CN101391007B - 锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，包括药液的制备和囊材胶皮材料的制备，其特征在于通过制备锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，使得锯叶棕果实提取物以分子形态分散在聚乙二醇中，达到了掩盖气味，提高稳定性的效果。另外，将明胶、甘油、水和环糊精类衍生物混合制得的囊材胶皮材料，保证了长期放置以后，软胶囊仍然可以保证类似于初始条件的崩解时间。
Description
技术领域
本发明涉及医药制药技术领域，特别是涉及一种锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法。
背景技术
锯叶棕果实提取物软胶囊是一种天然植物制剂，是由生长于美国东南部和墨西哥湾滨海沙土平原的棕榈科灌木锯叶棕的成熟果实，通过超临界二氧化碳提取获得的提取物制备而成的软胶囊。主要成份为多种游离脂肪酸、固醇和黄酮类化合物。这种纯植物提取制剂，临床用于治疗良性前列腺增生和前列腺炎，具有疗效确切，耐受性好、不良反应少、不影响性功能等诸多优点，在欧美获得广泛应用。
锯叶棕果实提取物药理作用在于，通过抑制5α-还原酶活性，从而减少双氢睾酮(DHT)的生成；竞争抑制双氢睾酮(DHT)与前列腺雄激素受体的结合。抑制前列腺组织中的雄激素与雄激素受体结合，缩小增生的前列腺组织。通过抑制环氧合酶的活性，减少白三烯、前列腺素等炎症介质的生成，从而起抗炎作用；具有肾上腺素能拮抗作用和钙阻断作用，达到解痉作用。
锯叶棕果实制剂种类众多，有酊剂，胶囊剂，片剂等。由于锯叶棕提取物所含主要药理成份为脂溶性物质，普通片剂和胶囊剂生物利用度低，不能完全发挥药效；酊剂易挥发，服用剂量不易控制，携带不便，口感不佳。以上种种缺陷影响了锯叶棕果实提取物制剂的应用和推广。
为此，我们开发制备了锯叶棕果实提取物软胶囊。软胶囊是近年逐步发展的一种新剂型，将药物均匀分散在基质中，通过压制法将含药溶液密封在软胶囊内。锯叶棕果实提取物软胶囊具有剂量准确，便于携带、服用方便，生物利用度高等优点。
但是锯叶棕果实提取物具有强烈的特殊气味，在生产过程中，虽然操作人员有一定的防护措施，但对此特殊气味会引起强烈的不适感；同时在中间体运输等环节中也会产生一系列问题；制备成软胶囊后，仍然带有的特殊气味，有可能影响患者的依从性。且放置长久以后软胶囊的崩解时间延长。锯叶棕果实提取物制备的软胶囊通常很难保证质量长期均匀稳定，有效成分在有效期末期通常下降较多，导致产品生产时候，主药的投料量需要酌量增加，如此大大增加了生产成本，降低了经济效益。故有必要采用一种锯叶棕果实提取物软胶囊的制备工艺，解决以上技术上的不足。
发明内容
本发明的目的是针对上述锯叶棕果实提取物的特殊性质和现有技术的不足，提供了一种锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法。
本发明涉及的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备工艺，包括囊材胶皮的制备和药液的制备。主要通过制备锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，使得锯叶棕果实提取物以分子形态分散在聚乙二醇中，达到了掩盖气味，提高稳定性的效果。再将固体分散体均匀分散在稀释剂中，加入药用辅料，制成均匀的混悬液溶液，最后用机器旋转压制成软胶囊。另外，通过大量实验筛选出合适的囊材胶皮材料，改善软胶囊囊壳变硬，崩解时间延长的问题。
本发明的目的可以按照以下方案实施：
一种锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
a、药液的制备：将2～5重量份聚乙二醇加热至一定温度，至全部熔融，加入1重量份锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解后，迅速在搅拌的条件下急冷，放置24小时使成脆状易碎物，粉碎，过筛，得到锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物；将该锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物加入3～7重量份植物油中充分搅拌得均匀稳定的混悬液；
b、囊材胶皮材料的制备：取明胶25-40重量份(以干明胶计)、甘油25-40重量份、水40-50重量份和环糊精类衍生物0.5-3重量份混合均匀即得囊材胶皮材料；
c、将混悬液和囊材胶皮材料加入软胶囊压制机中，压制，定型，干燥后即得。
