CN110339155A - 巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巯基化壳聚糖/明胶/β‑甘油磷酸钠复合水凝胶及其制备方法,属于材料合成和生物医药技术领域。该方法包括如下步骤:将巯基化壳聚糖溶于冰醋酸溶液中,得到第一溶液;将天然高分子材料溶于第一蒸馏水中,得到第二溶液;将β‑甘油磷酸钠溶于第二蒸馏水中,得到第三溶液;将所述第一溶液、第二溶液以及第三溶液混合均匀,得到混合液,往所述混合液中加入药物后再加入0.5‑1.5ml戊二醛,搅拌均匀,静置10‑20min,得到巯基化壳聚糖/明胶/β‑甘油磷酸钠复合水凝胶。制备得到的巯基化壳聚糖/明胶/β‑甘油磷酸钠复合水凝胶中的二硫键使其具有pH和氧化还原性双响应,可在肿瘤生理环境下快速释放药物,凝胶时间短且可注射、可降解,可用于药物缓释领域。
Description
技术领域
本发明属于材料合成和生物医药技术领域,特别涉及一种巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶及其制备方法。
背景技术
药物可控释放的形式可以产生适度的反应,较小的毒副作用和较长的疗效。这种给药方式可以使药物浓度平稳,避免峰谷现象,降低毒副作用;并在不降低药效情况下减少给药次数,从而增加了药物治疗的安全性、高效性和可靠性。因此,使一种药物高效的、可预计的释放,并持续较长时间的疗效在临床上是很有意义的。
水凝胶是一种以水为分散介质,通过共价键、氢键或范德华力等作用相互交联构成三维高分子网络结构的水凝胶,水凝胶在生物化学、医学等领域有许多用途.智能水凝胶是对外界环境微细的物理或化学变化并能产生相应响应的一类水凝胶,也被称为刺激响应性或响应性凝胶。智能水凝胶由于其亲水性、吸水能力、无毒、生物相容性及独特的智能响应性等特点受到了国内外学者的广泛关注。带有二硫键的聚合物生物材料具有还原响应性,其降解速率快、而且能作为运输载体对封装的药物进行可控释放;同时,在释放完药物后,药物载体可降解后排出体内,对人体的正常机能不产生任何影响,含二硫键的聚合物生物材料被广泛用作药物载体材料
壳聚糖(CTS)是含氮的多糖类物质,也是自然界唯一的天然阳离子多糖。近二十年来,随着对壳聚糖多种生物活性的发现,全世界对该类产品的研究十分活跃,其应用领域也不断拓宽。壳聚糖与人体内透明质酸和胶原的电荷性质类似,对保持蛋白质类药物或活性物质的活性非常有利。由于水凝胶在结构与性能上与生物大分子存在许多相似性,这有助于模拟生物体内的过程、实现一些特殊的功能,因而其在生物医学领域有着巨大的应用前景,如膜、生物相容性材料、药物控释体系、药物和酶载体等。明胶作为由动物胶原降解制得的生物蛋白大分子,具有生物可降解性及良好的生物活性,已被大量用各个领域。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供一种巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶及其制备方法。该制备方法简单方便,水凝胶载体对机体无毒害作用,制备得到的复合水凝胶上修饰的巯基对肿瘤细胞有一定的靶向性,对于抗肿瘤药物的开发具有重要意义。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
将巯基化壳聚糖溶于冰醋酸溶液中,得到第一溶液;将天然高分子材料溶于第一蒸馏水中,得到第二溶液;将β-甘油磷酸钠溶于第二蒸馏水中,得到第三溶液;将所述第一溶液、第二溶液以及第三溶液混合均匀,得到混合液,往所述混合液中加入药物后再加入0.5-1.5ml戊二醛,搅拌均匀,静置10-20min,得到巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶;
所述巯基化壳聚糖、天然高分子材料、β-甘油磷酸钠的质量比为(1:1:1)-(5:9:3);
所述巯基化壳聚糖与所述冰醋酸的体积比为(10-20):100;
所述第二溶液中含有所述天然高分子材料的质量分数为25.0-38.5%;
所述第三溶液中含有β-甘油磷酸钠的质量分数为32.5-45.0%。
进一步地,所述巯基化壳聚糖采用如下方法制备得到:将壳聚糖与盐酸搅拌均匀,再加入去离子水,继续搅拌并加入EDAC催化剂至EDAC催化剂溶解,得到混合液;往所述混合液中加入巯基乙酸,然后用NaOH调pH值至4.5-5.5,于室温和避光继续反应5-8h后,于10℃和避光下依次用稀盐酸透析1-2次、稀盐酸1%NaCl混合液透析2-3次、稀盐酸透析3-5次,透析时,用PEG 20000同体分散在透析袋周围,于4℃放置,当透析袋内液体浓缩到3-4ml时取出透析袋,于-30℃将透析袋内的浓缩液冷冻干燥.得到巯基化壳聚糖;每500-2000mg壳聚糖用8-32ml盐酸;
