CN101384171A - 具有高抗病毒和抗菌效力的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种在表面尤其是哺乳动物皮肤表面上提供快速、广谱细菌控制及快速持久抗病毒控制的方法。在该方法中，把能够降低皮肤pH低于约4的化合物或组合物施用于皮肤，优选是使其留在皮肤上。

Description

具有高抗病毒和抗菌效力的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年12月9日提交的美国临时专利申请No.60/634,483的权利。
发明领域
本发明涉及一种在表面特别是哺乳动物皮肤上提供快速和持久的病毒控制、细菌的广谱控制的方法。更具体地讲，本发明涉及控制哺乳动物皮肤上病毒和细菌的方法，通过向皮肤施用化合物或组合物，其能够提供小于约4的皮肤pH，持续约4至更长时间，而且不刺激皮肤。化合物通常是(a)有机酸、(b)无机酸、(c)无机酸盐，(d)铝、锆或铝-锆络合物或(e)其混合物，能够足以降低哺乳动物的皮肤pH来控制病毒和细菌。表面任选地可以接触消毒的醇和抗微生物剂之一或两者来有助于细菌和病毒控制。该方法在1分钟内控制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌群，及其病毒群，并提供持久的约4小时至更长时间的抗病毒控制。
发明背景
在日常生活中，人体健康遇到许多微生物影响。特别是与环境中不同的微生物接触可能导致哺乳动物疾病，可能是严重的疾病。例如微生物污染可能导致许多疾病，非限制性地包括食物中毒、链球菌感染、炭疽(皮肤的)、脚癣、唇疱疹、结膜炎(＂红眼病＂)、柯萨奇-病毒(手-足-口综合征)、义膜性喉炎、白喉(皮肤的)、ebolic出血热和脓疱病。
众所周知，清洗身体部分(例如洗手)和硬表面(例如工作台面和污水槽)可显著地降低所述微生物群，包括病原体。因此，清洗皮肤及其它有生命的和无生命的表面以减少微生物群是从这些表面除去这样的病原体从而将感染的风险减到最少的首要防护。
病毒是主要的涉及的病原体类型。病毒感染属于人类发病最大致因至一，估计在发达国家60％以上急性发作的人类疾病源于病毒感染。此外，病毒几乎感染在自然界中每一种生物，在所有哺乳动物(包括人类、宠物、家畜和动物园的动物)中发生高病毒感染率。
病毒在结构和生命期方面显示出多方面的差异。在FundamentalVirology，4th Ed.，Eds.Knipe & Howley，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，2001中详细说明了病毒系，其结构、生命期和病毒感染模式。
简而言之，病毒颗粒是固有的专性寄生物，其已经发生了演化以便在细胞之间传送遗传物质并编码足够的信息从而保证其增殖。在最基本形式中，病毒由包裹在简单蛋白质壳内的核酸小片段组成。病毒之间最大的区别在与有包膜病毒和无包膜病毒，即，分别包括或不包括脂质-双分子层膜。
病毒仅在活细胞内繁殖。病毒遇到的主要障碍是得以进入细胞，细胞被细胞膜保护，细胞膜的厚度可与病毒的尺寸匹敌。为了穿透细胞，病毒首先必须附着于细胞表面。病毒对某类细胞的特异性大部分在于其附着在所述特定细胞表面上的能力。对于病毒感染寄主细胞重要的是持久的接触，病毒的所述能力和所接触的细胞表面是病毒和寄主细胞两者的特性。病毒和寄主细胞膜的融合得到了完整的病毒颗粒，或者，在某些情况下，仅有病毒的感染性核酸进入所述细胞。因此，为了控制病毒感染，重要的是迅速地杀死接触皮肤的病毒，并且理想地在皮肤或硬表面上提供持久的抗病毒活性以便控制病毒感染。
例如已知鼻病毒、流感病毒和腺病毒引起呼吸道感染。鼻病毒是细小核糖核酸病毒族的成员，细小核糖核酸病毒是缺少外膜的＂无包膜病毒＂。人类鼻病毒之所以被这样命名是因为其特别适应鼻咽区域，是成人和儿童普通感冒的最重要病原体。正式地有102种鼻病毒血清型。分离自人类呼吸系统的大部分细小核糖核酸病毒对酸敏感，这种不稳定性成为确定鼻病毒的特征。
鼻病毒感染是通过直接接触病毒污染呼吸器官分泌物在人与人之间传播的。通常，这种接触是以与被污染表面直接接触的形式，而不是经吸入空气传播的病毒颗粒。
鼻病毒可能在最初的污染后在环境表面上存活数小时。鼻病毒感染容易通过手指到手指的接触以及被污染环境表面到手指的接触进行传播，如果新近被污染的手指之后用来揉眼睛或接触鼻粘膜。因此，应该将病毒对皮肤和环境表面的污染减到最少，以便减少向一般群体传播感染的风险。
一些肠胃感染也由病毒引起，特别是轮状病毒。例如诺沃克病毒导致恶心、呕吐(有时伴随腹泻)和胃痉挛。这种感染通常是通过直接接触在人之间传播的。急性甲型肝炎病毒感染类似地可由在感染者和未免疫的个体之间通过手到手、口到手或悬浮液滴传递直接接触传播，或当未感染个体接触到甲型肝炎病毒污染的固体时通过间接接触传播。许多其它的病毒感染类似地传播。通过将来自手和其它环境表面的病毒灭活或除去可显著降低传播这样的病毒感染的风险。
通常家用的苯酚/醇灭菌剂在污染的环境表面的杀菌方面有效，但是缺少持久的杀病毒活性。洗手在消毒污染的手指方面是卓有成效的，但是也受到缺乏持久性的困扰。这些缺点说明需要改进的杀病毒组合物，其具有针对病毒(如鼻病毒)的持久活性。
抗微生物的个人护理组合物在本领域是已知的。特别是抗菌清洁组合物是公知的商品，其通常用来清洗皮肤和除灭皮肤上存在的细菌，特别是使用者的手、臂和面部。
抗菌组合物用于例如在卫生保健行业、食品行业、肉类加工业以及私营部门由个体消费者使用。抗菌组合物的广泛应用显示消费者对控制皮肤上细菌群落的重视。抗菌组合物的模式是提供显著和广谱地迅速减少细菌数和没有与毒性和皮肤刺激性相关的不良副作用。在美国专利No 6,107,261和6,136,771中公开了这样的抗菌组合物，所述文献分别在此引用。
一类抗菌个人护理组合物是手消毒剂凝胶。这类组合物主要是医务人员用于消毒手和手指。手消毒剂凝胶施用到手和手指并摩擦，允许所述组合物从皮肤蒸发。
手消毒剂凝胶含高比例的醇(如乙醇)。在所述凝胶中存在的醇高百分比下，所述醇本身就起到了灭菌剂的作用。此外，所述醇迅速地蒸发，避免了擦拭或清洗用所述消毒剂凝胶处理的皮肤。含高比例醇(即，所述组合物的约40％或更大的重量百分比)的手消毒剂凝胶不能持久地杀死细菌。
抗菌清洁组合物通常在含水和/或醇的载体中含活性抗菌剂、表面活性剂和多种的其他成分，例如染料、香料、pH调节剂、皮肤调理剂等。多种不同种类的抗菌剂已经用于抗菌清洁组合物。抗菌剂的实例包括氯苯呱哌嗪(例如，氯己定二葡萄糖甙)、联苯化合物类、苄基醇类、三卤二苯脲类、季铵化合物类、乙氧基化酚类及酚的化合物类，如卤素取代的酚化合物类，如PCMX(即，对氯-间-二甲酚)及三氯生(即，2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)。基于这种抗菌剂的抗微生物组合物显示了宽范的抗菌活性，从低到高，取决于要控制的微生物和特定的抗菌化合物。
大多数商业上的抗菌化合物一般提供低至适度抗菌活性，没有报道的抗病毒活性。评估对于广谱微生物(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌微生物)的抗菌活性。在细菌群中抗菌组合物提供的log减少或选择性的百分比减少是与抗菌活性相互联系。对于特定的接触时间，通常为15秒-5分钟，1-3的log减少是优选的，3-5的log减少最优选的，然而，少于1的log减少是最低限度优选的。因此，对于短接触时间内的广谱微生物，高度优选的抗菌组合物表现出3-5的log减少。
然而，病毒控制提出了更困难的问题。通过足够地减少细菌群，细菌感染的危险降低至可接受的水平。因此，期望快速的抗菌抑制。然而，对于病毒，不但期望快速抑制，而且还需要持久的抗病毒活性。这个区别只是因为减少病毒群是不足以降低感染的。理论上，单个病毒可以引起感染。因此，对于有效地的抗病毒清洁组合物，需要或至少期望基本上完全与持久的抗病毒活性。
WO 98/01110公开了组合物含有三氯生、表面活性剂、溶剂、螯合剂、增稠剂、缓冲剂及水。WO 98/01110是针对通过使用降低量的表面活性剂减少皮肤的刺激。
美国专利号5,635,462公开了组合物含有PCMX和选择的表面活性剂。在此公开的组合物是无阴离子表面活性剂及非离子表面活性剂。
EP 0 505 935公开了组合物含有与非离子和阴离子的表面活性剂(尤其是非离子的嵌段共聚物表面活性剂)组合的PCMX。
WO 95/32705公开了温和的表面活性剂组合，其可以联合抗菌化合物如三氯生。
WO 95/09605公开了含阴离子的表面活性剂及烷基聚glycoside表面活性剂的抗菌化合物。
WO 98/55096公开了抗微生物的擦布，具有用抗菌组合物浸透的多孔薄片，所述抗菌组合物含有活性的抗微生物剂、阴离子的表面活性剂、酸及水，其中该组合物具有约3.0-6.0的pH。
美国专利号6,110,908公开了表面的防腐剂，含有C2-3醇、游离的脂肪酸及巯氧吡啶锌。
N.A.Allawala等人，J.Amer.Pharm.Assoc.Sci.Ed.，Vol.XLII，第5期，第267-275页(1953年)讨论了与表面活性剂组合的活性抗菌剂的抗菌活性。
A.G.Mitchell，J.Pharm.Pharmacol.，第16卷，第533-537页(1964年)公开了含有PCMX和非离子表面活性剂的组合物表现出抗菌活性。
关于手消毒剂凝胶，美国专利号5,776,430公开了表面的抗微生物清洁剂，含有氯己定和乙醇。组合物含有约50％-60％重量的变性酒精及约0.65％-0.85％重量的氯己定。组合物是适于皮肤，擦上皮肤，再从皮肤上清洗去。
欧洲专利申请0 604 848公开了凝胶型的手消毒剂，含有抗微生物剂、约40％-90％重量的醇，及组合重量不超过3％重量的聚合物和增稠剂。凝胶剂是擦在手上，使其蒸发以提供消毒的手。公开的组合物常常不提供立即的清洁卫生处理，不提供持久的抗微生物功效。
一般，手消毒剂凝胶通常含有：(a)至少60％重量的乙醇或低级醇如乙醇和异丙醇的组合，(b)水，(c)胶凝聚合物如交联的聚丙烯酸酯物质，及(d)其他成分，如皮肤调理剂、芳香剂等。消费者使用手消毒剂凝胶来有效地消毒手部，没有或稍后，用肥皂和水洗手，或把手消毒剂凝胶擦在手的表面。当前商业上的手消毒剂凝胶依赖于高水平的醇来消毒和蒸发，因此受到了损害。特别地，因为乙醇的挥发性，使用之后，主要的抗微生物剂不能保留在皮肤上，因此未能提供持久的抗微生物效果。
醇浓度低于60％时，乙醇不认为是防腐剂。因此，在含少于60％醇的的组合物中，存在另外的抗微生物化合物以提供抗微生物活性。然而，先前公开的没有解决该问题，即这种抗微生物组合物中的组合物成分提供微生物控制。因此，对于含减少醇浓度的的配制品而言，提供快速抗微生物效应和持久抗微生物益处的的抗微生物剂的选择是困难的。
美国专利号6,107,261和6,136,771公开了高度有效的含酚的抗微生物剂的抗菌组合物。这些专利公开了，解决控制皮肤和硬表面上细菌控制问题的组合物是对于控制病毒是无用的。
美国专利号5,968,539、6,106,851和6,113,933公开了pH为约3-约6的抗菌组合物。组合物含有抗菌剂、阴离子表面活性剂及质子给予体。
含季铵化合物和选择的阴离子的表面活性剂的组合物已经公开了在某些应用上是有效的(例如，美国专利号5,798,329)，但是没有发现公开在个人护理组合物使用的这样组合的参考。
公开了含季铵抗菌剂的杀菌组合物的专利及公开申请包括美国专利号5,798,329及5,929,016，WO 97/15647和EP 0 651 048，针对抗菌的洗衣去污剂及抗菌的硬表面清洁剂。
抗病毒组合物公开为灭活或消灭致病病毒，包括鼻病毒、轮状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒及诺瓦克病毒，也是已知的。例如美国专利号4,767,788公开了戊二酸灭活或消灭病毒包括鼻病毒的用途。美国专利号4,975,217公开了含有机酸及阴离子表面活性剂的组合物，用于肥皂或洗液的配制品，以控制病毒。美国专利公开2002/0098159公开了质子给予剂(proton donating agent)和表面活性剂(包含抗菌的表面活性剂)影响抗病毒和抗菌性质的用途。
美国专利号6,034,133公开了含苹果酸、柠檬酸和C1-6醇的杀病毒的洗手液。美国专利号6,294,186公开了苯甲酸类似物如水杨酸及所选的金属盐的组合，有效抗病毒(包括抗鼻病毒)。美国专利号6,436,885公开了在pH2-5.5下已知的抗菌剂与2-吡咯烷酮-5-羧酸的组合，以提供抗菌和抗病毒性质。
个人洗涤组合物中的有机酸也是公开的。例如，WO 97/46218和WO 96/06152公开了表面活性剂基质中的有机酸或盐、助水溶物、三氯生和含氢溶剂用于抗微生物清洁组合物。这些公开物对于抗病毒性是无用的。
Hayden等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，26：928-929页(1984年)公开了通过使用具有残留的杀病毒活性的洗手液，中断鼻病毒感冒的手-对-手传播。在灭活确定类型的鼻病毒的中，含有2％的戊二酸的洗手液是比安慰剂更有效的。然而，出版物公开了，含戊二酸的洗液对于广谱的鼻病毒血清型是无效地。
杀病毒薄纸(tissue)设计用于受感冒感染的个人，其含有柠檬酸、苹果酸和月桂基硫酸钠，是已知的。Hayden等人，Journal of InfectiousDiseases，152：493-497页(1985年)，然而报道了使用用杀病毒物质处理的或未处理的薄纸，可以阻断病毒的手对手的传播。因此，在防止鼻病毒感冒的传播中，没有显著的益处是归因于掺入杀病毒薄纸的组合物。
美国专利号4,503,070公开了通过向口腔粘膜局部应用葡萄糖酸锌治疗感冒的方法。通过减轻感冒症状，该方法缩短了感冒的持续时间。美国专利号5,409,905还公开了治疗感冒的方法，通过向人的口腔膜和口咽膜施用含锌离子的固体组合物。美国专利号5,622,724公开了对感冒的治疗，包括向有需要的患者的鼻孔和呼吸道给药含有基本上未螯合的离子锌化合物的溶液的喷雾。美国专利号6,673,835公开了通过施用于鼻腔，传送少但是有效量的含锌的活性成分至血液的方法和组合物。
控制细菌群和病毒群的有效方法是难以获得的，因为细菌和病毒之间的根本差异。提供持久的抗病毒的活性的方法甚至是更难实现的。虽然目前存在大量的抗微生物产品，具有多种产品形式(例如，除臭的肥皂、硬表面清洁剂及外科消毒剂)，这样的抗微生物产品通常掺入高浓度的醇和/或表面活性剂，其可能干燥并刺激皮肤组织。理想地，个人抗微生物的组合物及方法温和地清洁皮肤，产生少许或不产生刺激，而且频繁使用之后不让皮肤过度干燥。
因此，需要在短时间内高度有效地控制表面(特别是哺乳动物皮肤)上的广谱的微生物(包括病毒和革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌)的方法，其中该方法可以提供持久的抗病毒活性，并且对于皮肤是温和的。在病毒和细菌群中提供增加的减少的方法是通过本发明实现的，包括在病毒群中提供持久减少的方法。
发明概述
本发明是涉及在表面尤其是哺乳动物的皮肤上提提供快速抗病毒和抗菌控制及持久的抗病毒控制的方法。该方法提供了在少于1分钟内实际上病毒控制及革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的实际减少。
更具体地，本发明提供了杀死广谱细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌如金黄色酿脓葡萄球菌、猪霍乱沙门(氏)菌、大肠埃希杆菌及肺炎杆菌的方法，同时灭活或消灭对人类健康有害的病毒，特别是对酸敏感的病毒及特别是鼻病毒和其他对酸敏感的微小核糖核酸病毒。
因此，本发明的一个方面是提供控制哺乳动物皮肤上病毒和细菌的方法，包括用能够降低皮肤pH至少于约4而对皮肤没有刺激的化合物或组合物接触皮肤。在一些实施方案中，该方法提供了广谱细菌控制及多达约8小时的持久病毒控制。
本发明的另一个方面是提供控制哺乳动物皮肤上病毒和细菌的方法，包括向皮肤施用含有机酸、无机酸、无机酸盐、铝、锆或铝-锆络合物或其混合物的组合物，以充分地降低皮肤pH，借此控制细菌和病毒，而不刺激皮肤。
而本发明的另一个方面是提供控制哺乳动物皮肤上病毒和细菌的方法，在延长的时间，包括用水性的抗微生物组合物接触皮肤，含选自(a)选自具有多个羧基、磷酸根、磺酸根和/或硫酸根部分的一元羧酸、多聚羧酸、聚合的酸或其混合物的有机酸，(b)对皮肤不刺激的无机酸，(c)含有2、3或4化合价的阳离子及抗衡离子的无机酸盐，(d)铝、锆或铝-锆络合物及(e)其混合物的化合物，其中组合物能够降低皮肤pH至低于约4。
本发明的另一个方面是提供在哺乳动物皮肤上实现基本上的广谱细菌控制、持久的病毒控制的方法。
而本发明的另一个方面是提供在30秒的接触之后对革兰氏阳性菌(即，金黄色酿脓葡萄球菌)得到至少2的log减少的方法。
而本发明的另一个方面是提供在30秒的接触之后对革兰氏阴性菌(即，大肠埃希杆菌)得到至少2.5的log减少的方法。
本发明的另一个方面是提供在30秒接触之后对于酸敏感的病毒包括鼻病毒血清型如鼻病毒Ia、鼻病毒14、鼻病毒2及鼻病毒4，得到至少4的log减少。抗微生物组合物在30秒接触时间的应用之后至少约5小时对于无包膜病毒还提供了至少3的log减少，在6小时之后还提供至少2的log减少。在某些实施方案中，抗微生物组合物对于无包膜病毒在多达约8小时提供了至少2的log减少。
本发明的另一个方面是提供在向皮肤施用化合物或组合物之后得到持久的例如约4小时或更多的抗病毒活性的方法。
而本发明的另一个方面是提供消费品，例如皮肤清洁剂、bodysplash、术前洗消液、伤口护理剂、手消毒剂凝胶、消毒剂、漱口剂、宠物洗发剂、硬表面消毒剂、洗液、软膏、乳膏等，能够降低表面如哺乳动物皮肤的pH至少低于约4以完成快速和广谱的细菌控制及持久的病毒控制，而且不刺激皮肤。消费品可以是用后洗去的产品或留下来的产品。优选地，该产品是留在皮肤上，使产品的pH降低组分留在皮肤上，在某些情况下基本上沉积在皮肤上，以增强持久的抗病毒控制。
本发明进一步的方面是提供快速控制动物组织包括人组织上的广谱的病毒及革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌群的方法，通过用化合物或组合物接触组织如真皮足够的时间例如约15秒-5分钟或更长的时间，以降低组织pH至小于约4，并借此降低细菌和病毒群至期望的水平。本发明的进一步方面是提供得到动物组织上病毒的持久控制的方法。
而本发明的另一个方面是提供预防病毒介导的疾病和由鼻病毒、微小核糖核酸病毒、腺病毒、轮状病毒及类似的致病病毒引起的病症的方法。
而本发明的另一个方面是提供阻断病毒从有生命和无生命的表面到有生命的表面(特别是哺乳动物皮肤)的传播的方法。特别是提供一种控制鼻病毒传递的方法，通过向皮肤施用适合的化合物或组合物之后有效地控制人皮肤上存在的鼻病毒并持续地控制鼻病毒约4小时或更长的时间，多达8小时。
本发明的这些和其他新的方面及好处是在以下提出，不限于优选实施方案的详细的描述。
优选实施方案的详细说明
掺入活性的抗微生物剂的个人护理产品已知多年。由于抗微生物个人护理产品的引入，提出很多要求，这样的产品提供了抗微生物性质。为了达到最有效的，抗微生物组合物对于广谱有机体应当在尽可能短的接触时间内提供高log减少。理想地，组合物还应当灭活病毒。
如当前配制的，大多数的商业上的液体抗菌的肥皂组合物提供了差至最低限度的杀菌效力，即杀菌的速率。这些组合物不能有效地控制病毒。
抗微生物的手消毒剂组合物通常不含表面活性剂并依赖于高浓度的醇来控制细菌。醇蒸发，因此不能提供持久的细菌控制。醇类还可以干燥和刺激皮肤。
大多数当前的产品对于革兰氏阴性菌如大肠埃希杆菌特别缺乏效力，对于人类健康这是特别关心的。然而，具有特别高的广谱抗菌效力组合物存在，如通过快速杀菌(即，time kill)测得，这是不同于持久的杀菌。这些产品还缺乏足够的抗病毒活性.
同先前的利用高百分比的醇即40％或更多重量的方法和组合物相比，本方法涉及提供了极好的广谱抗菌效力，显著地改善了抗病毒效力。这种改善效力的基础是发现减少表面如哺乳动物皮肤(包括人皮肤)的pH提供了快速、广谱细菌控制及快速持久的病毒控制。
尽管含有抗微生物剂如三氯生的组合物，证明对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有快速和有效的抗菌活性，但是病毒的控制是不充分的。在控制大量疾病的传播中，皮肤或无生命表面上的病毒控制是非常重要的。
举例而言，鼻病毒是与提及为“感冒”的急性呼吸道疾病相关的最重要的微生物。其他病毒如副流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、肠道病毒和冠形病毒，也是抑制引起“感冒”的症状，但是鼻病毒理论上是引起更大数量的感冒。在引起感冒的病毒中鼻病毒还是是最难控制的，并具有在硬的干燥表面存活不止4天的能力。此外，当暴露于70％乙醇溶液时，大多数的病毒是失活的。然而，当鼻病毒暴露于乙醇仍保留活力。
因为鼻病毒是引起感冒的主要已知的原因，重要的是具有抗病毒活性的组合物控制鼻病毒血清型。尽管目前认识了鼻病毒的分子生物学，发现防止鼻病毒引起的感冒的有效方法，而防止病毒传布至未感染的受试者还是没有结果。
众所周知，碘是有效的抗病毒剂，并在皮肤上提供了持久的抗鼻病毒活性。在实验上的诱导和天然的感冒传播研究中，使用碘产品的受试者较使用安慰剂的受试者具有显著更少的感冒。这表明，在阻断鼻病毒的感染的传播时碘是有效地延长时间。因此，传送立即和持久的抗病毒活性的产品的开发将是有效地降低感冒的发病率。同样地，表面使用的显示出抗病毒活性的组合物将是有效地预防和/或治疗由其他无包膜病毒包括对酸敏感的病毒造成的疾病。
杀病毒指的是能够灭活或消灭病毒。如本发明所用的“持久的抗病毒效力”或“持久的抗病毒活性”是指在有生命的表面(例如，皮肤)或无生命表面上留下残留或给予环境，在使用之后的延长的时间提供显著的抗病毒活性。本发明的方法提供了持久的抗病毒效力，即对于致病的对酸敏感的病毒如鼻病毒血清型，用该组合物接触30秒之内优选是至少3的log减少，更优选是4的log减少。用适合的化合物或组合物接触之后，保持抗病毒活性至少约0.5小时，优选是至少约1小时，更优选为至少约2小时、至少约3小时，或至少约4小时。在某些优选的实施方案中，在用化合物或组合物接触之后，抗病毒活性是维持约6-约8小时。以下讨论了测定持久抗病毒效力的方法学。
因此，本发明的方法在提供快速和广谱的细菌控制及快速广谱的病毒控制中是高度有效的。已经发现，持久的抗病毒益处可以通过任何安全和有效的方式(典型地是用适当的化合物或组合物接触皮肤)给予哺乳动物皮肤，通过降低皮肤pH至小于约4，优选是小于约3.75，更优选是小于约3.5，最优选是小于约3.25。
有效灭活或另外消灭细菌和病毒的化合物和组合物是已知的，但是这些组合物及方法依赖于组合物的pH和/或组合物中的活性成分来完成病毒和细菌控制。令人惊奇地，已经发现通过降低皮肤表面pH至小于约4可以获得快速广谱的细菌控制及持久的病毒控制。因此，对于病毒和细菌控制的问题，本发明较先前的方法和组合物，提供了更安全、更温和及更有效地的手段。
该方法对于皮肤不仅是温和的，而且对于无生命的表面没有腐蚀。因此，还提供了解决细菌和病毒控制问题有效的方法。
本发明包括用降低表面pH至小于约4如低于约2.5的化合物或组合物接触表面且特别是哺乳动物皮肤。因此，本方法在个人护理应用(例如，洗液、淋浴凝胶、肥皂、香波和抹布)，以及工业和医院应用(例如，器械、医用设备和手套的灭菌)、家庭清洁应用(例如，硬表面如地板、工作台面、桶、盘子及柔软的布料物质如衣服)中是高度有效的。本方法有效和快速地消毒被革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及对酸敏感病毒(例如，鼻病毒)感染或污染的表面。本方法还提供了持久的抗病毒功效。
本方法可用于体外和体内。体外指的是在无生命的物品中或上，特别期望地是在具有硬表面或软表面的无生命的物体上，所述表面是位于或用于防止病毒传播的地方，最特别地在人手接触的物体上。体内是指在有生命的物体内或上，特别是在哺乳动物皮肤上，尤其是在手上。
本方法包括用化合物或组合物接触表面，所述的化合物或组合物降低皮肤pH至小于约4，优选是小于约3.75，小于约3.5，小于约3.25，小于约3.0，且低至约2.5的pH，其在多达约4小时内维持低皮肤pH，在某些实施方案中多达8小时。化合物是以至少10微克的化合物/平方厘米的皮肤表面的量施用于皮肤。该方法在控制广谱细菌(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌如金黄色酿脓葡萄球菌、猪霍乱沙门(氏)菌、大肠埃希杆菌和肺炎杆菌)及同时灭活或另外消灭对人健康有害的病毒(特别是鼻病毒)中是高度有效的，约4小时或更长的时间的延长的周期。
特别地，本方法包括以短暂的方式如洗涤和漂洗接触表面，或在长时间内接触表面如通过施用洗液、乳膏、凝胶或其他无需清洗的半固体，其含有能够降低表面的pH至小于约4的化合物或组合物，优选是在多达约5小时pH低于约3.75，在优选的实施方案中是多达约8小时，而且至少约二分之一小时。
如此后更全面讨论的，能够降低表面pH的化合物包括，但不限于(a)有机酸，优选是直接用于表面的酸并仅有约1-约6的pKa，更优选是约2-约5.5，最优选是约2.5-约5，其中pKa是室温(25℃)下水中酸的酸离解常数negative base 10对数，包括有机聚合的酸，优选在表面上能够形成坚固的膜并具有小于约25℃的玻璃态转化温度Tg，优选是小于约20℃，更优选是小于约15℃；(b)对皮肤或其他表面没有腐蚀的无机酸；(c)无机酸盐溶液，如盐MX的溶液，其中M是多价的阳离子而X是阴离子以便25℃下MX在水中具有至少0.1g/100ml的溶解度，溶液的pH是小于约6，优选是小于约5，更优选是小于约4.5；(d)铝、锆或铝-锆络合物；和(e)它们的混合物。
上述及其他能够降低皮肤pH的化合物可以是掺入消费者可接受的有效和美容应用于皮肤的组合物。这样的组合物可以含有其他的成分，如另外的抗微生物剂像三氯生、三氯碳酰苯胺、季铵抗微生物剂、巯氧吡啶盐及化妆品防腐剂，和类型的化合物，以组合物重量计0％-约5％的量。
在30秒的接触之后，本方法对革兰氏阳性菌显示了约2的log减少。在30秒的接触之后，本方法对革兰氏阴性菌显示了约2.5的log减少。除了快速控制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之外，本方法还提供了持久的病毒控制。
用适合的化合物或组合物接触皮肤后，在30秒的接触之后，该方法对酸敏感的病毒如鼻病毒血清型进一步显示了约4的log减少，而且在接触约5小时之后对这些对酸敏感的病毒显示了至少3的log减少，在接触约6-约8小时之后对这些对酸敏感的病毒显示了至少2的log减少。方法也是温和的，没有必要从皮肤上清洗或擦去化合物或组合物。
根据本发明的方法，以下的化合物是能够充分地降低皮肤pH。
A.有机酸
本方法可以足以降低表面pH至小于约4的量利用有机酸，借此控制和灭活与有机酸接触表面上的细菌和病毒。有机酸有助于提供对酸敏感的病毒的快速控制，且提供持久的病毒控制。
一旦施用于表面如人皮肤，表面的pH充分地降低以致于获得持久的病毒控制。在优选的实施方案中，甚至在清洗步骤之后，残留量的有机酸保留在皮肤上，为了给予持久的病毒控制。然而，即使有机酸是从表面基本上完全清洗掉，表面pH也是充分地降低以给予至少0.5小时的病毒控制。
特别地，有机酸是以足够的量施用于表面，以便用有机酸接触的有生命或无生命的表面的pH是低至获得持久的病毒控制的程度，即pH小于4。获得这种持久的病毒控制，是与有机酸是否从接触表面洗去或留在接触的表面上无关。应用之后，有机酸在组合物中保持至少部分不溶解的，当稀释时或应用或清洗时仍是那样。
有机酸具有约1-约6的pKa，优选是约2-约5.5。为了实现本发明的全部好处，有机酸具有约2.5-约5的pKa。这样的有机酸具有足够的酸强度以降低表面pH至小于约4。优选地，有机酸是直接地处理表面以增强持久的抗微生物性质。
典型地，相对于组合物重量计，有机酸以约0.05％-约6％的量包含在该组合物中，优选是约0.1％-约5％。为了实现本发明的全部好处，有机酸相对于组合物重量计，是以约0.15％-约4％的量存在。有机酸的量是与所用有机酸的种类及所用酸的特征有关。
本方法所用的有机酸可以包含具有多个羧基、磷酸根、磺酸根和/或硫酸根部分的疏水的一元羧酸、多聚羧酸、聚合的酸或其混合物。除了酸性部分之外，有机酸还可以含有其他部分例如羟基和/或氨基。此外，有机酸酐可以用在该方法中作为有机酸。
在一个实施方案中，有机酸包含具有RCO2H结构的一元羧酸，其中R是C1-3烷基、羟基C1-3烷基、卤代C1-3烷基、苯基或取代的苯基。在25℃，基于重量计，一元羧酸优选具有至少约0.05％的水溶解度。烷基可以用苯基和/或苯氧基取代，而且这些苯基和苯氧基可以是取代的或未取代的。
本发明所用的单羧酸的非限制性的实施例是乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、苯甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸、zimanic acid，2-、3-或4-羟基苯甲酸、anilic acid，邻-、间-或对-氯苯乙酸，邻-、间-或对-氯苯氧乙酸及其混合物。另外取代的苯甲酸是公开于美国专利号6,294,186，在此引入作为参考。取代的苯甲酸的实例包括，但不限于水杨酸、2-硝基苯甲酸、硫代水杨酸、2，6-二羟基苯甲酸、5-硝基水杨酸、5-溴水杨酸、5-碘水杨酸、5-氟水杨酸、3-氯水杨酸、4-氯水杨酸和5-氯水杨酸。
在另一个实施方案，有机酸含有多聚羧酸。多聚羧酸含有至少2个，多达4个羧酸基团。多聚羧酸除了取代的和未取代的苯基之外，还可以含有羟基或氨基。优选地，在25℃，基于重量计，多聚羧酸具有至少约0.05％的水溶解度。
本发明所用多聚羧酸的非限制性实例包括丙二酸、琥珀酸、戊二酸、已二酸、对苯二甲酸、邻苯二甲酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、乌头酸及其混合物。
多聚羧酸和一元羧酸的酸酐还是本发明组合物中所用的有机酸。优选的酸酐是多聚羧酸的酸酐。酸酐的至少一部分水解成羧酸，因为组合物的pH。预想的是，酸酐可以在组合物接触的表面缓慢水解，因此有助于提供持久的抗病毒活性。
在第三个实施方案中，有机酸含有聚合的羧酸，聚合的磺酸、硫酸化的聚合物、聚合的磷酸或其混合物。聚合的酸(聚合的酸)具有约500g/mol-10,000,000g/mol的分子量，包括均聚物、共聚物及其混合物。聚合的酸优选是能够在表面上形成坚固的膜，具有小于约6优选是小于约5的pKa，少于25℃的玻璃态转化温度Tg，优选是少于20℃，更优选是少于约15℃。玻璃态转化温度是无定形物质如聚合物，从脆性、玻璃质的状态改变可塑状态的温度。聚合物的Tg是由本领域技术人员施用标准技术易于测定的。
聚合的酸是未交联的或仅仅是非常低限度交联的。因此，聚合的酸是水溶的或至少水分散的。聚合的酸通常是由乙烯化的具有至少一个亲水部分如羧基、羧酸酸酐、磺酸及硫酸的不饱和的单体制得。
用于制备聚合的有机酸的单体的实例包括，但不限于：
(a)含单体的羧基，例如单乙烯(monoethylenically)的不饱和的一元-或多聚羧酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、巴豆酸、山梨酸、衣康酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、α-氰基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸)、α-苯基丙烯酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、当归酸、肉桂酸、对氯肉桂酸、β-硬脂酰丙烯酸、柠康酸、甲基富马酸、戊烯二酸、乌头酸、三羧乙烯和肉桂酸；
(b)含羧酸酐的单体，例如单乙烯的不饱和的多聚羧酸酐，如马来酸酐和
(c)含磺酸基团的单体，例如脂肪族或芳香族的乙烯基磺酸如乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、乙烯基甲苯磺酸、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酸硫代乙基酯、2-丙烯基氨基-2-甲基丙烷磺酸、(甲基)丙烯酸硫代丙基酯及2-羟基-3-(甲基)丙烯酰氧基丙基磺酸。
聚合的酸可以含有其他的可共聚合的单元，即其他单乙烯的不饱和的共聚单体，现有技术熟知的，只要聚合物实际上是含酸性基团的单体单元，即至少10％，优选至少25％。为了实现本发明的全部好处，聚合的酸含有至少50％，更优选是至少75％，且多达100％的含酸性基团的单体单元。其他可共聚合化的单元，举例而言，可以是苯乙烯、烯烃、丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯。聚合的酸还可以是部分中和的，其有助于聚合的酸分散进入组合物。然而，足够量的酸性基团仍是未中和的以便降低皮肤pH并给予持久的抗病毒活性。
一个优选的聚合的酸是聚丙烯酸，均聚物或共聚物，例如丙烯酸和丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。另一个优选的聚合的酸是甲基丙烯酸的均聚物或共聚物。
本发明所用的示例性的聚合的酸包括，但不限于：
 