所述a步骤中锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物中可再加入0.1～0.5重量份羟丙纤维素、0.2～0.6重量份蜂蜡和0.01～0.03重量份羟基苯甲酸苄酯。
上述锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于具体可按如下步骤制备：
a、药液的制备：将3重量份聚乙二醇加热至一定温度，至全部熔融，加入1重量份锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解后，迅速在搅拌的条件下急冷，放置24小时使成脆状易碎物，粉碎，过筛，得到锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物；将该锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物加入5重量份植物油中，再加入0.25重量份羟丙纤维素、0.3重量份蜂蜡和0.018重量份羟基苯甲酸苄酯，充分搅拌得均匀稳定的混悬液；
b、囊材胶皮材料的制备：取明胶30-35重量份、甘油25-35重量份、水40-45重量份和环糊精类衍生物1-2重量份混合均匀即得囊材胶皮材料；
c、将混悬液和囊材胶皮材料加入软胶囊压制机中，压制，定型，干燥后即得。
药液中还可加入载体材料乳化剂，抗氧剂、助悬剂等常用药用辅料。
上述环糊精类衍生物为β-环糊精。所述的植物油优选花生油。
上述聚乙二醇包括分子量1500-10000的聚乙二醇，其作用为掩味和增加稳定性。
所述的加热至一定温度的范围在50-70℃之间；所述的急冷的温度条件在0℃至-10℃之间。
本发明锯叶棕果实提取物软胶囊是将主药锯叶棕提取物经过特殊工艺制成无水油状半流体物质，经过压制法，制备而成的软胶囊制剂。具有剂量准确，生物利用度高，易于携带，服用方便等优点。本发明采用固体分散包合的技术，用分子量为1500-10000的聚乙二醇包裹提取物掩盖气味。克服了提取物气味大的缺点，使得工作环境和最终产品的气味大大减轻，并且提高了最终产品的稳定性，延长有效期，相对的降低了使用成本，增加了社会效益和经济效益。
囊材胶皮成份摸索：
本发明涉及的锯叶棕果实提取物软胶囊内容物由于含有的聚乙二醇有轻微的吸水性，长期放置会吸取囊壳中水分，导致囊壳变硬，变脆，影响产品的外观和崩解。为了解决这个问题，我们在囊材胶皮材料中筛选了多种添加剂，最终确定添加生物相容性较佳的亲水型β-环糊精或其衍生物，以改善软胶囊囊壳变硬，崩解时间延长的问题。本发明进行了高温试验和加速试验后的样品与初始样品的崩解时间的比较，结果如表1所示。
表1 囊材胶皮添加剂对崩解时间的影响
由表1可见选用β-环糊精为添加剂的2号配方效果最佳，因此囊材胶皮材料内的添加剂优选用β-环糊精。
本发明的有益效果在于：解决了生产过程中提取物特殊气味大，不利于人员的健康和环境的洁净；锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物形成之后，锯叶棕果实提取物的强烈特殊气味可以大幅度降低，制备成软胶囊后，成品的气味很轻微，不影响患者服药的依从性。同时固体分散包合物能够增加锯叶棕果实提取物的稳定性显著提高。在囊材胶皮材料中，根据聚乙二醇的特殊性质，选择了β-环糊精作为添加剂，保证了长期放置以后，软胶囊仍然可以保证类似于初始条件的崩解时间。
具体实施方式：
通过下面给出的本发明的实施例可以进一步了解本发明，但本发明并不受实施例的限定。
实施例1
囊材胶皮材料成份重量配比
水：甘油：明胶：β-环糊精＝1：0.8：0.7：0.04
制备工艺：
将聚乙二醇4000加热至60℃，至全部熔融，加入处方量的锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解，迅速在搅拌的条件下急冷，在-4℃的条件下放置24小时使成脆状易碎物，粉碎成细粉，得锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，将该固体分散包合物加入处方量花生油中，同时加入处方量羟丙纤维素、对羟基苯甲酸苄酯和蜂蜡，充分搅拌得均匀稳定的混悬液。将混悬液和囊材胶皮材料(水6880g、甘油5504g、明胶4816g、β-环糊精275g)加入软胶囊压制机中，旋转模压法压制，定型，干燥后即得。
实施例2
囊材胶皮材料成份重量配比
水：甘油：明胶：β-环糊精＝1：0.6：0.5：0.02
制备工艺：