进一步地,每500mg所述壳聚糖加入所述去离子水50m1;每500mg所述壳聚糖加入1.38g所述EDAC催化剂;
进一步地,所述盐酸与所述巯基乙酸的体积比为(8-32):(0.5-1.5);
进一步地,所述盐酸为浓度为1-2mol/L盐酸;
进一步地,所述NaOH为1.5-2.5mol/L NaOH。
进一步地,所述天然高分子材料为明胶、胶原或丝素蛋白。
进一步地,所述药物为治疗肿瘤的药物。
进一步地,所述治疗肿瘤的药物优选为姜黄素、贝伐珠单抗或替莫唑胺。
一种巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶,由上述制备方法得到。
巯基乙酸中的羧基在水溶性碳二亚胺(EDAC)的活化作用下与壳聚糖上的氨基反应,形成酰胺键,从而在壳聚糖大分子上引入活性巯基;巯基后的壳聚糖可在空气中氧化形成二硫键,使水凝胶具有还原响应性,可以实现选择性在肿瘤细胞生理环境下释放药物的功能;β-甘油磷酸钠分散在溶液体系内,增加了水凝胶的机械性能。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
(1)本发明的制备方法简单快捷,凝胶时间短,所采用的原料均具有良好生物相容性,且安全无毒可生物降解。
(2)本发明制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶具有局部缓释性能,壳聚糖的氨基和巯基乙酸的羧基发生反应,形成酰胺键,而酰胺键可与蛋白质形成二硫键;在有还原性物质存在的条件下,二硫键交联形成的水凝胶中的二硫键的断裂导致水凝胶的三维网状结构遭到破坏而降解。二硫键的存在,赋予了载药水凝胶优异的还原响应性,使得水凝胶中装载的药物可以在还原环境中快速释放。研究表明在肿瘤细胞中还原性谷胱甘肽浓度是正常细胞的1000倍以上,这种极大浓度的差异使二硫键交联的载药体系可在肿瘤组织和细胞中实现还原响应的控制释放,并且使得药物具有靶向性。
附图说明
图1为巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶凝胶后(左)、凝胶前(右)的图;
图2为载姜黄素的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶载药0.5%(左)、载药0.1%(右)的图;
图3为巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的降解曲线;
图4为巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶在不同pH缓冲液中的最大溶胀率;
图5为壳聚糖、未巯基化壳聚糖、未载姜黄素的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶与载姜黄素0.1%、0.5%巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的红外光谱图;
图6为巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的电镜扫描图;
图7为载0.1%姜黄素的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的电镜扫描图;
图8为载0.5%姜黄素的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的电镜扫描图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本申请。
此外,术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本申请的描述中,“多个”的含义是至少两个,例如两个,三个等,除非另有明确具体的限定。
本申请中,除有特殊说明外,所有原料均为市售。除非另有说明,否则本申请中所用的“百分比”或“%”是指所有组分的重量百分比。
本申请中,词语“约”或“大约”是指在由所属领域的技术人员确定的指定具体参数的可接受范围内,其部分地取决于测量或测定所述值的方式,即测量系统的限值。例如,“约”可指至多给定值的10%的范围。
本发明制备得到的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶中的二硫键使其具有pH和氧化还原性双响应,可在肿瘤生理环境下快速释放药物,凝胶时间短且可注射。该复合水凝胶制备方法和工艺简单,可用于药物缓释领域。
实施例一:制备巯基化壳聚糖
