CN101371830A - 用于抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素e2的药物 - Google Patents

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Abstract

一种用于抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的药物，它是由2－甲氧基桂皮醛、2－甲氧基桂皮醇、2－甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等6种苯丙烯类化合物组合构成，能抑制脑血管内皮细胞分泌释放前列腺素E2，可用于防治由前列腺素E2过度表达引起的脑及脑血管性疾病。

Description

用于抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的药物
技术领域
本发明涉及用于抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的药物，是源自中药经典名方桂枝汤苯丙稀类化合物的组合物，能抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2，可用于防治发热以及脑中风、缺血性脑损伤、蛛网膜下腔出血、高血压、脑血管硬化和先天性痴呆等病变。
背景技术
前列腺素E2(PGE2)系公认的中枢发热介质和重要的炎症因子，机体许多细胞(包括脑血管内皮细胞)在内外致病因子刺激下，都能诱生过量的PGE2，造成组织损伤、凋亡或增殖，引起各种病变和疾病。已有的研究表明，脑血管内皮细胞诱生的PGE2可扩张局部血管，易化水肿形成，促进血管新生和动脉硬化，与发热、疼痛、中风、缺血性脑损伤、蛛网膜下腔出血、高血压、脑血管硬化和先天性痴呆的发生发展有关(Simmons DL.，Botting RM.，Hla T.：Cyclooxygenase isozymes：The biology and Prostaglandin synthesis and inhibition.Pharmacol.Rev.2004；56：387-437)。寻找脑血管内皮细胞合成分泌前列腺素E2的阻断剂，是近几年人们才开始研究防治上述有关疾病的新的靶标。但目前除了对现有的环氧酶抑制剂作了初步筛选、发现对乙酰氨基酚等对脑血管内皮合成分泌有一定抑制作用外，尚未有选择性的新药问世(Kis B.，Snipes JA.，Simandle SA.，Busija DW.：Acetaminophen-sensitive prostaglandin production in ratcerebral endothelial cells.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2005；288：R897-R902)。
同系化合物(Homologue compounds)，是指化学结构上有相同母核、具有不同官能团的系列化合物。它有狭义和广义之分，狭义的是指官能团的差异在于-CH2-的数目，广义的则不予局限。
关于药物的化学实体，中药的化学实体有饮片的粉末、饮片的各类粗提物、活性化学部位和化学单体，也包括中西药物的组合物；西药化学药的化学实体有单一化学单体或几个化学单体的组合物；生物药物的化学实体是以某一生物物质为主的产物。迄今尚未见以同系化合物、更未见以若干数目、明确比值的同系化合物组合作为药物化学实体的。经查PubMed、CNKI和美英日等国药典及其相关药品监管部门网页，均未见有同系化物作药品的记载。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于抑制脑血管内皮细胞分泌PGE2的药物，应用于临床。在研究中医经典方剂桂枝汤的过程中，发现它的一组苯丙烯类化合物，按一定的配伍比例组合，能协同地有效抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2，可作为一种脑血管内皮细胞分泌PGE2的阻断剂，应用于临床。
1.技术方案
本发明源自中药桂枝汤的2-甲氧基桂皮醛(o-methoxy-3-phenyl-2-propenal)、2-甲氧基桂皮醇(o-methoxy-3-phenyl-2-propenol)、2-甲氧基桂皮酸(o-methoxy-3-phenyl-2-propenoic acid)、桂皮醛(3-phenyl-2-propenal)、桂皮醇(3-phenyl-2-propenol)、桂皮酸(3-phenyl-2-propenoic acid)等6种苯丙烯类化合物对脑血管内皮细胞分泌释放具有不同程度的抑制作用。
