CN101367947A - 生物相容的天然高分子水凝胶及制备方法 - Google Patents

生物相容的天然高分子水凝胶及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生物相容的天然高分子水凝胶及制备方法,本发明的水凝胶是用下述方法制成:将壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,搅拌直至形成透明溶液;加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3-二巯基丁二酸,再逐滴加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH,搅拌2-4h;在避光条件下于2-4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析后,用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析,再用1mmol/L盐酸水溶液透析制成。本发明的水凝胶具有优越的亲水性、保湿性、透气性和柔韧性,其降解产物对机体无毒副作用,能最大程度上满足现代医学对敷料的要求。

Description

生物相容的天然高分子水凝胶及制备方法
技术领域
本发明属高分子材料技术领域,具体地涉及一种生物相容的天然高分子水凝胶及其制备方法。
技术背景
水凝胶是一种在稀溶液中膨胀而不溶解的三维网络状结构的聚合物材料。它被广泛应用于生物医药领域,如软性角膜接触镜、创面敷料、药物传递系统、生物传感器和在组织工程中的可植入装置。大部分用于制备水凝胶的聚合物包括聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯等。但是,这些合成的高分子不能通过水解或酶解进行降解,从而限制其在移植装置和生物传感器方面的应用。相反,生物可降解聚合物如多糖和聚氨基酸能够制备各种水凝胶。因为它们与软组织生物相容较好,而且药物易于被分散在这些基质中以及通过选择聚合物网络物理和化学性质来控制药物释放。很多合成和天然聚合物水凝胶已被用作药物释放体系,在它们之间,壳聚糖和葡聚糖是最常用的之一。据报道,壳聚糖和葡聚糖由于其良好的生物相容性和低毒性已用于药物敷料。在药物传递方面,用各种各样的交联剂(如戊二醛)可将它们交联成水凝胶。而中国专利申请号200610113539.3公开了一种含有天然高分子水凝胶及其制备方法。该方法是将天然高分子及其衍生物与其它合成高分子、无机填料、交联敏感剂等其它助剂混合,经辐射交联形成水凝胶。其中壳聚糖与交联剂乙二醛,丙二醛、丁二醛、戊二醛、马来酸酐、环氧氯丙烷或三聚磷酸钠等交联反应,得到的水凝胶与其它填料混合可应用于各种创面的保护和烧伤治疗。在上述水凝胶制备中,有残留单体、其它副产物存在或降解后的产物均不能很好的从体内排除。因此,使用天然高分子聚合物生成水凝胶是一种很好的选择,而具有良好生物相容性的天然高分子水凝胶的制备是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足,提供一种生物相容的天然高分子水凝胶。
本发明的第二个目的是提供一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法。
本发明的技术方案概述如下:
一种生物相容的天然高分子水凝胶,用下述方法制成:
(1)将以1:1-8摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为1~3%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:0.5-10的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为4-6,于15-25℃下搅拌2-4h;
(3)取出反应液,在8-15℃避光条件下于2-4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析2-4次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析2-5次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析2-5次制成。
一种生物相容的天然高分子水凝胶,优选下述方法制成:
(1)将以1:4摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为2%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:5的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为5,于20℃下搅拌3h;
(3)取出反应液,在12℃避光条件下于3天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析3次制成。
一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)将以1:1-8摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为1~3%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:0.5-10的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为4-6,于15-25℃下搅拌2-4h;
(3)取出反应液,在8-15℃避光条件下于2-4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析2-4次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析2-5次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析2-5次制成。
优选的制备方法是:
(1)将以1:4摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为2%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:5的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为5,于20℃下搅拌3h;
(3)取出反应液,在12℃避光条件下于3天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析3次制成。
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺水溶液的配制是将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺加入水中完全溶解即可。
本发明将天然高分子聚合物进行巯基化修饰,利用巯基可以在分子内或分子间形成二硫键,在不加入任何交联剂的情况下,便可制备天然高分子聚合物水凝胶。本发明的一种生物相容的天然高分子水凝胶具有优越的亲水性、保湿性、透气性和柔韧性以及良好的生物活性等功能,其降解产物对机体无毒副作用,能最大程度上满足现代医学对敷料的要求。
本发明在制备水凝胶的过程中,不加入任何交联剂,催化剂,仅利用空气的氧化作用使经巯基化修饰的天然高分子聚合物因分子内和分子间二硫键的生成而形成水凝胶,简便易行。
附图说明
图1为一种生物相容的天然高分子水凝胶的扫描电镜照片;
图2为一种生物相容的天然高分子水凝胶的膨胀率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明所使用的N-乙酰半胱氨酸(NAC)是天然氨基酸L-半胱氨酸的N-乙酰基衍生物。N-乙酰半胱氨酸是一种疗效良好而且安全的呼吸系统用药中的黏液溶解剂,除具有上述作用外,还是一种抗氧化剂,具有干扰自由基生成,清除已生成的自由基,调节细胞的代谢活性,预防DNA的损伤,调整基因的表达和信号转导系统,抗细胞凋亡,抗血管生成,抑制恶性肿瘤发展,抑制新生物的生成和转移等作用,而且在临床和实验中都得到了广泛的应用。
2,3-二巯基丁二酸(DMSA)是一种重金属解毒剂。2,3-二巯基丁二酸可竞争性地解除金属毒物对机体内巯基酶的抑制。对汞、铅、砷、锑、镉等多种金属中毒有特效解毒作用。2,3-二巯基丁二酸毒性低,适量DMSA体内正常水平的微量元素影响小。国内外对DMSA络合排铅、砷等元素的效果和对内源性金属元素的映像做了系统观察,认为DMSA为临床应用的安全药物。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)将以1:4摩尔比的壳聚糖和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖的质量百分浓度为2%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖与N-乙酰-L-半胱氨酸按质量比为1:5的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸,再逐滴加入与壳聚糖等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为5,于20℃下搅拌3h;
(3)取出反应液,在12℃避光条件下于3天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析3次制成。
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺水溶液的配制是将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺加入水中完全溶解即可。
一种生物相容的天然高分子水凝胶,通过扫描电镜照片(见图1)可以看出该凝胶具有多空结构,其透气性良好。
图2所示本发明的一种生物相容的天然高分子水凝胶的膨胀率。
实施例2
一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)将以1:1摩尔比的葡聚糖和1-羟基苯并三唑分散于水中,使葡聚糖的质量百分浓度为1%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以葡聚糖与2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:0.5的比例,向上述溶液中加入2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与葡聚糖等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为6,于15℃下搅拌4h;
(3)取出反应液,在8℃避光条件下于4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析2次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析5次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析5次制成。
实施例3
一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)以1:8摩尔比的明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使明胶的质量百分浓度为3%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸按质量比为1:10的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸,再逐滴加入与明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为4,于25℃下搅拌2h;
(3)取出反应液,在15℃避光条件下于2天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析4次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析2次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析2次制成。
实施例4
一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)将以1:6摩尔比的壳聚糖和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖的质量百分浓度为2%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖与2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:6的比例,向上述溶液中加入2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为5,于22℃下搅拌3h;
(3)取出反应液,在8-15℃避光条件下于2-4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析2-4次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析2-5次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析2-5次制成。