精密称取500mg壳聚糖,与1mol/L盐酸8ml搅拌混合,再加入去离子水至50m1。继续搅拌并加入1.38g的EDAC催化剂,待EDAC完全溶解后,向溶液中加入0.5ml的纯巯基乙酸,用2mol/L的NaOH调pH值至5,于室温和避光条件下继续反应5h后,于10℃和避光条件下,依次用5mmol/L的盐酸透析1次、5mmol/L盐酸/1%NaCl混合液透析2次、再用1mmol/L盐酸透析3次,透析在3d内完成,以除去巯基乙酸和其他杂质;然后用PEG20000同体分散在透析袋周围,4℃放置,当透析袋内液体浓缩到3-4ml时,在-30℃将浓缩液冷冻干燥.得到巯基化壳聚糖,4℃保存备用。采用该方法制备的壳聚糖的巯基化程度为45-50%。
实例二:制备巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶
将0.4g实施例一制备的巯基化壳聚糖溶于5ml 10%的冰醋酸溶液中,得到第一溶液;将0.4g明胶加入20ml的蒸馏水并在50℃的温水中溶解,得到第一溶液;将0.4gβ-甘油磷酸钠溶于10ml的蒸馏水中,得到第三溶液;将所述第一溶液、第二溶液以及第三溶液混合均匀,得到混合液,往所述混合液中加入药物后再加入0.5ml戊二醛,搅拌均匀,静置20min,得到巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶,如图1所示,其微结构如6所示,为片状结构。
实例三:制备载0.1%药物的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶
将0.4g实施例一制备的巯基化壳聚糖和35mg的姜黄素溶于5ml 10%的冰醋酸溶液中,得到第一溶液;将0.4g明胶加入20ml的蒸馏水并在50℃的温水中溶解,得到第二溶液;将0.4gβ-甘油磷酸钠溶于10ml的蒸馏水中,得到第三溶液;将所述第一溶液、第二溶液以及第三溶液混合均匀,得到混合液,往所述混合液中加入药物后再加入0.8ml戊二醛,搅拌均匀,静置20min,得到载0.1%姜黄素的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶,如图2(右)所示。其微结构如7所示,为层叠状结构。
实例四:制备载0.5%药物的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶
将0.4g实施例一制备的巯基化壳聚糖和175mg的姜黄素溶于5ml 10%的冰醋酸溶液中,得到第一溶液;将0.4g明胶加入20ml的蒸馏水并在50℃的温水中溶解,得到第二溶液;将0.4gβ-甘油磷酸钠溶于10ml的蒸馏水中,得到第三溶液;将所述第一溶液、第二溶液以及第三溶液混合均匀,得到混合液,往所述混合液中加入药物后再加入0.8ml戊二醛,搅拌均匀,静置20min,得到载0.5%姜黄素的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶,如图2(左)所示。其微结构8所示,为层叠状结构。
实例五:降解率的测定
把实例二制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶放入pH为7.4的PBS缓冲液中充分溶胀后,称取两份0.8g的溶胀后的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶(此时巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的质量为W1),分别浸入PBS缓冲液(pH=7.4)和含10mM DTT的PBS缓冲液(pH=7.4)中,于37℃降解,间隔一段后取凝胶试样滤纸吸干表面的PBS溶液,称重为W2,每组样品测量3个平行样,此时的降解率用下列公式表示:
降解率=(W2-W1)/W1*100%。
实验结果如图3所示,可以看到,有还原剂存在的情况下,复合水凝胶降解速率明显快于无还原剂的情况,说明本发明制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶具备还原响应性。
实例六:溶胀率的测定
称取实例二制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶(质量为W1)置于试管中,分别加入5ml的pH值为5.4、6.8、7.5、8.0的PBS缓冲液中,将试管置于室温,间隔一定的时间取出巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶,用滤纸吸干巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶外面的水分后称重,得到溶胀后巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的质量为W2,每组样品测量3个平行样后,溶胀率(SR)用下面的公式计算:
SR=(W2-W1)/W1