卡波姆 (CARBOPOL 910、934P、940、941、ETD 2050、ULTREZ10，21)(CARBOPOL ETD 2050) 
丙烯酸酯/丙烯酸C20-30烷基酯互聚物 (ULTREZ 20)
丙烯酸酯/聚氧乙烯(25)山嵛酸醚甲基丙烯酸酯共聚物 (ACULYN 28)
丙烯酸酯/硬脂基聚氧乙烯(20)醚甲基丙烯酸酯共聚物 (ACULYN 22)
丙烯酸酯/硬脂基聚氧乙烯(20)醚甲基丙烯酸酯互聚物 (ACULYN 88)
丙烯酸酯共聚物 (CAPIGEL 98)
丙烯酸酯共聚物 (AVALURE AC)
丙烯酸酯/Palmeth 25丙烯酸酯共聚物 (SYNTHALEN 2000)
丙烯酸铵共聚物
丙烯酸钠/乙烯醇共聚物
聚甲基丙烯酸钠
丙烯基氨基丙基氯化三甲基季铵/丙烯酸酯共聚物
丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物
丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物
丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯互聚物
丙烯酸酯/双丙酮丙烯酰胺共聚物
丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物
丙烯酸酯/VA共聚物
丙烯酸/acrylonitrogene共聚物
在本发明优选的实施方案中，有机酸包含一种或多种多聚羧酸，例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸或这些酸的任意两个或三个全部的混合物，以及含有多个羧基的聚合的酸，例如丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物和共聚物。
B.无机酸
本方法还利用对皮肤没有腐蚀的无机酸，代替或连同有机酸。优选地，无机酸直接用于其施用于的表面。如同有机酸，无机酸通常是以组合物重量计约0.05％-约6％优选是约0.1％-约5％的量存在于组合物中，以施用于皮肤。为了实现本发明的全部好处，无机酸以组合物重量计约0.15％-约4％的量存在。
无机酸在25℃下具有小于6的pKa，优选是小于5.5。为了实现本发明的全部好处，无机酸在25℃下具有小于5的pKa。不限制无机酸的特征，但是无机酸必须具有足够的酸度以降低表面pH至小于约4，且对表面没有不利影响，例如腐蚀无生命的表面或刺激有生命的表面。无机酸的实例包括，但不限于磷酸、焦磷酸、聚磷酸、亚磷酸及其混合物，以及类似的非腐蚀性的无机酸。
C.无机酸盐
能够降低表面pH如皮肤pH至小于约4的包含具有2、3或4化合价的的阳离子及抗衡离子的无机酸盐可以代替有机酸使用或连同有机酸和/或无机酸一起使用。根据本发明，单独的无机酸盐或与有机酸和/或无机酸组合的无机酸盐是以充足的量存在，以控制和灭活接触表面上的病毒。像有机酸和无机酸，通过降低皮肤pH至小于约4，无机酸盐提供了对酸敏感的病毒的快速控制，提供了持久的病毒控制。
无机酸盐的阳离子具有2、3或4的化合价，例如可以是镁、钙、钡、铝、铁、钴、镍、铜、锌、锆和锡。优选的阳离子包括例如锌、铝和铜。
无机酸盐的阴离子包括，但不限于重硫酸根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、卤根如氯根、碘根和溴根，及硝酸根。优选的无机酸盐包括氯化物和磷酸二氢盐。
根据本发明，无机酸盐以组合物重量计的使用量是约0.1％-约5％，优选是约0.2％-约2％。为了实现本发明的全部好处，无机酸盐作为基于组合物重量计含约0.3％-约1％的无机酸盐的水溶液施用于表面。
在一个非限制性实施方案中，无机酸盐包含二价的锌盐。二价的锌盐是在此详细描述的，但是应当理解根据本发明的方法，类似的多价金属盐同样可以使用。特别地，本发明所用的二价的锌盐可以具有有机或无机的抗衡离子。抗衡离子降低皮肤pH至小于约4。在优选的实施方案中，二价的锌离子或任何其他有用的阳离子是以未螯合或未络和的形式使用，其使阳离子更有效地接触和可能沉积在皮肤，以有助于有效和持久地控制微生物。
然而，在某些实施方案中，有机的抗衡离子与二价的锌离子络合，即Zn+2。这样的实施方案是有用的，只要抗衡离子降低皮肤pH至小于约4，优选地络和的Zn+2具有足够的平衡量的未络和的Zn+2，帮助有效地控制皮肤上的微生物。
优选的二价的锌盐或其他有用的无机酸盐，在25℃下具有至少0.1g(克)/100ml(毫升)水的水溶解度，优选是在25℃下约0.25g/100ml水。水不溶形式的锌，例如锌氧化物是无用的，因为抗衡离子是不能够降低皮肤pH而且锌离子基本上是不能够有助于控制皮肤上的微生物。
在大多数优选的实施方案中，二价的锌盐或其他有用的无机酸盐是水溶性的，但是经受得住从皮肤的清洗以提供持久的杀病毒效力。因此，在大多数优选的实施方案中，抗衡离子有效地降低了皮肤pH约4小时或更长时间，二价的锌或其他阳离子直接用于皮肤，与含无机酸盐的水溶液施用后是否从皮肤上洗去或施用之后使其留在皮肤上无关。
当病毒进入鼻、口腔和口咽粘膜的上皮细胞时，尽管包含锌盐的现有组合物处理了锌离子的能力断裂病毒复制，因此缩短了感冒的持续时间，本发明涉及令人惊奇地发现，当施用于皮肤尤其是手时，适合的无机酸盐包括锌盐在防止个体遭受鼻病毒感染中提供了意外的益处。因此较简单地缩短感染的持续时间，防止病毒感染的益处提供了更大的防护水平。
该抗微生物组合物中所用的锌盐包括，但不限于具有选自的抗衡离子，葡萄糖酸根、乙酸根、氯根、溴根、柠檬酸根、甲酸根、磷酸甘油(glycerophosphate)、碘根、乳酸根、水杨酸根、酒石酸根及其混合物的二价的锌盐。
D.铝、锆和铝-锆络合物
铝、锆或铝-锆络合物可以代替或连同有机酸、无机酸和/或无机酸盐施用。这样的络合物，单独或与有机酸、无机酸和/或无机酸盐组合，以充足的量施用于表面以降低皮肤pH至小于约4，借此控制和灭活表面上的病毒。如同有机酸、无机酸及无机酸盐，这些络合物施用于皮肤之后提供了对酸敏感的病毒的快速控制，可以提供约5小时或更长时间的持久的病毒控制。
铝、锆和铝-锆络合物通常是自然界中的多聚体，含有羟基部分而且具有阴离子如，但不限于硫酸根、氯根、chloro hydroxide、alumformate、乳酸根、苄基磺酸根或苯基磺酸根。有用的络合物的类别的实例包括，但不限于羟基卤化铝、氧锆基氧卤化物、羟基卤化锆及其混合物。这些络合物在自然界中通常是酸性的，借此提供具有小于约5的pH的组合物，通常具有约2-约4.5的pH，优选是约3-约4.5。因此，络合物能够降低皮肤pH至小于约4。
示例性的铝化合物包括氯化铝及通式Al2(OH)xQx·XH2O的羟基卤化铝，其中Q是氯、溴或碘，x是约2-约5；x+y是约6，其中x和y不必是整数，且X是约1-约6。示例性的锆化合物包括锆氧盐和锆羟基盐，还涉及为氧锆盐和氧锆基羟基盐，用一般实验式ZrO(OH)2- nz—Lz表示，其中z从约0.9变化至约2，不必要是整数，n是L的化合价，2-nz是大于或等于0；L是选自卤根、硝酸根、氨基磺酸根、硫酸根及其混合物。
因此，示例性的络合物包括，但不限于碱式氯化铝、四羟基氯化铝锆、与甘氨酸络和的铝-锆聚氯水合物、三羟基氯化铝锆、八羟基氯化铝锆、倍半羟基氯化铝、铝倍半氯hydrex PG、铝氯hydrex PEG、铝锆八氯hydrex甘氨酸络合物、铝锆五氯hydrex甘氨酸络合物、铝锆四氯hydrex甘氨酸络合物、铝锆三氯hydrex甘氨酸络合物、铝氯hydrex PG、碱式氯化锆、二羟基氯化铝、铝二氯hydrex PEG、铝二氯hydrex PG、铝倍半氯hydrex PG、氯化铝、五羟基氯化铝锆及其混合物。多种其他有用的化合物是列于WO 91/19222和CTFA化妆品成分手册中。The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington，D.C，第56年，第1988年，此后CTFA手册，在引入作为参考。
优选的化合物是铝-锆氯化物与氨基酸如甘氨酸的络合物，及碱式氯化铝。优选的铝-锆氯化物甘氨酸络合物具有约1.67至约12.5的铝(Al):锆(Zr)比，总金属(Al+Zr)与氯的比(金属:氯)是约0.73:约1.93。通常，本方法是这样完成的，通过把有机酸、无机酸、无机酸盐、锌和/或铝络合物，或其混合物掺入组合物，然后把组合物施用于表面。该组合物中有机酸、无机酸、无机酸盐和锌和/或铝络合物所用的载体包含水。组合物可以是用后洗去的或留下的组合物，只要接触的表面具有小于约4的pH。
根据本发明，降低皮肤pH的方法所用的组合物可以含有此后描述的多种任选的成分如抗微生物剂、消毒的醇、助水溶物、羟基溶剂、胶凝剂、pH调节剂、维生素、染料、皮肤调理剂及香料。
降低皮肤pH的组合物的pH优选是低于约5，优选是低于约4.5。为了实现本发明的全部好处，pH是低于约4。典型地，降低皮肤pH的组合物的pH是约2-小于约5，优选是约2.5-约4.5。
任选的成分
抗微生物剂
如果完全，降低皮肤pH组合物中的抗微生物剂的存在量是0.1％-约5％，优选是约0.1％-约2％，更哟选是约0.3％-约1％，基于组合物的重量计。
本发明所用的任选的抗微生物剂是列举是以下单独或组合施用的化合物的类别：
(1)酚的抗微生物剂
(a)2-羟基二苯基化合物
Figure A200580047879D00271
其中Y是氯或溴，Z是SO3H、NO2或C1-C4烷基，r是0-3，o是0-3，p是0或1，m是0或1，n是0或1。
在优选的实施方案中，Y是氯或溴，m是0，n是0或1，o是1或2，r是1或2，且p是0。
在特别优选的实施方案中，Y是氯，m是0，n是0，o是1，r是2，且p是0。
特别有用的2-羟基二苯基化合物具有以下结构：
Figure A200580047879D00281
具有外来名，三氯生，而且以商品名IRGASAN DP300可从CibaSpecialty Chemicals Corp.，Greensboro，NC购得。另一种有用的2-羟基二苯基化合物是2，2′-二羟基-5，5′-二溴二苯基醚。
(b)苯酚衍生物
Figure A200580047879D00282
其中R1是氢、羟基、C1-C4烷基、氯、硝基、苯基或苄基；R2是氢、羟基、C1-C6烷基或卤素；R3是氢、C1-C6烷基、羟基、氯、硝基或碱金属盐或铵盐形式的硫。R4是氢或甲基；且R5是氢或硝基。卤素是溴或优选是氯。
酚衍生物的特定实例包括，但不限于氯酚类(邻-、间-、对-)、2，4-二氯苯酚、对硝基酚、苦味酸、二甲酚、对氯-间-二甲酚、甲酚类(邻-、间-、对-)、对-氯-间-甲酚、邻苯二酚、间苯二酚、4-正己基-间苯二酚、连苯三酚、间苯三酚、香芹酚、麝香草酚、对氯麝酚、邻苯基苯酚、邻苄基苯酚、对氯-邻-苄基苯酚、苯酚、4-乙苯酚及4-苯酚磺酸。其他苯酚衍生物是列于美国专利号6,436,885，在此引入作为参考。
(c)二苯基化合物
Figure A200580047879D00291
其中X是硫或亚甲基，R6和R′6是羟基，R7、R′7、R8、R′8、R9、R′9、R10和R′10彼此独立是氢或卤素。特别地，二苯基化合物非限制性实例是六氯酚、四氯酚、双氯酚2，3-二羟基-5，5′-二氯二苯基硫化物、2，2′-二羟基-3，3′，5，5′-四氯二苯基硫化物、2，2′-二羟基-3，5′，5，5′，6，6′-六氯二苯基硫化物，及3，3′-二溴-5，5′-二氯-2，2′-二羟基二苯胺。其他二苯基化合物是列于美国专利号6,436,885，在此引入作为参考。
(2)季铵抗微生物剂
有用的季铵抗菌剂具有以下的结构式：
Figure A200580047879D00292
其中至少R11、R12、R13和R14之一是含6-26个碳原子的烷基、芳基或烷芳基取代基。选择性地，R取代基的任意两个可以与氮原子连接形成5-或6-元的脂肪族或芳香族环。优选地，抗菌剂的整个铵阳离子部分具有至少165的分子量。
取代基R11、R12、R13和R14可以是直链或支链的，但是优选是直链的，而且可以包含一个或多个酰胺、醚或酯键。特别地，至少一个取代基是C6-C26烷基、C6-C26烷氧基芳基、C6-C26烷芳基、卤素取代的C6-C26烷芳基、C6-C26烷基苯氧基烷基等。四价氮原子上的剩余的取代基不同于上述的取代基，通常含有不超过12个碳原子。此外，季铵抗菌剂的氮原子可以存在环系统上，脂肪族的如piperdineyl或芳香族例如吡啶基。阴离子X可以是任何成盐的阴离子，其使季铵化合物溶于水。阴离子包括但不限于卤根，例如氯根、溴根或碘根，methosulfate和ethosulfate。
优选的季铵抗微生物剂具有以下的结构式：
Figure A200580047879D00301
其中R12和R13，独立地是C8-C12烷基或R12是C12-C16烷基、C8-C18烷基乙氧基或C8-C18烷基苯基乙氧基，R13是苄基，X是卤素，methosulfate、ethosulfate或对甲苯磺酸根。烷基R12和R13可以是直链或支链的，优选地是直链的。
该组合物中的季铵抗微生物剂可以是单个的季铵化合物，或者是两个或多个季铵化合物的混合物。特别有用的季铵抗微生物剂包括二烷基(C8-C10)二甲基氯化铵(例如，十六烷二甲基氯化铵)、烷基二甲基苄基氯化铵(例如，苯扎氯铵和肉豆蔻基二甲基苄基氯化铵)、烷基甲基十二烷基苄基氯化铵、甲基十二烷基二甲苯-双-三甲基氯化铵、苯乙铵氯化物、二烷基甲基苄基氯化铵、烷基二甲基乙基溴化铵及烷基叔胺。基于这些单体结构的聚合的季铵化合物也可以用于本发明中。聚合的季铵化合物的一个实例是例如2-丁烯基二甲基氯化铵聚合物。上述的季铵化合物是以商品名
Figure A200580047879D00303
Figure A200580047879D00304
Figure A200580047879D00305
Figure A200580047879D00306
和从供应商如Lonza，Inc.，Fairlawn，NJ和Stepan Co.，Northfield，IL处购得。
季铵抗微生物剂的另外的实例包括，但不限于烷基卤化铵如鲸蜡基三甲基溴化铵，烷基芳基卤化铵如十八烷基二甲基苄基溴化铵、N-烷基吡啶卤化物如N-鲸蜡基溴化吡啶等。其他适合的季铵抗微生物剂具有酰胺、醚、或酯部分，如辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、N-(月桂基椰子氨基甲酸基甲基)氯化吡啶等。其他类的季铵抗微生物剂包括含有取代的芳香族环的那些，例如月桂基氧苯基三甲基氯化铵、鲸蜡基氨基苯基三甲基甲硫酸铵、十二烷基苯基三甲基甲硫酸铵、十二烷基苄基三甲基氯化铵、氯化的十二烷基苄基三甲基氯化铵等等。
特定的季铵抗微生物剂包括，但不限于二十二烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十六/十八烷基二甲基苄基溴化铵、十六烷基三甲基甲苯磺酸铵、十六烷基卤化吡啶鎓、月桂基苄基二甲基溴化铵、月桂基苄基二甲基氯化铵、月桂酰氧基乙基氨基甲酰基甲基氯化吡啶鎓、月桂基氯化吡啶鎓、十四烷基二甲基苄基氯化铵、油基二甲基苄基氯化铵及异硬脂基乙基二甲基氯化铵。优选的季铵抗微生物剂包括氯化苄二甲基苄基铵、氯化苄乙铵、鲸蜡基溴化吡啶和甲基氯化苄乙铵。
(3)苯胺和双胍(bisguanadine)抗微生物剂
有用的苯胺和bisguanadine抗微生物剂包括，但不限于三氯二苯脲、二苯脲、水杨苯胺、三溴沙仑、四氯水杨苯胺、氟沙仑、葡萄糖酸洗必太、盐酸洗必太及其混合物。
消毒的醇
降低皮肤pH以产生持久的细菌和病毒控制的本发明方法所用的组合物还可以包含，如果完全，10％-约90％重量的任选的消毒的醇。优选的组合物包含基于重量计约10％-约70％，更优选是约20％-约65％量的任选任选的消毒的醇。如本文所用的术语“消毒的醇”是水溶性的含1-6个碳原子的醇。消毒的醇包括，但不限于甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇。
其他任选的成分
本发明方法所用的降低皮肤pH的组合物也可以含有本领域技术人员熟知的其他任选的成分。这些任选的成分是以足够的量存在以实行其预期的功能且没有不利地影响组合物效力。任选的成分通常是以组合物重量计的0％-约50％共同地存在。
任选成分的种类包括，但不限于表面活性剂、助水溶物、多羟基溶剂、胶凝剂、颜料、芳香剂、pH调节剂、增稠剂、粘度改性剂、螯合剂、皮肤调理剂、润肤剂、防腐剂、缓冲剂、泡沫稳定剂、抗氧剂、泡沫增强剂、遮光剂及本领域技术人员已知的相似种类的任选的成分。
表面活性可以包含组合物中用于降低皮肤pH，如果完全，基于组合物重量计，其量是0.1％-约15％，通常是0.1％-约10％。更典型地，如果完全存在，组合物包含0％-约7％重量的表面活性剂。任选的表面活性剂是在组合物的pH下是稳定的，而且可与组合物中存在的其他组分配伍。
表面活性剂可以是阴离子的表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或表面活性剂的配伍的混合物。表面活性剂还可以是两性的或兼性的(amphoteric)的表面活性剂，其根据组合物的pH具有阴离子或阳离子的性质。
因此，组合物可以含有阴离子的表面活性剂，具有疏水部分如包含约8-约30个碳原子的碳链，尤其是约12-约20个碳原子，进一步具有亲水部分如硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根或羧酸根。常常，疏水碳链是醚化的，如用环氧乙烷或环氧丙烷，以给予特定的物理性质如增强水溶性或降低表面张力至阴离子的表面活性剂。
适合的阴离子的表面活性剂包括，但不限于已知为以下类别的化合物：烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基醚磺酸盐、烷基苯氧基聚氧乙烯乙醇酯的硫酸盐、α-烯烃磺酸盐、β-烷氧基链烷磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基单酸甘油酯硫酸盐、烷基单酸甘油酯磺酸盐、烷基碳酸盐、烷基醚羧酸盐、脂肪酸、磺基丁二酸盐、肌氨酸盐、辛苯聚醇或壬苯醇醚磷酸盐、酒石酸盐、脂肪牛磺酸、脂肪酸酰胺聚氧乙烯硫酸盐、羟乙基磺酸盐、酰基谷氨酸盐、烷基磺基乙酸盐、酰化的肽、阴离子的氟表面活性剂及其混合物。另外的阴离子的表面活性剂是列于McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents，1993 Annuals，(此后McCutcheon′s)，McCutcheon Division，MC Publishing Co.，Glen Rock，NJ，第263-266页，在此引入作为参考。大量的其他阴离子的表面活性剂，及典型的阴离子的表面活性剂是公开于美国专利号3,929,678及美国专利公开号2002/0098159，各自在此引入作为参考。
本发明所用的阴离子的表面活性剂的特定非限制性类别包括但不限于C8-C18烷基磺酸盐、C8-C18烷基硫酸盐、C8-C18脂肪酸盐、具有一个或多个摩尔的乙氧基化的C8-C18烷基醚硫酸盐、C8-C18 alkamineoxide、C8-C18alkoyl肌氨酸盐、C8-C18磺基乙酸盐、C8-C18磺基丁二酸盐、C8-C18烷基二苯基氧化物二磺酸盐、C8-C18烷基碳酸盐、C8-C18α-烯烃磺酸盐、甲酯磺酸盐及其混合物。C8-C18烷基含有8-18个碳原子，可以是直链(例如，月桂基)或支链(例如，2-乙基己基)。阴离子的表面活性剂的阳离子可以是碱金属(优选是钠或钾)、铵、C1-C4烷基铵(单-、二-、三-)，或C1-C3烷醇铵(单-、二-、三-)。可以使用锂和碱土阳离子(例如，镁)，但不是优选的。
