℃，灭菌30-40分钟。
2.根据权利要求1所述的含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，其特征在于：若采用水针剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因33-38mg、肾上腺素0.04-0.06mg、芬太尼0.02-0.04mg、阿托品0.4-0.6mg、氯化钠2-4mg、盐酸4-7mg和余量的注射用水组成。
3.根据权利要求1所述的含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，其特征在于：若采用水针剂，每100毫升注射剂中由普鲁卡因35mg、肾上腺素0.05mg、芬太尼0.03mg、阿托品0.5mg、氯化钠3mg、盐酸5mg和余量的注射用水组成。
4. 根据权利要求1所述的含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，其特征在于：步骤3）加入适量的盐酸将药液调节pH 值至4.5。
5. 根据权利要求1所述的含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，其特征在于：步骤4）加入药用炭，搅拌8分钟，静置15 分钟。
6.根据权利要求1所述的含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，其特征在于：步骤5）用流通蒸汽85-95℃，灭菌33-38分钟。
7.根据权利要求1所述的含有普鲁卡因的用于分娩的组合物的制备方法，其特征在于：步骤5）用流通蒸汽90℃，灭菌35分钟。
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