本发明的另一个目的是将上述6种苯丙烯类化合物，按下述重量比配置：2-甲氧基桂皮醛1份、2-甲氧基桂皮醇0.01-0.1份、2-甲氧基桂皮酸0.05-0.15份、桂皮醛10-20份、桂皮醇4-8份、桂皮酸0.05-0.1份等混合成的组合物，对脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的抑制呈协同作用。
2.实施结果
2.1 桂枝汤苯丙烯类化合物的获得
从中医经典方剂桂枝汤(由桂枝、芍药、生姜、大枣、甘草组成)的水煎提取物中多次分离获得2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等活性成分，得率如表1所示：
表1.桂枝汤中苯丙烯类6种化合物的得率
#是以2-甲氧基桂皮醛的得率为基准(比值为1)计算其他化合物得率与之的比值，并以实际比值作调整所确定的范围。
脑微血管内皮细胞的获取：取雄性幼年SD大鼠，麻醉，断头，取大脑皮质，匀浆，不同孔径的滤网过滤，收集血管段，洗涤，胶原酶消化，吹打、洗涤、富集，接种于明胶覆盖的培养瓶，CO2培养箱培养，换液传代，以第八因子相关抗原作免疫组化和细胞形态鉴定，确定为血管内皮细胞。供实验用。
2.2 6个苯丙烯类化合物分别对白介素-1β(IL-1β)刺激脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的抑制作用
取培养的脑血管内皮细胞，接种于96孔培养板内，每孔2 x 104细胞，在培养箱培养至长成融合状态后，分别加入2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等6个化合物，每种化合物的剂量均为12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml；继而加入致炎因子白介素-1β 30ng/ml激惹脑血管内皮细胞，继续培养，12小时后，取培养液(细胞外液)，使用PGE2-ELISA测定试剂盒，检测细胞外液中的前列腺素E2含量(pg/ml)。并以概率单位法计算出每个化合物对脑血管内皮细胞分泌释放前列腺素E2的半数抑制浓度(IC50)。结果如表2所示。
从表2结果可知，6种苯丙烯类化合物对脑血管内皮细胞分泌释放前列腺素E2均有不同程度的抑制作用。其中，2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、桂皮醛、桂皮醇作用较强。依作用强弱依次为：桂皮醛>2-甲氧基桂皮醛>桂皮醇>2-甲氧基桂皮醇>桂皮酸>2-甲氧基桂皮酸。
2.3 6个苯丙烯类化合物按不同配比联合应用，对白介素-1β(IL-1β)刺激脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的抑制作用
2.3.1 按1：0.04：0.09：15.4：6.3：0.08配比的组合物
以上述6个苯丙烯类化合物在桂枝汤中所测含量(得率)比值，取其中位数，将2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等6种化合物依次按1：0.04：0.09：15.4：6.3：0.08进行混合，将此混合的组合物按本文(2.2)的方法，观察它对白介素-1β(IL-1β)刺激脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的抑制作用。结果如表3所示，按6种苯丙烯类化合物在桂枝汤中含量比例混合的组合物，处理IL-2β激惹的脑血管内皮细胞，对其分泌释放PGE2的半数抑制浓度(IC50)为48.79μg/ml，比其组合的各个单一化合物的IC50为低，说明组合物的作用强度高于任何一个单一化合物。
表2.六个苯丙烯类化合物对IL-1β刺激的脑血管内皮细胞释放PGE2的影响
Figure A200710120656D00071
注：与IL-1β组比较，*P<0.05，**P<0.01
表3.不同比例的苯丙烯类组合物对IL-1β刺激的脑血管内皮细胞释放PGE2的影响-1
Figure A200710120656D00081
应用扩展的等效线法(isobole rquation)，计算比较了2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸及其组合物的IC50的相互关系，Q值为0.92(Q值<1为协同作用、Q值＝1为相加作用、Q值>1为拮抗作用)，表明联合应用后的组合物抑制PGE2释放的效应，是6个成分间的协同作用的结果。
2.3.2 按1:0.01:0.05:10.0:4.0:0.05配比的组合物
将2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等6种化合物依次按相互的最小比例范围(1：0.01：0.05：10.0：4.0：0.05进行混合，制成组合物，按(2.3.1)方法，观察它对白介素-1β刺激脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的抑制作用。结果如表4所示，其分泌释放PGE2的半数抑制浓度(IC50)为66.49μg/ml。