特定的表面活性剂包括，但不限于十二烷基硫酸盐、辛基硫酸盐、2-乙基己基硫酸盐、癸基硫酸盐、三癸基硫酸盐、cocoate、月桂酰基肌氨酸盐、十二烷基磺基丁二酸盐、直链C10二苯基氧化物二磺酸盐、十二烷基磺基丁二酸盐、十二烷基醚硫酸盐(1和2摩尔环氧乙烷)、肉豆蔻基硫酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、tallate、蓖麻油酸盐、鲸蜡基硫酸盐及其类似的表面活性剂。表面活性剂的另外的实例可以在＂CTFACosmetic Ingredient Handbook，＂J.M.Nikitakis编辑的，The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington，D.C.(1988)(hereafter CTFA Handbook)，第10-13页、42-46页和87-94页，在引入作为参考。
组合物还含有非离子表面活性剂。通常，非离子表面活性剂具有疏水基如长链烷基或烷基化的芳基，及含有足够数量(即，1-约30)的乙养氧基和/丙氧基部分的的亲水链。典型的非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化的烷基酚类、乙氧基化和丙氧基化的脂肪醇类、甲基葡萄糖的聚乙二醇醚类、山梨糖醇的聚乙二醇醚类、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、脂肪(C8-C18)酸的乙氧基化酯类、环氧乙烷与长链胺类或酰胺类的缩合产物，及其混合物。
示例性的非离子表面活性剂包括，但不限于甲基葡糖聚氧乙烯(10)醚、聚氧乙烯(20)甲基葡糖醚二硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)甲基葡糖醚倍半硬脂酸酯、C11-15烷基聚氧乙烯(20)醚、十六/十八醇聚氧乙烯(8)醚、十六/十八醇聚氧乙烯(12)醚、十二烷基酚基聚氧乙烯(12)醚、月桂基聚氧乙烯(15)醚、聚氧乙烯(20)蓖麻油、聚山梨酯20、硬脂基聚氧乙烯(20)醚、聚氧乙烯十六烷基(10)醚、聚氧乙烯十八烷基(10)醚、聚氧乙烯十六烷基(20)醚、聚氧乙烯油基(10)醚、聚氧乙烯油基(20)醚、乙氧基化的壬基苯酚、乙氧基化的辛基苯酚、乙氧基化的十二烷基苯酚或乙氧基化的脂肪(C6-C22)醇，包括3-20个环氧乙烷部分，聚氧乙烯异十六烷基(20)醚、聚氧乙烯(23)甘油醚硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)甘油醚硬脂酸酯、聚氧乙烯甲基葡萄糖(10)醚、聚氧乙烯甲基葡萄糖(20)醚、聚氧乙烯(20)失水山梨醇醚单酯、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯十三烷基(15)醚、聚氧乙烯十三烷基(6)醚、月桂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(3)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、聚氧乙烯(3)蓖麻油、二油酸聚乙二醇(600)酯、二油酸聚乙二醇(400)酯及其混合物。
大量的其他非离子表面活性剂是公开于McCutcheon’s，在第1-246页及266-272页；公开于CTFA International Cosmetic IngredientDictionary，第四版，Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Washington，D.C.(1991)(hereinafter the CTFA Dictionary)，第1-651页；且在CTFA手册，第86-94页，各个在此引入作为参考。
除了阴离子和非离子表面活性剂，组合物中还可以使用阳离子、两性和amphoteric表面活性剂。有用的阳离子表面活性剂包括具有以下结构式的那些。
Figure A200580047879D00341
其中R15是具有约12-约30个碳原子的烷基，或芳香族、芳基或具有约12-约30个碳原子的烷芳基；R16、R17和R18独立地选自氢、具有约1-约22个碳原子的烷基，或芳香族、芳基，或具有约12-约22个碳原子的烷芳基；且X是可配伍的阴离子，优选自氯根、溴根、碘根、醋酸根、磷酸根、硝酸根、硫酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根/甲苯磺酸根、乳酸根、柠檬酸根、羟乙酸根及其混合物。另外地，R15、R16、R17和R18的烷基还可以含有酯键和/或醚键，或羟基或氨基取代基(例如，烷基可以含有聚乙二醇和聚丙二醇部分)。
优选地，R15是具有约1-约22个碳原子的烷基，R16是H或具有约1-约22个碳原子的烷基，且R17和R18独立地是H或具有约1-约3个碳原子的烷基。更优选地，R15是具有约12-约22个碳原子的烷基，且R16、R17和R18是H或具有约1-约3个碳原子的烷基。
其他有用的阳离子表面活性剂包括氨基-酰胺，其中在以上结构中R10选择性地是R19CONH-(CH2)n，其中R19是具有约12-约22个碳原子的烷基，且n是2-6的整数，更优选是2-4的整数，最优选是2-3的整数。这些阳离子表面活性剂非限制性实例包括月桂酰胺基丙基二羟基丙基二甲基氯化铵磷酸盐、山嵛酰胺基丙基二羟基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基乙基二甲基硫酸乙酯铵、硬脂氨基丙基二甲基(醋酸十四烷基酯)氯化铵、硬脂氨基丙基二甲基十六/十八烷基甲苯磺酸铵、硬脂氨基丙基二甲基氯化铵、硬脂氨基丙基二甲基乳酸铵及其混合物。
非限制的季铵盐阳离子表面活性剂包括那些选自：鲸蜡基氯化铵、鲸蜡基溴化铵、十二烷基氯化铵、十二烷基溴化铵、硬脂酰氯化铵、硬脂酰溴化铵、鲸蜡基二甲基氯化铵、鲸蜡基二甲基溴化铵、十二烷基二甲基氯化铵、十二烷基二甲基溴化铵、硬脂酰二甲基氯化铵、硬脂酰二甲基溴化铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、硬脂酰三甲基氯化铵、硬脂酰三甲基溴化铵、十二烷基二甲基氯化铵、硬脂酰二甲基鲸蜡基二牛脂二甲基氯化铵、二鲸蜡基氯化铵、二鲸蜡基溴化铵、二月桂基氯化铵、二月桂基溴化铵、二硬脂酰氯化铵、二硬脂酰溴化铵、二鲸蜡基甲基氯化铵、二鲸蜡基甲基溴化铵、二月桂基甲基氯化铵、二月桂基甲基溴化铵、二硬脂酰甲基氯化铵、二硬脂酰甲基溴化铵及其混合物。
另外的季铵盐包括那些，其中C12-C30烷基碳链是衍生自牛油脂肪酸或椰子脂肪酸。术语“牛油”指的是衍生自牛油脂肪酸(通常是氢化的牛油脂肪酸)的烷基，其一般具有C16-C18范围的烷基链的混合物。术语“椰油”指的是衍生自椰油脂肪酸的烷基，其一般具有C12-C14范围的烷基链的混合物。衍生自这些牛油和椰油源的季铵盐的实例包括二牛油二甲基氯化铵、二牛油二甲基硫酸甲酯铵、二(氢化牛油)二甲基氯化铵、二(氢化牛油)二甲基醋酸铵、二牛油二丙基磷酸铵、二牛油二甲基硝酸铵、二(椰油烷基)二甲基氯化铵、二(椰油烷基)二甲基溴化铵、牛油氯化铵、椰油氯化铵及其混合物。具有含酯键的烷基的季铵化合物的实例是二牛油基氧乙基二甲基氯化铵。
两性的表面活性剂即，amphoteric和两性离子的表面活性剂，可以广泛地描述为具有直链或支链脂肪基团的仲胺和叔胺的衍生物，其中脂肪族取代基之一含有约8-约18个碳原子且至少脂肪族取代基之一含有阴离子的水溶性基团例如，羧基、磺酸根或硫酸根。
更特别地，一类两性表面活性剂包括肌氨酸盐和牛磺酸盐，具有一般的结构式
Figure A200580047879D00361
其中R20是C11-C21烷基，R21是氢或C1-C2烷基，Y是CO2M或SO3M，M是碱金属，且n是1-3的数。
另一类的两性表面活性剂是酰胺磺基丁二酸盐，具有以下结构式：
Figure A200580047879D00362
还可以使用下类的两性表面活性剂：
Figure A200580047879D00363
Figure A200580047879D00371
Figure A200580047879D00381
另外类的两性表面活性剂包括磷酸甜菜碱和(phosphitaine)。
特别地，本发明所用的两性表面活性剂的非限制性实例是椰油N-甲基牛磺酸钠、油基N-甲基牛磺酸钠、妥尔油酸N-甲基牛磺酸钠、棕榈酰N-甲基牛磺酸钠、椰子二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基-双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ羧丙基甜菜碱、月桂基-双-(2-羟丙基)羧乙基甜菜碱、椰油酰胺基二甲基丙基sultaine、硬脂酰胺基二甲基丙基sultaine、月桂酰胺-双-(2-羟乙基)丙基sultaine、油酰基PEG-2磺基丁二酸二钠、油酰基PEG-2磺基丁二酸TEA、油酰基单乙醇胺磺基丁二酸二钠、油酰基单异丙醇胺磺基丁二酸二钠、蓖麻油酰基单乙醇磺基丁二酸二钠、十一烯酰基单乙醇胺磺基丁二酸二钠、小麦胚芽油酰基单乙醇胺磺基丁二酸盐二钠、麦芽油酰胺基PEG-2磺基丁二酸二钠、硬脂酰基单乙醇胺磺基丁二酸二钠、N-(椰油酰胺基乙基)-N-(2-羟乙基)甘氨酸钠(cocoamphoglycinate)、N-椰油酰胺基乙基-N-羟乙基-N-羧甲基氨基乙酸钠、N-月桂酰胺基乙基-N-羟基乙基氨基乙酸钠、N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基-N-羧甲基氨基乙酸钠、N-辛酰胺基乙基-N-羟基乙基氨基乙酸钠、N-椰油酰胺基乙基-N-羟基乙基氨基丙酸钠、N-椰油酰胺基乙基-N-羟乙基-N-羧甲基氨基丙酸钠、N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基-N-羧甲基氨基丙酸钠、N-辛酰胺基乙基-N-羟乙基-N-羧甲基氨基丙酸钠、二羟基乙基牛油甘氨酸酯、椰油酰胺基二钠3-羟丙基磷酸甜菜碱、月桂肉豆蔻酰胺基二钠3-羟丙基磷酸甜菜碱、月桂肉豆蔻酰胺基甘油基磷酸甜菜碱、月桂肉豆蔻酰胺基羧基二钠3-羟丙基磷酸甜菜碱、椰油酰胺丙基一钠磷酸甜菜碱、月桂肉豆蔻酰胺基丙基一钠磷酸甜菜碱及其混合物。
有用的两性表面活性剂还包括氧化胺。氧化胺类具有以下的一般结构式，其中亲水部分含有用中极性键与氧原子结合的氮原子。
Figure A200580047879D00391
R22、R23和R24可以是饱和或不饱和的，支链或无支链的烷基或链烯基，具有1-约24个碳原子。优选的氧化胺类含有至少一个R基团，其是8-22个碳原子的烷基链。氧化胺类的非限制性实例包括烷基二甲基氧化胺类，如癸基氧化胺、cocamine oxide、肉豆蔻氧化胺及棕榈基氧化胺。还有用的是烷基氨基丙基氧化胺类，例如椰油酰胺基丙基氧化胺及硬脂氨基丙基氧化胺.
组合物所用的优选的表面活性剂的非限制性实例，包括选自：烷基磺酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、primary或secondary烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、酰基牛磺酸盐、烷基磺基丁二酸盐、烷基磺基乙酸盐、磺酸化的脂肪酸、烷基三甲基氯化铵及溴化铵、二烷基二甲基氯化铵及溴化铵、烷基二甲基氧化胺、烷基氨基丙基氧化胺、烷基甜菜碱、烷基氨基丙基甜菜碱，及其混合物的那些。更优选的表面活性剂包括选自烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、primary或secondary烷基磺酸盐、烷基二甲基氧化胺、烷基甜菜碱，及其混合物的那些。
助水溶物，如果完全，是以组合物的重量计是以约0.1％-约30％的量存在，优选是约1％-约20％的量。更优选地，组合物可以含有约0％-约15％重量的助水溶物。
助水溶物是这样的化合物，其具有增强其他化合物的水溶性的能力。本发明利用的助水溶物缺乏表面活性剂性质，通常是短链的烷基芳基磺酸盐。助水溶物的特定实例包括，但不限于异丙基苯磺酸钠、异丙基苯磺酸铵、二甲苯磺酸铵、甲苯磺酸钾、甲苯磺酸钠、二甲苯磺酸钠、甲苯磺酸及二甲苯磺酸。其他有用的助水溶物包括聚萘磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、甲基萘磺酸钠、樟脑磺酸钠及琥珀酸二钠。
多羟基溶剂，如果完全存在，以组合物的重量计是以0％-约30％的量存在，优选是0％-约20％量。为了实现本发明的全部好处，多羟基溶剂以组合物的重量计是以约10％-约30％的量存在。与消毒的醇相反，如果完全，多羟基溶剂最低限度地有助于本组合物功效。
如本文所用的术语“多羟基溶剂”是水可溶的有机化合物，含有2-6个典型是2个或3个羟基。术语“水可溶的”是指在25℃下多羟基溶剂具有至少0.1g的多羟基溶剂/100g的水的水溶解性。对于多羟基溶剂的水溶解性没有上限，例如，多羟基溶剂和水可以所有比例相溶。
因此，术语多羟基溶剂包括水可溶的二醇类、三醇类及多元醇类。含氢的溶剂的实例包括，但不限于乙二醇、丙二醇、甘油、二乙二醇、二丙二醇、三丙二醇、己二醇、丁二醇、1，2，6-己三醇、山梨糖醇、PEG-4及相似的多羟基化合物。
其他特定种类的任选的成分包括作为泡沫增强剂和稳定剂的烷醇酰胺类；作为缓冲剂的无机的磷酸盐、硫酸盐和碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；作为pH调节剂的酸和碱。
任选的碱性pH调节剂的优选类型的实例是铵-、单-、二-和三-烷基胺类，单-、二-和三-烷醇胺类，碱金属和碱土金属的氢氧化物类，及其混合物。然而，不限制碱性pH调节剂的特征，可施用本领域已知的任何碱性pH调节剂。碱性pH调节剂特定非限制的实例是铵，钠、钾和锂氢氧化物，乙醇胺、三乙胺、异丙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
酸性pH调节剂的优选类型的实例是无机酸类。无机酸的非限制性实例是盐酸、硝酸、磷酸和硫酸。不限制酸性pH调节剂的特征，可以单独或联合使用本领域已知的任何酸性pH调节剂。
提供组合物增稠作用的任选烷醇酰胺可以是，但不限于椰油酰基单乙醇胺、椰油酰基二乙醇胺、豆油酰基二乙醇胺、月桂酰二乙醇胺、油酰基单异丙醇胺、硬脂酰基单乙醇胺、肉豆蔻酰基单乙醇胺、月桂酰单乙醇胺、癸酰基二乙醇胺、蓖麻油酰基二醇胺、肉豆蔻酰基二乙醇胺、硬脂酰基二乙醇胺、油酰基二乙醇胺、牛油酰基二乙醇胺、月桂酰单异丙醇胺、牛油酰基单乙醇胺、异硬脂酰基二乙醇胺、异硬脂酰基单乙醇胺及其混合物。烷醇酰胺是非清洁的表面活性剂，如果完全，以增稠组合物的量加入。
如果完全，该抗微生物组合物还可以含有约0.1％-约5％重量的任选的胶凝剂，优选是0.1％-约3％重量。更优选地，组合物含有约0.1％-约2.5％重量的胶凝剂。组合物含有足量的胶凝剂以致于组合物是粘稠的液体、凝胶或半固体，可易于施用于和擦在皮肤或其他表面。本领域技术人员知道提供期望的组合物粘度或稠度的组合物中所用的胶凝剂的种类和量。
这里及此后所用的术语“胶凝剂”是指能够增加水基组合物的粘度或能够把水基的组合物转变成凝胶或半固体的化合物。因此，胶凝剂可以是自然界中有机物，例如天然树胶或合成的聚合物或者可以是自然界中的无机的聚合物。
以下是可用于本发明的胶凝剂的非限制的实例。特别地，以下化合物，有机或无机的，通过增稠或胶凝以下组合物的水性部分主要地起作用：
阿拉伯胶、琼脂、藻胶、藻酸、藻酸铵、氯化铵、硫酸铵、支链淀粉、硅镁土、膨润土、C9-15醇、醋酸钙、藻酸钙、角叉菜胶钙、氯化钙、辛醇、羧甲基羟乙基纤维素、羧甲基羟丙基瓜儿胶、角叉藻聚糖、纤维素、纤维素树胶、十六/十八醇、鲸蜡醇、玉米淀粉、硬树胶、糊精、二亚苄基山梨糖醇、乙烯二氢化脂酰胺、乙烯二油酰胺、乙烯二硬脂酰胺、明胶、瓜尔豆胶、氯化瓜尔豆羟丙基三甲基季铵、水辉石、透明质酸、水合二氧化硅、羟丁基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟乙基硬脂酰基单异丙醇胺、羟丙基纤维素、羟丙基瓜尔豆胶、羟丙基甲基纤维素、异鲸蜡醇、异硬脂醇、梧桐胶、海草灰、月桂醇、豆角胶、硅酸镁铝、硅酸镁、三硅酸镁、甲氧PEG-22/十二烷基二醇共聚物、甲基纤维素、微晶纤维素、蒙脱石、肉豆蔻醇、燕麦粉、油醇、棕榈仁油脂肪醇、果胶、PEG-2M、PEG-5M、聚乙烯醇、藻酸钾、角叉菜胶钾、氯化钾、硫酸钾、马铃薯淀粉、藻酸聚乙二醇、羧甲基葡聚糖钠、角叉菜胶钠、纤维素硫酸钠、氯化钠、硅铝醇钠、硫酸钠、膨润土硬脂基二甲苄基铵、锂蒙脱石硬脂基二甲苄基铵、硬脂醇、牛油醇、TEA-盐酸化物、西黄蓍胶、十三烷基醇、硅酸氨基丁三醇镁铝、小麦粉、小麦淀粉、黄原胶及其混合物。
胶凝剂的以下另外的非限制性实例通过增稠组合物的水性部分主要起作用：
松香醇、acrylinoleic酸、山萮酸铝、辛酸铝、二亚油酸铝、二硬脂酸铝、异硬脂酸铝/月桂酸铝/棕榈酸铝或硬脂酸铝、异硬脂酸铝/肉豆蔻酸铝、异硬脂酸铝/棕榈酸铝、异硬脂酸铝/硬脂酸铝、羊毛脂酸铝、肉豆蔻酸铝/棕榈酸铝、硬脂酸铝、二硬脂酸铝、三硬脂酸铝铝、蜂蜡、山嵛酰胺、山嵛醇、丁二烯/丙烯腈共聚物、C29-70酸、山萮酸钙、硬脂酸钙、小烛树蜡、腊棕榈、石蜡、胆固醇、羟基硬脂酸胆甾醇酯、椰油醇、柯巴脂、硬脂酸苹果酸双甘油混合酯、二氢松香醇、二甲基月桂酰胺油酸酯、十二烷基二酸/十六/十八醇/二醇共聚物、芥酸酰胺(erucamide)、乙基纤维素、羟基硬脂酸甘油基三乙酰基酯、蓖麻油酸甘油基三乙酰基酯、二醇二萮树酸酯、二醇二辛酸酯、二醇二硬脂酸酯、己二醇二硬脂酸酯、氢化C6-14烯烃聚合物、氢化蓖麻油、氢化棉子油、氢化猪油、氢化鲱油、氢化棕榈仁油脂肪甘油酯、氢化棕榈仁油脂肪油、氢化棕榈油、氢化聚异丁烯、氢化大豆油、氢化脂酰胺、氢化牛脂甘油酯、氢化植物甘油酯、氢化植物甘油酯类、氢化植物油、羟丙基纤维素、异丁烯/异戊二烯共聚物、硬脂酸异鲸蜡基硬脂酰酯、日本蜡、西蒙得木蜡、羊毛脂醇、月桂酰胺、脱氢松香酸甲酯、氢化松香酸甲酯、松香酸甲酯、甲基苯乙烯/乙烯基甲苯共聚物、微晶蜡、褐煤酸蜡、褐煤蜡、肉豆蔻基二十烷基醇、肉豆蔻基十八烷基醇、十八碳烯/马来酸酐共聚物、硬脂酸辛基十二烷基硬脂酰酯、油酰胺、油硬脂、小冠巴西棕蜡、氧化聚乙烯、地蜡、棕榈仁油脂肪醇、石蜡、季戊四醇氢化松香酸酯、季戊四醇松香酸酯、季戊四醇四松香酸酯、季戊四醇四萮树酸酯、季戊四醇四辛酸酯、季戊四醇四油酸酯、季戊四醇四硬脂酸酯、邻苯二甲酸酐/甘油/癸酸缩水甘油酯共聚物、邻苯二甲酸酐/1，2，4苯三酸酐/乙二醇共聚物，聚丁烯、聚戊烯对苯二酸酯、聚二戊烯、聚乙烯、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚乙烯丁缩醛、聚乙烯月桂酸酯、二辛酸丙二醇酯、二椰油酸丙二醇酯、二异壬酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、二壬酸丙二醇酯、二硬脂酸丙二醇酯、二十一酸丙二醇酯、PVP/二十碳烯共聚物、PVP/十六烯共聚物、米糠蜡、膨润土硬脂基二甲苄基铵、锂蒙脱石硬脂基二甲苄基铵、硬脂酰胺、硬脂酰基二乙醇胺-二硬脂酸酯、硬脂酰基二羟基异丁基胺-硬脂酸酯、硬脂酰基单乙醇胺-硬脂酸酯、硬脂酮、硬脂醇、硬脂酰芥酸酰胺、硬脂酸硬脂酰酯、硬脂酸硬脂酰十八烷酰酯、合成蜂蜡、人造蜡、三羟基硬脂、三异壬醇、三异硬脂、三亚麻油酸三异硬脂酰酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸、三亚麻油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、甘油三油酸酯、甘油三棕榈酸酯、三硬脂酸甘油酯、月桂酸锌、肉豆蔻酸锌、新癸酸锌、松香酸锌、硬脂酸锌及其混合物。
本发明所用的示例性胶凝剂包括，但不限于：
 