将聚乙二醇1500加热至55℃，至全部熔融，加入处方量的锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解，迅速在搅拌的条件下急冷，在-4℃的条件下放置24小时使成脆状易碎物，粉碎成细粉，得锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，将该固体分散包合物加入处方量花生油中，同时加入处方量羟丙纤维素、对羟基苯甲酸苄酯和蜂蜡，充分搅拌得均匀稳定的混悬液。将混悬液和囊材胶皮材料(水8000g、甘油4800g、明胶4000g、β-环糊精160g)加入软胶囊压制机中，旋转模压法压制，定型，干燥后即得。
实施例3
囊材胶皮材料成份重量配比
水：甘油：明胶：β-环糊精＝1：0.6：0.5：0.03
制备工艺：
将聚乙二醇4000加热至60℃，至全部熔融，加入处方量的锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解，迅速在搅拌的条件下急冷，在0℃的条件下放置24小时使成脆状易碎物，粉碎成细粉，得锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，将该固体分散包合物加入处方量花生油中，同时加入处方量羟丙纤维素、对羟基苯甲酸苄酯和蜂蜡，充分搅拌得均匀稳定的混悬液。将混悬液和囊材胶皮材料(水8000g、甘油4800g、明胶4000g、β-环糊精240g)加入软胶囊压制机中，旋转模压法压制，定型，干燥后即得。
实施例4
囊材胶皮材料成份重量配比
水：甘油：明胶：β-环糊精＝1：0.6：0.7：0.03
制备工艺：
将聚乙二醇6000加热至70℃，至全部熔融，加入处方量的锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解，迅速在搅拌的条件下急冷，在-8℃的条件下放置24小时使成脆状易碎物，粉碎成细粉，得锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，将该固体分散包合物加入处方量花生油中，同时加入处方量羟丙纤维素、对羟基苯甲酸苄酯和蜂蜡，充分搅拌得均匀稳定的混悬液。将混悬液和囊材胶皮材料(水7200g、甘油4320g、明胶5040g、β-环糊精216g)加入软胶囊压制机中，旋转模压法压制，定型，干燥后即得。
实施例5
囊材胶皮材料成份重量配比
水：甘油：明胶：甲基β-环糊精＝1：0.625：0.75：0.05
制备工艺：
将聚乙二醇4000加热至60℃，至全部熔融，加入处方量的锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解，迅速在搅拌的条件下急冷，在-4℃的条件下放置24小时使成脆状易碎物，粉碎成细粉，得锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物，将该固体分散包合物加入处方量花生油中，充分搅拌得均匀稳定的混悬液。将混悬液和囊材胶皮材料(水6400g、甘油4000g、明胶4800g、β-环糊精320g)加入软胶囊压制机中，旋转模压法压制，定型，干燥后即得。
比较例1：采用实施例1制备的样品与市售样品的比较
采用了实施例1法制备工艺，在制备得到锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物后，生产环境的特殊气味显著降低，操作人员已无不适应感，后续生产步骤过程中，也不再受到特殊气味的影响，最终制得的成品软胶囊仅有轻微气味。
为了比较该工艺的对提升主药稳定性，提高产品质量的作用，取市售锯叶棕果实提取物软胶囊“柏诺特软胶囊”(
进口药品注册证号Z20030008瑞士端纳博士制药厂)和实施例1制备的软胶囊样品按中国药典(2005年版二部附录XIX)稳定性考察项下加速试验及长期试验考察方法，进行稳定性考察试验，定期取样测定含量，外观和崩解，结果如下表2、3。
表2 加速试验6个月软胶囊样品质量情况
表3 长期试验36个月软胶囊样品质量情况
*锯叶棕果实提取物软胶囊含量以β-谷甾醇计，不低于2mg。
由表2、3的试验结果可见，市售软胶囊初始含量2.51mg，可见主药投料量较理论用量增加了25％以上，且随着时间含量下降趋势很大，稳定性考察试验末期均勉强达到下限边缘。而实施例1样品初始仅仅多投料10％，而且在稳定性考察试验末期，含量还可维持在较高的水平。
在加速试验6个月后，市售软胶囊含量已经下降到规定限度的边缘(要求不低于2mg)，胶囊壳脆硬，测得崩解时间接近1小时，比实施例1法产品增加了一倍以上。长期试验结果表明，在长期试验36月末期，胶囊壳变的较硬，崩解时间也达到了56.2分钟，崩解速度明显变慢，特殊气味强烈。而实施例1法制备的软胶囊长期试验36月后，仅有轻微气味，崩解时间稳定在20分钟以下，能满足起效迅速的特点，故其36个月的有效期内，可以保证产品质量稳定，疗效确切，有效的增加了药品的利用率，降低生产成本，提高了经济效益。