Claims (4)

1.一种生物相容的天然高分子水凝胶,其特征是用下述方法制成:
(1)将以1:1-8摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为1~3%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:0.5-10的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为4-6,于15-25℃下搅拌2-4h;
(3)取出反应液,在8-15℃避光条件下于2-4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析2-4次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析2-5次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析2-5次制成。
2.根据权利要求1所述的一种生物相容的天然高分子水凝胶,其特征是所述步骤为:
(1)将以1:4摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为2%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:5的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为5,于20℃下搅拌3h;
(3)取出反应液,在12℃避光条件下于3天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析3次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析3次制成。
3.一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,其特征是包括如下步骤:
(1)将以1:1-8摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为1~3%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:0.5-10的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为4-6,于15-25℃下搅拌2-4h;
(3)取出反应液,在8-15℃避光条件下于2-4天内用含2μmol/L EDTA的5mmol/L盐酸水溶液透析2-4次,后用含1g/L NaCl的5mmol/L盐酸水溶液透析2-5次,再用1mmol/L盐酸水溶液透析2-5次制成。
4.根据权利要求3所述的一种生物相容的天然高分子水凝胶的制备方法,其特征是所述步骤为:
(1)将以1:4摩尔比的壳聚糖或葡聚糖或明胶和1-羟基苯并三唑分散于水中,使壳聚糖或葡聚糖或明胶的质量百分浓度为2%,搅拌直至形成透明溶液;
(2)以壳聚糖或葡聚糖或明胶与N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸按质量比为1:5的比例,向上述溶液中加入N-乙酰-L-半胱氨酸或2,3—二巯基丁二酸,再逐滴加入与壳聚糖或葡聚糖或明胶等质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺配制的水溶液中,调节pH为5,于20℃下搅拌3h;
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