聚乙二醇&丙二醇&水 (ACULYN 44)
丙烯酸化二甲基酒石酸铵/VP共聚物 (ARISTOFLEX AVC)
硬脂酸甘油酯&PEG100硬脂酸酯 (ARLACEL 165)
聚乙烯(21)硬脂酰醚 (BRIJ 72)
聚氧乙烯(21)硬脂酰醚 (BRIJ 721)
二氧化硅 (CAB-O-SIL)
鲸蜡醇
十六/十八醇&十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚 (COSMOWAX P)
十六/十八醇&磷酸二鲸蜡酯&十六/十八醇聚氧乙烯(10)醚磷酸酯         (CRODAFOS CES)
十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚磷酸酯&十六/十八醇&磷酸二鲸蜡酯             (CRODAFOS CS-20酸)
十六/十八醇&十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚 (EMULGADE NI 1000)
硅酸钠镁 (LAPONITE XLG)
鲸蜡醇&硬脂醇&硬脂基二甲苄基氯化铵&二甲基硬脂胺&乳酸         (MACKADET CBC)
十六/十八醇&硬脂氨基丙基二甲胺&硬脂酰胺基丙基二甲基苄基氯化铵  (MACKERNIUMEssential)  
硬脂基二甲基苄基氯化铵 (MACKERNIUM SDC85)
十六/十八醇&硬脂氨基丙基二甲胺&硬脂酰胺基丙基二甲基苄基氯化铵&硅氧烷Quaternium 16                    (MACKERNIUM Ultra)
十六/十八醇&Cetearyl葡糖苷 (MONTANOV 68EC)
羟乙基纤维素 (NATROSOL 250 HHRCS)            
Polyquaternium-37 &矿物油&三烷基聚氧乙烯(6)醚                      (SALCARE SC 95)
 
