CN1320438A - 药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇在制药中的应用。随着人口老龄化,一些老年性疾病已严重危害人体健康。心血管疾病(动脉硬化、高血脂症、血小板聚集等)、肥胖症和糖尿病等是常见的老年性疾病,而在许多情况下是多种病症同时出现在同一病人身上。但是,现有的治疗这些疾病的药物一般均存在着适用症单一、疗效不尽理想及不同程度的副作用。因此,研制一种对一些老年性疾病具有良好的综合治疗作用、高效安全的药物,对老年性疾病的防治将具有意义。

Description

药物的制备方法

本发明涉及肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇在制药中的应用。

随着人口老龄化，一些老年性疾病已严重危害人体健康。心血管疾病(动脉硬化、高血脂症、血小板聚集等)、肥胖症和糖尿病等是常见的老年性疾病，而在许多情况下是多种病症同时出现在同一病人身上。但是，现有的治疗这些疾病的药物一般均存在着适用症单一、疗效不尽理想及不同程度的副作用。因此，研制一种对一些老年性疾病具有良好的综合治疗作用、高效安全的药物，对老年性疾病的防治将具有意义。

本发明的目的是在先前提交的“肉桂酸用于制备治疗糖尿病的药物”(申请号：99115661.7)和“肉桂酸和肉桂酸盐及其衍生物用于制备药物”(申请号：00113309.8)的基础上，研究提供肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇在抗糖尿病、抗心血管疾病(抗动脉硬化、抗高血脂症、抗血小板聚集)、抗肥胖症、生白细胞、镇痛利胆、抗氧化提高机体免疫力等方面的药物的制备方法。

肉桂、肉桂油、苏合香的活性成分肉桂酸的含量大，而肉桂醛、肉桂醇体内代谢以肉桂酸进行。

肉桂

Rougui

CORTEX CINNAMOMI

本品为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥树皮。多于秋季剥取，阴干。

【性状】本品呈槽状或卷筒状，长30～40cm，宽或直径3～10cm，厚0.2～0.8cm。外表面灰棕色，稍粗糙，有不规则的细皱纹及横向突起的皮孔，有的可见灰白色的斑纹；内表面红棕色，略平坦，有细纵纹，划之显油痕。质硬而脆，易折断，断面而不平坦，外层棕色而较粗糙，内层红棕色而油润，两层间有一条黄棕色的线纹。气香浓烈，味甜辣。

【鉴别】(1)本品横切面：木栓细胞数列，最内层细胞外壁增厚，木化。皮层散有石细胞及分泌细胞。中部鞘部位有石细胞群，断续排列成环，外侧伴有纤维束，石细胞通常外壁较薄。韧皮部射线宽1～2列细胞，含细小草酸钙针晶；纤维常2～3个成束；油细胞随处可见。薄壁细胞含淀粉粒。

粉末红棕色。纤维大多单个散在，长梭形，长195～920um，直径约50um，壁厚，木化，纹孔不明显。石细胞类方形或类圆形，直径32～88um，壁厚，有的一面菲薄。油细胞类圆形或长圆形，直径45～108um。草酸钙针晶细小，散在于射线细胞中。木栓细胞多角形，含红棕色物。

(2)取本品0.5g，加乙醇10ml，密塞，冷浸20分钟，时时振摇，滤过，滤液作为供试品溶液。另取桂皮醛对照品，加乙醇制成每1ml含1um的溶液，作为对照品溶液。照薄层色

部法(附录VIB)试验，吸取供试品溶液2～5ul、对照品溶液2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)一醋酸乙酯(85∶15)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】水分照水分测定法(附录ⅨH二法)测定，不得过15.0％。

总灰分  不得过5.0％(附录ⅨK)。

【炮制】除去杂质及粗皮。用时捣碎。

【性味与归经】辛、甘，大热。归肾、心、肝经。

【功能与主治】补火助阳，引火归源，散寒止痛，活血通经。用于阳痿，宫冷，腰膝冷痛，肾虚作喘，阳虚眩晕，目赤咽痛，心腹冷痛，虚寒吐泻，寒疝，奔豚，经闭，痛经。

【用法与用量】1～4.5g。

【注意】有出血倾向者及孕妇慎用，不宜赤石脂同用。

【贮藏】置阴凉干燥处，密闭保存。

【化学成分】含肉桂油(肉桂醛、肉桂酸等)。

肉桂油

Rouguiyou

OLEUM CINNAMOMI

本品为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥枝、叶经水蒸气蒸馏得到的挥发油。

【性状】本品为黄色或黄灰色的澄清液体；有肉桂的特异香气，味甜、辛，露置空气中或存放日久，色渐变深，质渐浓稠。

本品在乙醇或冰醋酸中易溶。

相对密度应为1.055～1.070(附录ⅦA)。

折光率应为1.602～1.614(附录ⅦF)。

【鉴别】取本品，冷却至0℃，加等容的硝酸振摇后，即析出结晶性沉淀。

【检查】重金属取本品10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢气使饱和，水层与油层均不得变色。