比较例2：我们对上述市售软胶囊和实施例1方法制备的软胶囊进行了药代动力学研究。12例健康男性受试者，采用单盲、单剂量、随机、交叉试验设计。受试者随机分成2组，两周期交叉的间隔为1周。分别于口服锯叶棕果实提取物软胶囊2粒(320mg)，于服药后24h内多点抽取静脉血，测定血桨中β-谷甾醇的浓度。
结果：健康志愿者单剂量口服市售锯叶棕果实提取物软胶囊后，在1.65h左右约达到2.68μg·L-1的浓度，而口服实施例1法制备的软胶囊后的达峰时间缩短到1.25h，较市售软胶囊明显提前，起效迅速，见表4。
同时2种制剂的主要药动学参数Cmax，AUC0～24经对数转换后进行方差分析及双单侧t检验，并计算90％置信区间后，表明2种制剂符合生物等效。
表4 主要药代动力学试验结果
| 参数 | 市售样品 | 实施例1样品 |
| Cmax(μg·L-1) | 2.68 | 2.72 |
| t1/2(h) | 6.35 | 6.41 |
| tmax(h) | 1.65 | 1.25 |
| AUC0-24(mg·h·ml-1) | 8.12±0.15 | 8.08±0.21 |
Claims (8)
1.一种锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
a、药液的制备：将2～5重量份聚乙二醇加热至一定温度，至全部熔融，加入1重量份锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解后，迅速在搅拌的条件下急冷，放置24小时使成脆状易碎物，粉碎，过筛，得到锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物；将该锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物加入3～7重量份植物油中充分搅拌得均匀稳定的混悬液；
b、囊材胶皮材料的制备：取明胶25-40重量份、甘油25-40重量份、水40-50重量份和环糊精类衍生物0.5-3重量份混合均匀即得囊材胶皮材料；
c、将混悬液和囊材胶皮材料加入软胶囊压制机中，压制，定型，干燥后即得。
2.根据权利要求1所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于所述a步骤中锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物中再加入0.1～0.5重量份羟丙纤维素、0.2～0.6重量份蜂蜡和0.01～0.03重量份羟基苯甲酸苄酯。
3.根据权利要求2所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于如下的制备方法：
a、药液的制备：将3重量份聚乙二醇加热至一定温度，至全部熔融，加入1重量份锯叶棕果实提取物，搅拌至完全溶解后，迅速在搅拌的条件下急冷，放置24小时使成脆状易碎物，粉碎，过筛，得到锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物；将该锯叶棕果实提取物-聚乙二醇固体分散包合物加入5重量份植物油中，再加入0.25重量份羟丙纤维素、0.3重量份蜂蜡和0.018重量份羟基苯甲酸苄酯，充分搅拌得均匀稳定的混悬液；
b、囊材胶皮材料的制备：取明胶30-35重量份、甘油25-35重量份、水40-45重量份和环糊精类衍生物1-2重量份混合均匀即得囊材胶皮材料；
c、将混悬液和囊材胶皮材料加入软胶囊压制机中，压制，定型，干燥后即得。
4.根据权利要求1、2或3所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于所述的环糊精类衍生物为β-环糊精。
5.根据权利要求1、2或3所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于所述的聚乙二醇包括分子量1500-10000的聚乙二醇。
6.根据权利要求1、2或3所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于所述的加热至一定温度的范围在50-70℃之间。
7.根据权利要求1、2或3所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于所述的急冷的温度条件在0℃至-10℃之间。
8.根据权利要求1、2或3所述的锯叶棕果实提取物软胶囊的制备方法，其特征在于所述的植物油为花生油。
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