Polyquaternium-32 &矿物油&三烷基聚氧乙烯(6)醚                       (SALCARE SC 96)
硬脂酸
鲸蜡基羟乙基纤维素 (NATROSOLPlus 330 CS)
聚乙烯醇、PVP-K30、丙二醇
硬脂酸、山嵛醇、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、C12-16醇类、棕榈酸                     (PROLIPID 141)
蜂蜡 (皂化的蜂蜡)
蜂蜡 (合成的蜂蜡)
水、蜂蜡、芝麻油、卵磷脂、尼泊金甲酯 (峰乳)
Polyquaternium 10 (CELQUAT SC240C)
丙烯酸钠/Acrylo二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&聚山梨酯80           (SIMULGEL EG)
Polyquaternium 44 (LUVIQUAT Care)
为了证明本发明方法提供的新的和意外的结果，制备以下的组合物，测定了方法控制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及控制鼻病毒的能力。以下各个组合物列出的重量百分比表示降低pH的本方法所用组合物中各个组分实际或有效的的重量。按照本领域技术人员理解的和以下所述的，通过混合成分制得组合物。
以下方法是用于制备和测验组合物：
a)抗菌产品的快速杀菌(Time kill)能力的测定。抗菌组合物的活性是通过杀菌方法测得，借此暴露于抗菌的试验组合物的攻击生物的存活率是确定为时间的函数。在这个试验中，在特定的温度下，使稀释的等分部分的组合物接触已知的试验菌群特定的时间周期。在时间周期的结束时，使试验组合物无效，这就停止了组合物的抗菌活性。计算最初菌群的百分比或者选择性的log减少。
通常，杀菌方法对于本领域技术人员是已知的。
组合物可以多达100％的任何浓度下试验。所用浓度的选择是任凭的研究者处理，适合的浓度是再50％稀释度下试验的那些易于确定的，反之，不粘稠的样品是无需稀释的。试验的样品放置于装备磁性搅拌棒的无菌的250ml烧杯中，如果需要，样品量是用无菌的去离子水加至100ml。所有试验是以一式三份进行，综合结果，记录平均的log减少。
接触时间周期的选择也是任凭研究者处理。可以选择任何接触时间周期。通常的接触时间是15秒-5分钟，30秒-1分钟是典型的接触时间。接触温度也可以任何温度。通常是约25摄氏度的室温。
细菌混悬液或试验接种物，是通过细菌培养物在任何合适的固体培养基(例如，琼脂)中的生长制得。然后细菌群用无菌的生理盐水从琼脂上洗去，调节细菌群的混悬液至约108集落形成单位/毫升(cfu/ml)。
下表列出了所用的试验细菌培养物并包括细菌名称、ATCC(American Type Culture Collection)鉴定号及此后所用生物的名称的缩写。金黄色酿脓葡萄球菌是革兰氏阳性菌，而大肠埃希杆菌、肺炎杆菌及猪霍乱沙门(氏)菌是革兰氏阴性菌
 