【含量测定】精密量取本品10ml(A)，置100ml测醛瓶中，加中性亚硫酸钠饱和溶液(取亚硫酸钠饱和溶液，以酚酞为指示剂，滴加30％亚硫酸氢钠溶液使成中性。临用新制)50ml，振摇使混合，加酚酞指示液2滴，随即置水浴中不断加热振摇，当显红色时，滴加30％的亚硫酸氢钠溶液，使红色消失，置水浴中重复加热振摇，当不在显红色时，取出冷却至室温；如仍显红色，则在置水浴中，重复加热并滴加30％亚硫酸氢钠使红色消失，取出冷却至室温，俟分层，添加中性亚硫酸钠饱和溶液适量，使油层浮升至瓶颈的刻度处，放置澄清(18小时)，检读析出油层的容积(ml)(B),(A-B)X10即为本品中桂皮醛的含量百分数。

本品含桂皮醛(C9H8O)不得少于85.0％(ml/ml)

口服，一次0.002～0.2ml，一日0.006～0.6ml。

遮光，满装，密封，置阴凉处。

苏合香

Suhexiang

STYRAX

【性状】本品为半流动性的浓稠液体，棕黄色或暗棕色，半透明，质粘稠。气芳香。

本品在90％乙醇、二硫化碳、氯仿或冰醋酸中溶解，在乙醚中微溶。

酸值应为52～76。

皂化值应为160～190。

【鉴别】取本品1g与细沙3g混合后，置试管中，加高锰酸钾试液5ml，微热，即产生显著的苯甲醛香气。

【含量测定】取本品约1.25g，精密称定，置锥形瓶中，加新配制的乙醇制氢氧化钾滴定液(0.5mol/L)25ml，置水浴中回流1小时，与低温迅速蒸去乙醇，残渣加热水50ml使均匀分散，放冷，加水80ml与硫酸镁溶液(1.5～50)50ml，混均，静置10分钟，滤过，滤渣用水20ml洗涤，合并洗液与滤液，加盐酸使成酸性后，用乙醚振摇提取4次，每次40ml。合并乙醚液，用碳酸氢钠溶液(1～20)依次振摇提取(20、20、10、10、10ml)，每次分出的水液均用同一乙醚20ml洗涤。合并水液，加盐酸使成酸性，再用氯仿依次振摇提取(30、20、20、10ml)，每次氯仿提取液均用同一个装有无水硫酸钠的脱脂棉层滤过。合并滤液蒸发至约10ml时，停止蒸发，任其自然挥散除尽蓉剂，残渣用中性乙醇(对酚红指示液)

10ml温热蓉解，放冷，加酚红指示液2～3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，即得。

每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于14.82mg的桂皮酸(C9H8O2)。

本品含总香脂酸以桂皮酸(C9H8O2)计算，不得少于28.5％。

【性味与归经】辛、温。归心、脾经。

【用法与用量】0.3～1g，宜入丸散服，不入煎剂。

【贮藏】密闭，置阴凉干燥处。

肉桂醛

【概述】肉桂醛(cinnamaldehyde)(3-pheny-2-propenal)，学名3-苯基-2-丙烯醛，结构式C6H5CH=CHCHO，分子式C9H8O，分子量132.16。肉桂醛有顺式及反式两种异构体。

【物理性质】

肉桂醛为具有特殊香味的淡黄色流动液体，暴露在光和空气中会逐渐变成深褐色的粘稠液体。肉桂醛微溶于水，不溶于石油醚，在乙醚溶液中无限混溶，在乙醇水混合溶液中有较大的溶解度(50％乙醇溶液25份可溶解1份肉桂醛，70％乙醇溶液2～3份可溶解1份)。肉桂醛可随水蒸气一同蒸出。

反式肉桂醛的物理性质见表

                 反式肉桂醛的物理性质

            性质                     数据

熔点，℃                             -7.5

沸点，℃

101.3kPa                           252(有部分分解)

2.7kPa                             128～130

密度(20℃),g/cm3                   1.1102

折射率nD20                         1.61949

                美国肉桂醛(工业品)物理性质

指标                                  数据

肉桂醛含量，(1)％＞/                   98

密度(25℃),g/cm3        1.048～1.052

折射率nD20              1.618～1.623

氯化物含量              符合标准(2)

烃类化合物含量          符合标准(3)

(1)用肟化法测定。

(2)氯化物测定方法：取1ml肉桂醛依次用异丙醇、硝酸及硝酸银溶液处理，加热至沸5min后形成乳状产物。再取0.1ml 0.01mol/L的盐酸用同样方法处理，也形成乳状产物。肉桂醛应低于对比试验的乳浊程度。