实验结果图4所示,制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶在pH为5.4时达到平衡的溶胀率最高,说明本申请制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶具有pH响应性。
本发明的制备方法简单快捷,凝胶时间短,所采用的原料均具有良好生物相容性,且安全无毒可生物降解。
本发明制备的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶具有局部缓释性能,壳聚糖的氨基和巯基乙酸的羧基发生反应,形成酰胺键,而酰胺键可与蛋白质形成二硫键;在有还原性物质存在的条件下,二硫键交联形成的水凝胶中的二硫键的断裂导致水凝胶的三维网状结构遭到破坏而降解。二硫键的存在,赋予了载药水凝胶优异的还原响应性,使得水凝胶中装载的药物可以在还原环境中快速释放。研究表明在肿瘤细胞中还原性谷胱甘肽浓度是正常细胞的1000倍以上,这种极大浓度的差异使二硫键交联的载药体系可在肿瘤组织和细胞中实现还原响应的控制释放,并且使得药物具有靶向性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将巯基化壳聚糖溶于冰醋酸溶液中,得到第一溶液;将天然高分子材料溶于第一蒸馏水中,得到第二溶液;将β-甘油磷酸钠溶于第二蒸馏水中,得到第三溶液;将所述第一溶液、第二溶液以及第三溶液混合均匀,得到混合液,往所述混合液中加入药物后再加入0.5-1.5ml戊二醛,搅拌均匀,静置10-20min,得到巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶;
所述巯基化壳聚糖、天然高分子材料、β-甘油磷酸钠的质量比为(1:1:1)-(5:9:3);
所述巯基化壳聚糖与所述冰醋酸的体积比为(10-20):100;
所述第二溶液中含有所述天然高分子材料的质量分数为25.0-38.5%;
所述第三溶液中含有β-甘油磷酸钠的质量分数为32.5-45.0%。
2.根据权利要求1所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述巯基化壳聚糖采用如下方法制备得到:将壳聚糖与盐酸搅拌均匀,再加入去离子水,继续搅拌并加入EDAC催化剂至EDAC催化剂溶解,得到混合液;往所述混合液中加入巯基乙酸,然后用NaOH调pH值至4.5-5.5,于室温和避光继续反应5-8h后,于10℃和避光下依次用稀盐酸透析1-2次、稀盐酸/1%NaCl混合液透析2-3次、稀盐酸透析3-5次,透析时,用PEG 20000同体分散在透析袋周围,于4℃放置,当透析袋内液体浓缩到3-4ml时取出透析袋,于-30℃将透析袋内的浓缩液冷冻干燥.得到巯基化壳聚糖;每500-2000mg壳聚糖用8-32ml盐酸。
3.根据权利要求2所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,每500mg所述壳聚糖加入所述去离子水50m1;每500mg所述壳聚糖加入1.38g所述EDAC催化剂。
4.根据权利要求2所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述盐酸与所述巯基乙酸的体积比为(8-32):(0.5-1.5)。
5.根据权利要求2所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述盐酸为浓度为1-2mol/L盐酸。
6.根据权利要求2所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述NaOH为1.5-2.5mol/L NaOH。
7.根据权利要求1所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述天然高分子材料为明胶、胶原或丝素蛋白。
8.根据权利要求1所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述药物为治疗肿瘤的药物。
9.根据权利要求8所述的巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述治疗肿瘤的药物优选为姜黄素、贝伐珠单抗或替莫唑胺。
10.一种巯基化壳聚糖/明胶/β-甘油磷酸钠复合水凝胶,由权利要求1-9任一项所述的制备方法得到。
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- 2019-07-09 CN CN201910615215.7A patent/CN110339155A/zh active Pending
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