生物名称 ATCC# 缩写
金黄色酿脓葡萄球菌 6538 S.aureus
大肠埃希杆菌 11229 E.coli
肺炎杆菌 10031 K.pneum
猪霍乱沙门(氏)菌 10708 S.choler
含试验组合物的烧杯放置于水浴中(如果期望恒定的温度)，或放置在磁力搅拌器上(如果期望周围实验室温度)。然后样品接种1.0ml的试验细菌混悬液。接种物与试验组合物搅拌预设的接触时间。当接触时间到期，1.0ml的试验组合物/细菌混合物转移进9.0ml的中和剂溶液。然后使十进位稀释至可数的范围。对于不同的生物，稀释度可以不同。所选的稀释度一式三份覆盖在TSA+板上(TSA+是含卵磷脂和聚山梨酯80的胰酶解大豆酪蛋白胨琼脂)。板子然后孵育24±2小时，集落计数存活者数并计算百分比或log减少。对照计数(对照数)是通过进行上述的步骤确定，例外是使用去离子水代替试验组合物。通过标准微生物方法，板子计数分别转换成对照和样品cfu/ml。
Log减少是使用下式计算：
Log减少＝log10(对照数)-log10(试验样品存活者)
下表使菌群的百分比减少同log减少联系起来。
 
