CN101367861A - 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及一系列通式I或II的五环三萜化合物、其制备方法及其在制备用于预防和治疗糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤的药物中的用途。R1－8的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一系列2—羟基—3—脱氧五环三萜类化合物及其衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途，尤其是在制备抗糖尿病药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、降胆固醇药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肿瘤药物、抗HIV药物和抗肝炎药物等方面的应用。
背景技术
五环三萜类化合物在植物界中的分布非常广泛，是许多常用中草药(如甘草、山茱萸和女贞子等)的主要有效成分，具有保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤和降血糖等广泛的生物活性(Nat.Prod.Rep.，2006，23，394-411；Botanical Studies，2006，47，339-368)。
在降血糖方面，柳占彪等报道了齐墩果酸对四氧嘧啶诱导的高血糖大鼠有显著的降血糖效果(中国药学杂志，1994，29，725-726)，苗德田等的研究进一步肯定了齐墩果酸的降血糖作用(武警医学院学报1998，7，148-150)。韩国学者最近报道了熊果酸、科罗索酸代表一类新型PTP1B抑制剂(Planta Med.2006，72，261-263)，而PTP1B被认为是一个具有很大潜力的治疗2型糖尿病的靶点。发明人先期的中国专利申请CN 1682740A公开了五环三萜类化合物具有抑制糖原磷酸化酶的作用，因而可用于降血糖、抗缺血性心脑血管疾病、抗肿瘤和降血脂等。
在抗心脑血管疾病方面，Fujimoto等报道了一些天然五环三萜化合物能高度特异性地拮抗人内皮素A型受体，经结构修饰得到的化合物S-0139具有更好的活性和生物利用度。S-0139现已进入II期临床研究用于治疗心脑血管疾病(Current Opinion in InvestigationalDrugs，2002，3，1051-1055)。Somova等报道了齐墩果酸的抗高血压作用(Phytomedicine，2003，10，115-121)，并进一步实验验证了齐墩果酸、熊果酸、山楂酸甲酯和熊果醇等具有强心及抗心率失常活性(Phytomedicine，2004，11，121-129)。阿江榄仁酸是从阿江榄树分离到的一种五环三萜酸，研究表明，阿江榄仁酸对异丙肾上腺素诱导的心肌异常具有显著的心脏保护效果(Bio.Pharm.Bull.2003，26，41-46)。Sudharsan等报道了羽扇豆醇能抗环磷酰胺引起的心肌损伤，提示羽扇豆醇具有心脏保护作用(Human Exp.Tox.，2005，24，313-318)。关腾等报道了山楂酸具有显著的抗缺血性脑损伤作用，提示山楂酸可用作抗脑缺血药物(中国临床药理学与治疗学，2007，12，381-384)。
在调节脂代谢方面，Lee等报道了天然五环三萜化合物是新型的ACAT抑制剂(Biol.Pharm.Bull.2006，29，382—384)，而ACAT是降胆固醇和抗动脉粥样硬化的有效药物靶点，提示此类化合物可作降血脂和抗动脉粥样硬化药物。PCT专利申请WO03011267报道了山楂酸和熊果酸等五环三萜化合物可用作减肥药。
在保肝/抗肝炎方面，齐墩果酸和甘草酸制剂作为抗肝炎药物已经在临床上得到了广泛应用。
在抗肿瘤方面，白桦脂酸作为抗黑色素瘤药物已经在美国进入I期临床。齐墩果酸的一个衍生物-CDDO作为抗肿瘤药已进入I期临床。中国专利申请CN1650869报道了贝萼皂苷元的抗癌效果。美国专利申请6174876报道了乳香酸在治疗脑癌方面的应用。
在抗病毒方面，白桦脂酸的一个衍生物-PA-457作为抗HIV药物已在美国进入II期临床。西班牙的Carcia-Granados等也证实了山楂酸作为艾滋病病毒蛋白酶抑制剂在抗艾滋病方面的潜在应用价值(Spain Patent：ES 2140329，2000-2-16)。Cinatl等报道甘草酸及其衍生物的抗SARS病毒活性(Lancet，2003，361，2045-2046；J.Med.Chem.，2005，48，1256-1258)。Baltina等报道了白桦酸及其衍生物具有抗流感病毒和疱疹病毒活性(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2003，13，3549-3552).