应用扩展的等效线法，计算比较了2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸及其组合物的IC50的相互关系，Q值为
表4.不同比例的苯丙烯类组合物对IL-1β刺激的脑血管内皮细胞释放PGE2的影响-2
Figure A200710120656D00091
2.3.3 按1:0.10:0.15:20.0:8.0:0.10配比的组合物
0.999，表明联合应用后的组合物抑制PGE2释放的效应，是6个成分间的协同作用的结果，但已接近相加的作用。将2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等6种化合物依次按相互的最大比例范围(1:0.10:0.15:20.0:8.0:0.10)进行混合，制成组合物，按(2.3.1)方法，观察它对白介素-1β刺激脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的抑制作用。结果如表5所示，其分泌释放PGE2的半数抑制浓度(IC50)为52.62μg/ml。
应用扩展的等效线法，计算比较了2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸及其组合物的IC50的相互关系，Q值为0.997，表明联合应用后的组合物抑制PGE2释放的效应，是6个成分间的协同作用的结果，但也已接近相加的作用。
表5.不同比例的苯丙烯类组合物对IL-1β刺激的脑血管内皮细胞释放PGE2的影响-3
Figure A200710120656D00101
3 有益效果
以上结果表明，2-甲氧基桂皮醛、2-甲氧基桂皮醇、2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等6种化合物按一定比例联合应用，具有协同效果，而其相互配伍比值应在1：0.01-0.10：0.05-0.15：10.0-20.0：4.0-8.0：0.05-0.10之内。
本发明的特点与优点：①本发明是由6个苯丙烯类同系化合物混和而成的组合物，以同系化合物作为活性物质，是中药新药一类新的化学实体。②本发明针对的是引起脑和脑血管组织损伤、凋亡或增殖等基本病理过程中、由脑血管内皮细胞产生的一种重要细胞因子--PGE2，故对多种相关疾病具有多效性。③本发明的化学成分明确，配伍比例清楚，质量可控性强，又体现了中药系活性成分群组成的特点。④本发明可制成口服和注射剂型，供急、慢性患者使用。
具体实施方式
取2-甲氧基桂皮醛100克、2-甲氧基桂皮醇5(1～10)克、2-甲氧基桂皮酸9(5～15)克、桂皮醛1525(1000～2000)克、桂皮醇627(400～800)克、桂皮酸6.8(5～10)克，在胶体磨中研磨均匀，得原料药，制成：(1)加入聚乙二醇400适量，制成软胶囊9090粒，每粒胶囊含6种苯丙烯类的组合物250毫克，供口服使用；或(2)加入3～6倍的碳酸钙、磷酸钙或β-环糊精等，制粒，压片，包衣，制成片剂18180片，每片含6种苯丙烯类的组合物125毫克，供口服使用；或(3)加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，制成注射剂9090瓶，每瓶含6种苯丙烯类的组合物125毫克，供注射使用。以上制剂可作为脑血管内皮细胞分泌释放PGE2的抑制剂，也可用于前列腺素E2局部过度分泌诱致的发热、疼痛、中风、缺血性脑损伤、蛛网膜下腔出血、高血压、脑血管硬化和先天性痴呆等疾患。
实施例之一
将源自中药桂枝汤的各成分按下述重量比配置：2-甲氧基桂皮醛1份：2-甲氧基桂皮醇0.05份：2-甲氧基桂皮酸0.1份：桂皮醛15.5份：桂皮醇6.5份：桂皮酸为0.1份。

Claims (2)

1.一种用于抑制脑血管内皮细胞分泌前列腺素E2的药物，其特征是由6种苯丙烯类化合物组成：2-甲氧基桂皮醛(o-methoxy-3-phenyl-2-propenal)、2-甲氧基桂皮醇(o-methoxy-3-phenyl-2-propenol)、2-甲氧基桂皮酸(o-methoxy-3-phenyl-2-propenoic acid)、桂皮醛(3-phenyl-2-propenal)、桂皮醇(3-phenyl-2-propenol)、桂皮酸(3-phenyl-2-propenoic acid)。
2.根据权利要求1所述的用于抑制脑血管内皮细胞合成分泌前列腺素E2的药物，其特征在于6种苯丙烯类化合物的重量比为：2-甲氧基桂皮醛1份：2-甲氧基桂皮醇0.01～0.1份：2-甲氧基桂皮酸0.05～0.15份：桂皮醛10～20份：桂皮醇4～8份：桂皮酸为0.05～0.1份。
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