％减少 Log减少
90 1
99 2
99.9 3
99.99 4
99.999 5
b)抗病毒残留效力试验(Residual Efficacy Test)
参考：S.A.Sattar，Standard Test Method for Determining theVirus-Eliminating Effectiveness of Liquid Hygienic Handwash AgentsUsing the Finger-pads of Adult Volunteers，Annual Book of ASTMStandards。Designation E1838-96，在此以全文引入作为参考，且涉及为“Sattar I”；S.A.Sattar等人，Chemical Disinfection to InterruptTransfer of Rhinovirus Type 14 from Environmental Surfaces to Hands，Applied and Environmental Microbiology，第59卷，第5期，1993年5月，第1579-1585页，在此以全文引入作为参考，涉及为“Sattar II”。
测定本发明的抗病毒指数所用的方法是Sattar I中所述的用于液体洗手液(用后需要冲洗的产品)的杀病毒活性的试验的改进。该方法在这种情形下改变，以提供留在皮肤上产品的可靠数据。
Sattar I的改进包括根据下述的产品是直接传送到下述的皮肤上，根据下述的指垫的病毒接种，使用十次循环(ten-cycle)冲洗回收病毒。接种的皮肤位点然后是用70％的稀释度的乙醇水溶液处理该区域完全地消毒。
操作：
十分钟试验：
受试者(每个试验产品5人)最初用不含药的肥皂洗手，清洗手，使手干燥。
然后，手是用70％的乙醇处理并风干。
试验产品(1.0ml)施用于手，除了拇指，使其干燥。
使用产品之后10分钟(±30秒)，使用微量吸管把10μl的鼻病毒14混悬液(ATCC VR-284，大约1 x 106PFU(空斑形成单位)/ml)局部施用于在已知为指垫的指定的皮肤表面之内的手上的不同位点。此时，鼻病毒的溶液也以相同的方式施用于未处理的拇指。
在7-10分钟的全部弄干周期之后，然后从各个不同的皮肤位点用1ml的洗脱液(含25％胎儿牛血清(FBS)+1％pen-strep-glutamate的Earle′s平衡的盐溶液(EBSS))洗脱病毒，每个位点洗10次。
接种的皮肤位点再通过用70％乙醇清洗完全地消毒。使用标准技术即，空斑测定或TCID50(组织培养物感染剂量)测定病毒效价。
1小时试验：
使受试者在1小时和3小时的时间点之间继续正常的活动(例外是吸手)。1小时之后，在指垫指定的位点上，按照以上10分钟试验所述的准确施用并洗脱鼻病毒混悬液。
实施例1
根据本发明，能够降低皮肤pH的组合物是通过以标明的重量百分比掺和以下的组分直至均相制得。
 
成分 重量百分比
柠檬酸 2.1
水 适量
组合物是以这样的量施用于个体的皮肤，所述量足以产生至少约10微克的柠檬酸/平方厘米的皮肤表面的表面浓度。皮肤pH是从约5-5.5的环境值降低至施用组合物之后的约2-2.5的最初值。施用之后多达5小时，维持皮肤的pH低于约3.5。皮肤显示了极好的病毒和细菌控制。
实施例2
这个实施例证明了皮肤pH和抗鼻病毒效力之间的令人惊奇和意外的关系。当先前的酸性组合物施用于使用者的皮肤以提供抗病毒尤其是抗鼻病毒的性质，已经发现简单地降低皮肤pH是不足以确保抗病毒效力。更特别地，为了经过延长的时间周期如4小时获得高度有效的抗病毒效力，皮肤的pH在整个4小时必须维持低于约4。
在这个实施例中，抗鼻病毒效力在施用有机酸5分钟之后评估，，所述有机酸溶液具有调节在确定组合物的有效pH极限的pH值范围之内的pH。制备在10％乙醇溶剂中分别含1％柠檬酸和1％苹果酸的试验溶液。通过加入三乙醇胺调节溶液的pH值以提供具有以下指出的pH值的组合物。
 
组合物 pH
2A 2.3
2B 4.5
2C 5.6
各个溶液的抗鼻病毒效力是使用体外抗鼻病毒指垫试验操作测量。下表列出了试验的组合物，施用试验溶液之后的皮肤pH，平均log10(施用于志愿者手指的病毒效价接种物)，平均log10(从手指回收的病毒效价)。试验溶液施用于志愿者的所有的手指，除了拇指。使手指干燥5分钟，向所有手指上使用鼻病毒接种物。拇指用作阴性对照，通过从拇指回收的鼻病毒效价测定接种物。在这个试验中，每个pH试验有2个志愿者参与。报告的皮肤pH是两个志愿者的平均。
 
组合物 组合物pH 皮肤pH Log10(病毒接种物) Log10(回收的病毒)
2A 2.3 3.0 3.9 0.23
2B 4.5 4.7 4.0 3.1
2C 5.6 5.6 4.1 3.6
这个实施例清楚地显示，5.6或4.7的皮肤pH值在消除鼻病毒时是有效的，然而在从人的皮肤上消除或基本上消除鼻病毒时3.0皮肤pH是高度有效的。小于1的平均log回收表明，试验之后平均剩下了低于1的病毒颗粒，其还表明在试验中病毒水平低于检测限。
实施例3
制备能够降低皮肤pH的以下的抗鼻病毒组合物，并施用于人类志愿者的指垫。
Figure A200580047879D00491
1)丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯互聚物；
2)含丙二醇、重氮烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯的防腐剂。样品2的pH是3.1。
在试验中，组合物2D施用于8个志愿者的所有手指的指垫，除了拇指。拇指是对照位点。志愿者分成4组，每组2个人。然后，在每只手的所有指垫上，各组I-IV在预定的时间用各只手的所有指垫上的鼻病毒效价攻击，以确定试验组合物的时间相关效力。此时适于各组，还测量指垫的皮肤pH以确定响应试验组合物的皮肤pH的时间进程。各组I-IV的鼻病毒攻击和皮肤pH测量的预定试验时间分别是5分钟、1小时、2小时和4小时。下表概述了研究中志愿者的试验指垫的平均log(鼻病毒效价接种物)、平均皮肤pH和平均log(回收的鼻病毒效价)，分组组成。
 
组 施用之后的最初的皮肤pH(平均) 试验时的皮肤pH(平均) Log(接种物效价)(平均) Log(恢复的效价)(平均)
I 3.0 3.0 3.9 0.23
II 2.8 3.4 4.0 0.23
III 3.0 3.8 3.8 0.23
IV 3.0 3.8 4.3 0.23
各组的数据(即，不同时间点)表明，平均回收的鼻病毒效价是低于1病毒颗粒，或低于实验的检测限。这个数据说明本发明4小时之后的效力，而且进一步证明低于约4的皮肤pH消除病毒攻击是完全有效的。
实施例4
试验受试者的清洁的指垫是用以下的组合物处理。基线皮肤pH读数是由组合物处理之前的指垫测得。指垫上组合物干燥后立即进行皮肤pH测量，然后在4小时之后再进行皮肤pH测量。
 
样品 组合物(wt％) 平均皮肤Ph(T＝0) 平均皮肤Ph(T＝4小时) 病毒Log10减少 手含有的病毒％
A 2％柠檬酸、2％苹果酸、62％ETOH、1.25％羟乙基纤维素 2.81 3.23 >3log10 0
B 2％柠檬酸、2％酒石酸、62％ETOH、1.25％羟乙基纤维素 2.64 3.03 >3log10 0
C 2％苹果酸、2％酒石酸、62％ETOH、1.25％羟乙基纤维素 2.66 2.94 >3log10 0
D 62％乙醇、1.25％羟乙基纤维素         5.53 5.13 <0.5log10 100
E 2％柠檬酸、2％苹果酸、70％ETOH、1％聚丙烯酸        2.90 3.72 >3log10 0
F 70％ETOH、1％聚丙烯酸             4.80 5.16 2.0log10 100
G 70％ETOH、1.25％羟乙基纤维素    5.3 5.25 <0.5log10 100
11)ETOH是乙醇
指垫用样品A-G处理4小时之后，鼻病毒39在效价1.3 x 103pfu(空斑形成单位)下施用于指垫。病毒在指垫上干燥10分钟，然后指垫用含75％EBSS及含IX抗生素的25％FBS的病毒回收肉汤清洗。样品在病毒回收肉汤中连续稀释并覆盖在H1-HeLa细胞上。根据每个空斑测定来测定效价。完全灭活的鼻病毒39，即大于3的log减少，是使用包含柠檬酸、苹果酸和酒石酸的两者的混合物的含酸的组合物实现。
实施例5 抗菌活性
Figure A200580047879D00521
1)皮肤上的接触时间。
A.62％乙醇、2％柠檬酸、2％苹果酸、1.25％羟乙基纤维素
B.62％乙醇、2％柠檬酸、2％苹果酸、1.25％羟乙基纤维素和皮肤润肤剂
这个实施例说明了，本发明的组合物还提供快速和广谱抗菌活性。
实施例6
试验受试者的清洁指垫使用以下组合物处理。基线皮肤pH读数是由组合物处理之前的指垫测量的。指垫上组合物干燥后立即进行皮肤pH测量。
指垫用组合物处理之后，鼻病毒14在效价1.4 x 104pfu(空斑形成单位)下立即施用于指垫。病毒在指垫上干燥10分钟，然后指垫用含75％EBSS及含IX抗生素的25％FBS的病毒回收肉汤清洗。样品在病毒回收肉汤中连续稀释并覆盖在H1-HeLa细胞上。根据每个空斑测定来测定效价。完全灭活的鼻病毒14是用含酸的组合物获得，得到4log减少。
 
样品 组合物0(wt％) 溶液pH 30秒的病毒Log10减少  手含有的病毒％  
A 2％柠檬酸、2％苹果酸、70％ETOH、1％聚丙烯酸 3.10 4Log 0
实施例7
制备以下的组合物来试验有机酸及有机酸掺和物对于皮肤pH及抗病毒效力的影响。
 
样品 组合物(wt％) 平均皮肤pH(T＝0)   平均皮肤pH(T＝2小时) 病毒Log10减少     
A 70％乙醇/水中的4％柠檬酸             2.97 3.64 >3log10
B 70％乙醇/水中的4％苹果酸             2.91 3.94 >3log10
C 70％乙醇/水中的2％柠檬酸和2％苹果酸  2.99 3.38 >3log10
D 70％乙醇/水中的4％酒石酸             2.56 3.0 >3log10
试验受试者的清洁指垫是用样品A-D处理。基线皮肤pH读数是由用组合物处理之前的指垫测量的。指垫上组合物干燥后立即进行皮肤pH测量，在2小时之后再进行皮肤pH测量。
所有样品A-D抑制皮肤pH低于4，持续2小时。较单独使用的相同的酸(样品A和B)，柠檬酸和苹果酸的组合(样品C)在2小时维持较低的pH。4％酒石酸组合物(样品D)显示了对皮肤pH更大的抑制。
指垫用溶液处理2小时之后，鼻病毒39在效价4 x 104pfu下施用于指垫。病毒在指垫上干燥10分钟，然后指垫用含75％EBSS及含IX抗生素的25％FBS的病毒回收肉汤清洗。样品在病毒回收肉汤中连续稀释并覆盖在H1-HeLa细胞上。根据每个空斑测定来测定效价。得到完全灭活的鼻病毒39，产生大于3的log减少。
以下的实施例说明，在醇的存在下，聚合的酸且特别是丙烯酸均聚物或共聚物给予抗病毒效力。聚合的酸具有低pH和对皮肤良好的直接性，随着时间其有效地维持低的皮肤pH，有助于提供持久的抗病毒效力。
在醇的存在下使用基于丙烯酸的聚合物，证明对皮肤pH降低的协同效应。然而，在没有醇存在下的基于丙烯酸的聚合物不能随时间保持降低的皮肤pH至相同的程度。重要地，当聚合的酸与醇联合使用时，皮肤pH降低较少取决于组合物pH。聚合的酸和醇之间证明的增效作用是意外的，是给予提供期望的抗病毒效力的较低的皮肤pH的新方式。
当基于丙烯酸的聚合物是与聚丙烯酸一起使用时，也证明了对于快速和持久抗病毒活性的协同效应。据发现，利用连同多聚羧酸如柠檬酸、苹果酸、酒石酸及其混合物的少量的聚合的酸(例如，约0.1％-约2％重量)增强了多聚羧酸的抗病毒效力。这种协同效应降低了抗病毒组合物中的多聚羧酸浓度，没有伴随抗病毒效力的降低。多聚羧酸浓度的这种降低通过降低组合物的刺激可能性提高了组合物温和性。
实施例8
制备以下的组合物以检查多聚羧酸掺和物及各自与聚丙烯酸和乙醇组合的单个多聚羧酸的组合物的对于抗病毒效力的作用。优选的抗病毒组合物含有至少需要证明持久抗病毒效力量的有机酸。
组合物施用于清洁手的指垫。在标明的时间之后，约103至104pfu的鼻病毒39施用于手，使其干燥10分钟。用病毒回收肉汤清洗手，回收病毒。样品然后在病毒回收肉汤中稀释，覆盖在H1-HeLa细胞上。通过空斑测定确定病毒效价。对鼻病毒显阳性的手的百分比总结如下。
 