在抗炎方面，Banno等报道了科罗索酸对TPA(12-O-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)诱导的炎症反应具有显著的抑制作用，其抗炎作用强于抗炎药吲哚美辛(Biosci Biotech.Biochem，2004，68，85-90)。Aggarwal等报道了熊果酸的抗炎作用可能是通过抑制核因子kappa-B而实现的(Cancer Res.2003，63，4375)。
发明内容
此前文献报道的五环三萜类化合物多是3-羟基或2，3-二羟基五环三萜类化合物及其衍生物，本发明首次公开了3-羟基五环三萜类化合物的区域异构体：2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及医药用途，尤其是用于治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)及其并发症、缺血性心血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病等)、脑缺血疾病(特别是中风、脑梗塞和缺血性神经退行性疾病等)、代谢综合征、高血脂、动脉粥样硬化、炎症、肥胖、高血压、肝炎、HIV感染、流感、SARS病毒感染和肿瘤等。
本发明公开的新化合物包括通式I和通式II所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中R1独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；R2独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；或者R1与R2一起代表O或NOR9；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表CH3、CH2OR9、COOR10、CONHR9、CON(R10)2、NHR9；
R6独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；R7独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；或者R6与R7一起代表O或NOR9；
R8代表CH3、CH2OR9、COOR10、CONHR9、CON(R10)2、NHR9；
R9代表氢或R10、R10CO，R10SO2；
R10代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
上述化合物中优选的化合物为：
其中R1独立代表氢、OR9；R2独立代表氢、OR9；或者R1与R2一起代表O或NOR9；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表CH3、CH2OR9、COOR10；
R6独立代表氢、OR9；R7独立代表氢、OR9；或者R6与R7一起代表O或NOR9；
R8代表CH3、CH2OR9、COOR10；
R9代表氢或R10、R10CO；
R10代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
更为优选的化合物是：
2-羰基-3-脱氧齐墩果酸-28—苄酯
2-羰基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-羰基-3-脱氧齐墩果酸
2-羰基-3-脱氧熊果酸
2-肟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯
2-肟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-肟基-3-脱氧齐墩果酸
2-肟基-3-脱氧熊果酸
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-(α)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯
2-(α)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸
2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸
2-(α)-羟基-3-脱氧齐敦果酸
2-(α)-羟基-3-脱氧熊果酸
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-甲酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-丙酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-丁酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-烯丙酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(2-溴乙酯)
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(3-溴丙酯)
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(4-溴丁酯)
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酸乙酯
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-丙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-对叔丁基苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-O-琥珀酰基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-丙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-对叔丁基苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-O-琥珀酰基-3-脱氧齐敦果酸
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸
1-烯-2-羟基-3-羰基-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-羟基-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧-28—乙酸酯白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(α)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-羟基-3-脱氧白桦脂醇
2-(α)-羟基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-丙酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧白桦酸
2-(β)-羟基-3-脱氧白桦酸
通式I和通式II所示的五环三萜类化合物均是新化合物，这些新化合物可以用如下所示的方法制备，如：
2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5和R8的定义如前所述。上式中的(2β，3β)-2，3-二羟基五环三萜化合物的制备可参照文献方法(Collection of Czechoslovak Chemical Communications，1989，54，1036-42)进行。在碱催化下，(2β，3β)-2，3-二羟基五环三萜化合物与对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯反应，得到2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物。所采用的碱包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾，优先采用吡啶。所采用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用吡啶、1，2-二氯乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度可控制在0度至150度，优先采用室温至80度作为反应温度。
2-肟基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5和R8的定义如前所述。上式中的2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物与盐酸羟氨在碱催化下反应，生成2-肟基-3-脱氧五环三萜化合物。所采用的碱包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾，优先采用吡啶。所采用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用吡啶、1，2-二氯乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度可控制在0度至150度，优先采用室温至80度作为反应温度。
2-羟基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5和R8的定义如前所述。上式中的2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物在还原剂的作用下生成2-羟基-3-脱氧五环三萜化合物。所采用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇/异丙醇铝、硼烷/四氢呋喃和硼烷/二甲硫醚，优先采用硼氢化钠(钾)。所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环或上述溶剂的混合物，优先采用四氢呋喃/乙醇作为反应溶剂。反应温度可控制在零度至60度，优先采用零度至室温作为反应温度。
2-O-酰基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5、R8和R10的定义如前所述。按照常规的羟基酯化方法，上式中的2-羟基-3-脱氧五环三萜化合物与各种酰氯、酸酐或羧酸反应，得到2-O-酰基-3-脱氧五环三萜化合物。
3-脱氧五环三萜-28-酯化合物的制备：
上式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和R10的定义如前所述。按照常规的羧基烷基化酯化方法，上式中的3-脱氧五环三萜-28-酸与各种卤代烷烃反应，得到3-脱氧五环三萜-28-酯化合物。
下面是部分药理学试验及结果：
一、2—羟基—3—脱氧五环三萜类化合物及其衍生物对糖原磷酸化酶抑制活性的实验
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl20.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA 0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng.