(3)与亚硫酸氢钠形成加成物后，无剩余油物。

日本规定用于食品的肉桂醛应＞/98％，而用于化妆品的含量应＞/97％。

【安全和毒性】肉桂醛在食品、化妆品及医药制品中应用时，一般认为是安全的。肉桂醛对皮肤刺激性较强，直接涂布会损伤表皮。对粘膜也有强烈的刺激作用，特别是进入眼内会引起剧烈疼痛，量大时会造成失明。急性毒性不大，大鼠(经口)LD50为2220mg/kg，

小鼠(经皮)LD50为715mg/kg。

肉桂醇

肉桂醇(cinnamyl alcohol)，学名3-苯基-2-丙烯-1-醇(3-phenyl-2-propen-alcohol)，结构式C6H5CH=CHCH2OH，分子式C9H10O，分子量134.48。肉桂醇有顺式及反式两种异构体。

【物理性质】反式肉桂醇为具有类似风信子类膏香香气的无色结晶，微溶于水，在醇和醚中有较大的溶解度。其物理性质见表：

               反式肉桂醇的物理性质

性质                           数据

熔点，℃                 33(冰点不低于31℃)

沸点，℃

101.3kPa                       257

1.9kPa                         142～145

1.3kPa                         127～128

密度，g/cm3

35℃                           1.0338

20℃                  1.0440

折射率nD

33℃                  1.5758

20℃                  1.5819

顺式肉桂醇又称为别肉桂醇(allocinnamyl alcohol)，该化合物为液体，沸点115℃(0.67kPa)。

因为肉桂醇主要用于香料工业，所以目前只有此类标准。中国GB2760-86规定肉桂醇为暂时使用的食用香料，其质量指标见表：

                   肉桂醇的质量标准

指标               FCC(1981)      QB788-81

含量，5＞/         98.0           98

凝固点，℃＞/      31             33

游离醛(以肉桂醛

计)，％＜          1.5            1

氯化物试验         阴性

醇溶解度                          1g溶于4ml50％乙醇

【安全和毒性】肉桂醇在食品、化妆品及香皂中使用时，一般认为是安全的。但它在食品中使用时，一般有最高用量的限制。例如，在饮料中使用时应＜8.8ppm，在糖果中使用时应＜17ppm。肉桂醇的急性毒性不大，其毒性指标为：ADI1.25mg(CE),LD501330mg/kg(小鼠，经皮)。

一种治疗心血管疾病(动脉硬化、高血脂症、血小板聚集等)、肥胖症和糖尿病等常见的老年性疾病及生白细胞、镇痛利胆、抗氧化提高机体免疫力的药物的制备方法，包括向哺乳动物施用有效量的肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇。

药物制剂和给药途径，经过鉴定的肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇可以直接的或以药物组合物的形式(将其与适当的载体或赋形剂混合)、以可以治疗或改善多种疾病(如动脉粥样硬化、血小板聚集、糖尿病及生白细胞、镇痛利胆、抗氧化提高机体免疫力)，特别指糖尿病。治疗有效量进一步指足以改善高血糖症状的化合物的量。

本发明的制剂通常包含肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇中至少一种；或被载体稀释；或以胶囊、微囊、扁囊的形式封入或包入可消化的载体中；或封入或包入纸或其它容器、或一次性的容器(如安瓿)中。载体或稀释剂可以是固体、半固体、或液体材料，它们

用作活性物质的媒介物、赋形剂或基质。

可用现有公知的给药途径；对于口服给药，可以通过将药物与本领域所公知的可药用载体组合将化合物方便地配成制剂。使用这些载体可以将本发明的药物配成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、淤浆、悬浮剂等，以便于治疗病人的口服吸收。用于口服的药物制剂中可以加入固体赋形剂，随意的研磨形成的混合物，处理这些颗粒混合得到药片或糖核，如果需要，还可以加入适当的辅助剂。

适于本发明的用途的药物组合物包括，含有可达到预期目的的有效量的活性成分的组合物。更具体的讲，治疗有效量是指可以有效的阻止被治疗个体现存症状的发展或缓解该症状的剂量。

有效剂量，治疗有效量是指可以缓解症状或延长病人存活时间的药物量。这些药物的毒性和治疗效果可以通过标准的药学方法，例如，测定LD50(使总数的50％致死的量)和ED50(对总数的50％有疗效的剂量)在细胞培养或试验动物中测定。毒性和治疗效果之间的比例就是治疗指数，它可以用LD50和ED50间的比率来表示。具有高的治疗指数的化合物为优选。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用来设计用于人体的剂量范围。这些化合物的剂量最好位于包含ED50而又没有或仅有很少毒性的外周血浓度范围内。依据所用