组合物(wt％) 时间 对鼻病毒显阳性的手％
70％乙醇 15分钟 100％
1％柠檬酸/1％苹果酸/70％乙醇/水 1小时 100％
1％聚丙烯酸/4％柠檬酸/70％乙醇/水 4小时 91％
1％聚丙烯酸/1％柠檬酸/1％苹果酸/70％乙醇/水 4小时 0％
仅含70％乙醇的组合物作为抗病毒组合物是无效的。1小时之后，柠檬酸(1％)和苹果酸(1％)对于鼻病毒丧失了作用，因为发现对于鼻病毒100％的手是阳性。相反，当含1％柠檬酸和1％苹果酸的组合物与聚丙烯酸和70％乙醇一起施用于手时，4小时之后没有检测到病毒。单个酸(4％柠檬酸)与聚丙烯酸和乙醇的组合对于鼻病毒是较弱作用的，因为1小时之后，发现91％的手对于鼻病毒是阳性。
这个数据证实，使用聚丙烯酸和乙醇使较低浓度的多聚羧酸取得了期望的抗病毒效力。
实施例9
组合物中聚丙烯酸和乙醇的使用抑制了皮肤pH至低于溶液pH的值，如实施例7证实的。为了试验含有柠檬酸、苹果酸、聚丙烯酸和乙醇的抗病毒组合物是否可以缓冲至较高的溶液pH仍然提供4或低于4的皮肤pH以得到持久的抗病毒活性，制备以下的组合物。
 
样品 组合物(wt％) 溶液pH   最初皮肤pH       4小时的平均皮肤pH  病毒减少
A 1％ULTREZ 20/2％柠檬酸/2％苹果酸/70％乙醇        3.2 2.9 3.7 >3log10
B 1％ULTREZ 20/2％柠檬酸/2％苹果酸/70％乙醇        4.34 3.4 3.7 >3log10
C 1％ULTREZ 20/2％柠檬酸/2％苹果酸/70％乙醇        4.65 3.6 3.8 >3log10
组合物(1.8mL)施用于清洁手的拇指，食指和中指。处理之前测量皮肤pH读数(基线)，手指干燥之后及4小时之后测量皮肤pH。平均的皮肤pH值是如上给出的。
用样品A-C处理的皮肤的最初的皮肤pH是抑制至pH2.9-3.6，其中较低的溶液pH，较低的最初皮肤pH。然而，4小时之后，所有三个组合物的皮肤pH是约pH3.7。与先前的实施例一致，溶液pH不预示随后的皮肤pH。
还是测验了样品A-C对于鼻病毒39的病毒效力。约103pfu的病毒载量涂敷于各个处理过的手的拇指、食指和中指上，使其干燥10分钟。手指用病毒回收肉汤清洗，样品连续稀释，覆盖在H1-HeLa细胞上。使用空斑测定来测量病毒效价。没有从任何手回收到病毒，表明所有三个样品A-C具有抗病毒效力。
这个数据证实，当柠檬酸和苹果酸连同聚丙烯酸和乙醇用于组合物时，溶液的pH可以缓冲至较高pH，例如对于皮肤而言是更温和和更安全的pH，同时仍然具有抑制皮肤pH和表现抗病毒活性的能力。
本发明的方法可以是实际应用，例如，手清洁剂、术前洗消液、body splashes，防腐剂、消毒剂、手消毒剂凝胶、除臭剂及类似的个人护理产品。用于该方法的另外类型的组合物包括泡沫组合物如乳膏、奶油冻等，及其含有机和无机填充剂材料的组合物如乳液、洗液、乳膏、糊剂等。该方法进一步可以用于硬表面例如医院、食品服务区及肉加工厂的洗涤槽及其工作台。
还可以通过把适合的化合物或组合物掺入织物提供抗微生物擦洗物品来实践本方法。擦洗物品可以用于控制有生命或无生命的表面上的微生物。
在本发明的一个实施方案中，遭受鼻病毒感冒的人或可能接触遭受鼻病毒感冒的其他个体的人，可以把能够降低皮肤pH的化合物或组合物施用于他或她的手。这种应用杀死手上存在的细菌和灭活手上存在的鼻病毒。施用的化合物或组合物，可以用后洗去或使其留在手上，提供持久的抗病毒活性。因此，鼻病毒颗粒通过手对手的传播，是不传达至未感染的个体。使用的化合物或组合物的量、使用次数、及使用的周期将根据期望的消毒水平例如微生物污染的程度而改变。
该方法提供在短的接触时间广谱杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及广谱病毒控制的益处。鉴于清洁和消毒皮肤及无生命表面通常是15-60秒期限，对于实际上细菌的log减少而言，短接触时间是重要的。该方法还对接触的表面给予持久的抗病毒活性。
明显地，如上文提出的本发明的多种修饰和变化可以在不背离其精神和范围下进行，因此这样的限制只应当强加于附加的权利要求指出的。

Claims (70)

1、一种控制哺乳动物皮肤上病毒和细菌的方法，包括能够降低皮肤pH至小于约4至少约0.5小时的用化合物或组合物接触皮肤。
2、权利要求1的方法，其中化合物或组合物降低皮肤pH至小于约4至少约2小时。
3、权利要求1的方法，其中化合物或组合物降低皮肤pH至小于约4多达约8小时。
4、权利要求1的方法，其中化合物或组合物是能够降低皮肤pH至小于约3.5。
5、权利要求1的方法，其中化合物或组合物是能够降低皮肤pH至小于约3.0。
6、权利要求1的方法，其中化合物或组合物是允许留在皮肤上。
7、权利要求1的方法，其中化合物或组合物是用皮肤上洗去。
8.权利要求1的方法，其中能够降低皮肤pH的化合物是选自(a)有机酸、(b)无机酸、(c)含有具有2、3或4的化合价的阳离子和能够降低皮肤pH至小于约4的抗衡离子的无机酸盐、(d)铝、锆或铝-锆络合物，及(e)其混合物。
9、权利要求1的方法，其中能够降低皮肤pH的化合物基于组合物重量计，是以约0.05％-约6％的量存在于组合物中。
10、权利要求1的方法，其中能够降低皮肤pH的化合物是以至少10微克化合物/平方厘米的皮肤表面的量施用于皮肤。
11、权利要求8的方法，其中化合物包含在25℃下具有至少0.05％重量的水溶解度的有机酸。
12、权利要求8的方法，其中有机酸包含具有多个羧基、磷酸根、磺酸根和/或硫酸根部分的疏水的一元羧酸、多聚羧酸、聚合的酸，其酸酐，及其混合物。
13、权利要求12的方法，其中一元羧酸具有结构RCO2H，其中R是C1-3烷基、羟基C1-3烷基、卤代C1-3烷基、苯基或取代的苯基。
14、权利要求13的方法，其中一元羧酸是选自乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、苯甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸、zimanic acid，2-、3-或4-羟基苯甲酸、anilic acid，邻-、间-或对-氯苯乙酸，邻-、间-或对-氯苯氧乙酸，及其混合物。
15、权利要求12的方法，其中多聚羧酸包含2-4个羧酸基团，且任选地含有1个或多个羟基、氨基或两者。
16、权利要求15的方法，其中多聚羧酸是选自丙二酸、琥珀酸、戊二酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、乌头酸及其混合物。
17、权利要求15的方法，其中多聚羧酸包括多聚羧酸的酸酐。
18、权利要求12的方法，其中聚合的酸具有约500-约10,000,000g/mol分子量。
19、权利要求12的方法，其中聚合的酸具有约25℃的Tg。
20、权利要求12的方法，其中聚合的酸是能够在皮肤上形成坚固的膜。
21.权利要求18的方法，其中聚合的酸是可水溶的或可水分散的。
22、权利要求12的方法，其中聚合的酸是选自自聚合的羧酸、聚合的磺酸、硫酸化的聚合物、聚合的磷酸及其混合物。
23、权利要求12的方法，其中聚合的酸包括丙烯酸的均聚物或共聚物。
24、权利要求8的方法，其中有机酸包括多聚羧酸和聚合的羧酸。
25、权利要求24的方法，其中多聚羧酸包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸及其混合物，而聚合的羧酸包括丙烯酸或甲基丙烯酸的均聚物或共聚物。
26、权利要求25的方法，其中聚合的酸包括丙烯酸的均聚物或共聚物。
27、权利要求8的方法，其中无机酸是选自亚磷酸、磷酸、焦磷酸、多磷酸及其混合物。
28、权利要求8的方法，其中无机酸盐包括选自的镁、钙、钡、铝、铁、钴、镍、铜、锌、锆和锡的阳离子。
29、权利要求28的方法，其中抗衡离子是选自重硫酸根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、氯根、碘根、溴根和硝酸根。
30、权利要求29的方法，其中无机酸盐的抗衡离子包括氯根。
31、权利要求8的方法，其中无机酸盐包括二价的锌盐。
32、权利要求8的方法，其中铝、锆或铝-锆络合物包括铝络合物。
33、权利要求1的方法，其中组合物进一步包含0.1％-约5％的选自酚的抗菌剂、季铵抗微生物剂、苯胺、双胍(bisguanidine)及其混合物的抗微生物剂。
34、权利要求33的方法，其中抗微生物剂包括酚的抗微生物剂，其选自:
(a)2-羟基二苯基化合物，具有以下结构:
Figure A200580047879C00041
其中Y是氯或溴，Z是SO3H、NO2或C1-C4烷基，r是0-3，o是0-3，p是0或1，m是0或1，且n是0或1；
(b)苯酚衍生物，具有以下结构:
Figure A200580047879C00042
其中，其中R1是氢、羟基、C1-C4烷基、氯、硝基、苯基或苄基；R2是氢、羟基、C1-C6烷基或卤素；R3是氢、C1-C6烷基、羟基、氯、硝基或碱金属盐或铵盐形式的硫，R4是氢或甲基；且R5是氢或硝基；
(c)二苯基化合物，具有以下结构:
Figure A200580047879C00043
其中X是硫或亚甲基，R6和R′6是羟基，R7、R′7、R8、R′8、R9、R′9、R10和R′10彼此独立是氢或卤素；
(d)其混合物。
35、权利要求33的方法，其中抗微生物剂包括具有以下结构的季铵抗微生物剂:
Figure A200580047879C00051
其中至少R11是含6-26个碳原子的烷基、芳基或烷芳基取代基，R12、R13和R14独立地是含有不超过12个碳原子的取代基，x是选自卤根、硫酸二甲酯和ethosulfate的阴离子，或
其中R12和R13，独立地是C8-C12烷基或R12是C12-C16烷基、C8-C18烷基乙氧基或C8-C18烷基苯基乙氧基，R13是苄基，X是卤素，硫酸二甲酯、ethosulfate或对甲苯磺酸根。
36、权利要求33的方法，其中抗微生物剂包括苯胺或双胍(bisguanidine)，选自三氯二苯脲、二苯脲、水杨苯胺、三溴沙仑、四氯水杨苯胺、氟沙仑、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定及其混合物。
37、权利要求1的方法，其中组合物进一步包括消毒的醇，其量基于组合物重量计为10％-约90％。
38、权利要求37的方法，其中消毒的醇包括一种或多种C1-6醇。
39、权利要求37的方法，其中消毒的醇是选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇及其混合物。
40、权利要求1的方法，其中组合物进一步包含多达约30％重量的多羟基溶剂，选自二醇、三醇及其混合物。
41、权利要求1的方法，其中组合物进一步包含多达约30％重量的助水溶物。
42、权利要求1的方法，其中组合物进一步包含0.1％-约5％重量的胶凝剂。
43.权利要求的方法42其中胶凝剂包括天然树胶、合成的聚合物、粘土、油、蜡或其混合物。
44、权利要求1的方法，其中组合物进一步包含0.1％-约5％重量的表面活性剂。
45、权利要求44的方法，其中表面活性剂包括阴离子、阳离子或两性的表面活性剂，或其混合物。
46、权利要求1的方法，其中接触30秒之后对于革兰氏阳性菌皮肤具有至少2的log减少，如通过金黄色酿脓葡萄球菌测得。
47.权利要求1的方法，其中接触30秒之后对于革兰氏阴性菌皮肤具有至少2.5的log减少，如通过大肠埃希杆菌测得。
48、权利要求1的方法，其中在30秒接触之后，皮肤对于对敏感的病毒具有至少4的log减少。
49.权利要求1的方法，其中用化合物或组合物接触5小时之后，皮肤对于对酸敏感的病毒具有至少3的log减少。
50、权利要求1的方法，其中用化合物或组合物接触8小时之后，皮肤对于对酸敏感的病毒具有至少2的log减少。
51、一种降低表面上细菌和病毒群的方法，包括用能够降低表面pH至小于4的化合物或组合物接触该表面30秒，以得到对于金黄色酿脓葡萄球菌至少2的log减少，对于大肠埃希杆菌至少2.5的log减少，且对于对酸敏感的病毒至少4的log减少。
52、权利要求51的方法，其中对酸敏感的病毒包括鼻病毒血清型。
53、权利要求51的方法进一步包括从表面上清洗组合物的步骤。
54、权利要求51的方法，其中表面是哺乳动物的皮肤。
55、权利要求51的方法，其中表面是硬、无生命的表面。
56、权利要求51的方法，其中表面具有持久的抗病毒活性，持续多达约6小时的周期。
57、一种灭活表面上病毒多达约8小时的方法，包括想需要这样处理的表面局部施用能够降低表面pH至小于约4的化合物或组合物的步骤。
58、权利要求57的方法，其中病毒是灭活多达约6小时。
59、权利要求57的方法，其中表面是有生命的。
60、权利要求57的方法，其中表面是无生命的。
61、权利要求57的方法，其中鼻病毒、微小核糖核酸病毒、腺病毒及轮状病毒被灭活。
62、权利要求57的方法，其中对酸敏感的病毒被灭活。
63、权利要求57的方法，其中微小核糖核酸病毒被灭活。
64、权利要求57的方法，其中鼻病毒被灭活。
65、一种通过减少暴露于病毒和细菌提供哺乳动物整体健康的方法，包括以下步骤:
(a)向易于受病毒和/或细菌污染的哺乳动物的表面局部施用能够降低皮肤pH至小于约4的化合物或组合物，和
(b)使表面干燥。
66、一种保护个体免受鼻病毒感染的方法，包括向个体的手上施用足以消灭鼻病毒量的能够降低皮肤pH至小于约4的化合物或组合物的步骤。
67、权利要求66的方法，其中化合物或组合物是在个体暴露于鼻病毒之前施用。
68、权利要求66的方法，其中化合物或组合物是在24小时的周期内多次施用。
69、权利要求66的方法，其中化合物或组合物是从手上洗去。
70、权利要求66的方法，其中让化合物或组合物干燥并留在手上。
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