的剂型和给药途径，剂量可以在此范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可由医生根据病人的情况选择。

本发明的药物可用于治疗糖尿病。

肉桂油用于制备药物，可与普通常规的药剂填充剂配合，经常规方法而制是；可根据需要制成适当的剂型，如胶丸剂、糖浆剂或溶液剂等。以肉桂油为活性成份的药物，通常以口服胶丸剂方式使用，当然也可以采用其它给药方式；其每天使用剂量一般为约0.1～1000mg，成年人常用量为每天50～300mg，天每天一次或分数次服用。

实验实例：

肉桂油降血糖药效学研究

一实验材料

1、实验动物：雄性昆明种小鼠，体重20±2g、雄性SD大鼠，体重170±10g，由湖南中

   医学院实验动物中心提供，湖南省实验动物管理委员合格证号20-001号。

2、实验试剂仪器、药物：

(1)四氧嘧啶(Alloxan)：购自Sigma公司

(2)链佐脲酶素(STZ)：购自Sigma公司

(3)血糖仪：OneTouchⅡ-美国强生公司

(4)阳性对照药：盐酸苯乙双胍片(降糖灵片)南通制药总厂批号：971015

(5)实验数据用Instat软件分析处理。

(6)肉桂油用低、中、高三个剂量5mg/kg、15mg/kg、45mg/kg；降糖灵按9mg/kg给与；高血糖组用等容量的冷开水。

二、实验方法与结果

1、口服葡萄糖耐量试验：取小鼠50只随机分成5组。小鼠从前1d晚上开始禁食18h后测定空腹血糖水平，然后按前法给药。4h后5组均ig葡萄糖2g/kg溶液。分别于0.5,1和2h测定血糖水平。结果见表1

表1         肉桂油对小鼠口服葡萄糖耐量的影响(x±s,n=10)

组别	剂量	血糖(mmol/L)(h)
						葡萄糖组	(mg/kg)2.0	0	0.5	1	2
5.02±0.87	9.45±0.96	7.57±0.63	5.32±0.55
				降糖灵组	9			5.16±0.75	8.01±0.83*	6.44±0.54*	4.56±0.47*
低剂量组	5	5.16±0.79	8.02±0.83*			6.43±0.52*	4.55±0.45*
				中剂量组	15			4.92±0.83	7.81±0.89*	5.81±0.53*	4.13±0.41*
高剂量组	45	5.07±0.74	6.76±1.24*			5.43±0.76*	5.02±0.54*

注：和葡萄糖组比较，^*P＜0.01

2、对四氧嘧啶高血糖模型小鼠血糖的影响

用雄性昆明小鼠建立高血糖模型。动物禁食24h(自由饮水)，给与四氧嘧啶50mg/kg.bw尾静脉注射造型，7天后禁食5h，眼眶静脉从血测血糖值，取血糖值大于10mmol/L小鼠随机分为降糖灵组，正常对照组，低剂量组，中剂量组，高剂量组，阳性对照组。于灌胃给药后7天禁食5h取眼眶静脉丛血测血糖值，观察受试药物对四氧嘧啶所致同血糖小鼠空腹血糖的影响。结果见表2

表2         SA对四氧嘧啶高血糖模型小鼠血溏的作用

组别	计量mg/kg	血糖mmol/L
			空白对照组	-	15.7±1.6
阳性对照组	9	7.4±1.6**
			低剂量组	5	5.6±0.6**
中剂量组	15	5.3±0.6**
			高剂量组	45	4.2±0.7**

(x±s,n=12)_与空白对照组相比^**P＜0.01

3、对链佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖的影响

SD大鼠，雄性，禁食24h(自由饮水)，给予STZ65mg/kg腹腔注射，制备高血糖动物模型。余同上述实验2。结果见表3。

表3     SA对链佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖的作用

组别	计量mg/kg	血糖mmol/L
			空白对照组	--	15.7±1.6
阳性对照组	9	7.3±3.5**
			低剂量组	5	5.1±1.8**
中剂量组	15	4.7±1.5**
			高剂量组	35	4.1±1.5**

(x±s,n=10)与空白对照组相比^**P＜0.01

结论

由上述药效学实验可知，肉桂油有降低血糖的作用。

Claims (4)

1．肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇在制备用于治疗糖尿病、高血脂症、高胆固醇症及肥胖症的药物中的应用。

2．权利要求1中的肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇在制备用于降低病人血浆血小板聚集率及抗血栓形成和抗动脉硬化的药物中的应用。

3．权利要求1中的肉桂、肉桂油、苏合香、肉桂醛、肉桂醇在制备用于抗炎镇痛抑菌、利胆、生白细胞、抗氧化及提高机体免疫力的药物中的应用。

4．权利要求1中的肉桂油以口服、胶丸剂方式制备用于治疗糖尿病的药物。