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)20～25摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果：表1列出了部分五环三萜化合物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性数据，结果显示，多数五环三萜化合物对糖原磷酸化酶具有显著的抑制活性。
表1、2—羟基—3—脱氧五环三萜类化合物及其衍生物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性
*在浓度为20μM时的抑制率；**在浓度为20μM时无活性；***在浓度为2000μM时无活性。
由以上试验可见，本发明所提供的2—羟基—3—脱氧五环三萜类化合物及其衍生物具有抑制糖原磷酸化酶的活性，因此可以用于治疗与糖原代谢异常相关的疾病，如糖尿病、缺血性心脑血管疾病和肿瘤等。此外，鉴于五环三萜类化合物具有多靶点和生物活性广泛的特点，本发明所提供的2—羟基—3—脱氧五环三萜类化合物及其衍生物还可用于抗动脉粥样硬化、抗炎、减肥、降血脂、代谢综合征、降血压、保肝/抗肝炎、抗HIV感染、抗流感和抗SARS病毒感染等。
具体实施方式
实施例1
2-羰基-3-脱氧齐墩果酸-28—苄酯的制备
2-(β)-羟基齐墩果酸-28-苄酯(2g)溶解于15mL吡啶中，加入对甲苯磺酰氯(2.03g)50℃左右搅拌24小时，停止加热，冷却后向反应液中缓慢滴加1N盐酸调节PH≈3，用乙酸乙酯30mL×4提取，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后加饱和食盐水洗涤，得乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，蒸干，快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得2-羰基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯1.3g，收率：62。5％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.59(s，3H)，0.88(s，6H)，0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，1.05(s，3H)，1.16(s，3H)，2.92(dd，J＝4.0Hz，14.1Hz，1H)，5.02-5.12(m，2H)，5.23(t，J＝3.2Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：16.4，16.6，19.1，23.1，23.3，23.6，25.8，27.6，30.7，32.3，32.4，33.1，33.5，33.9，39.2，39.8，41.4，41.9，42.8，45.9，46.8，47.3，55.6，55.7，56.4，66.0，122.1，127.9，128.0，128.4，136.4，143.8，177.3，211.8；ESI-MS m/z：583.2[M+K]+.
实施例2
2-羰基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯的制备
以2-(β)-羟基熊果酸-28-苄酯为原料，参照实施例1的方法制得2-羰基3-脱氧熊果酸-28-苄酯。1H NMR(300MHz，CDC]3)δ ppm：0.61(s，3H)，0.86(s，3H)，0.88(s，3H)，0.89(s，3H)，0.97(s，3H)，1.06(s，3H)，1.11(s，3H)，2.34(d，J＝2.1Hz，1H)，4.97(d，J＝12.4Hz，1H)，5.10(d，J＝12.4Hz，1H)，5.23(brs，1H)，7.28-7.35(m，5H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：16.5，16.7，17.0，19.0，21.1，23.2，23.3，23.5，24.2，28.0，30.6，32.7，33.5，36.6，38.8，39.1，39.1，40.0，42.2，42.8，47.1，48.1，52.9，55.5，55.8，56.3，66.0，125.2，128.0，128.2，128.4，136.3，138.2，177.1，211.8；ESI-MS m/z：545.4[M+H]+
实施例3
2-羰基-3-脱氧齐墩果酸的制备
向2-羰基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯(1.0g)中加入30mL四氢呋喃，加10％Pd/C(0.1g)，室温常压氢化过夜，原料反应完全后，以四氢呋喃稀释反应物，过滤除去Pd/C，滤液蒸去溶剂后得粉状固体，加入适量正已烷将少量附着的颜色除去，过滤后得白色粉末状3-异构齐墩果酸0.8g，收率：95.9％。1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：0.82(s，3H)，0.86(s，3H)，0.96(s，3H)，1.01(s，3H)，1.25(brs，6H)，1.29(s，3H)，3.30(d，J＝12.6Hz，1H)，5.46(brs，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.3，16.5，17.0，19.3，22.8，22.9，23.4，23.7，23.8，26.1，28.3，29.6，29.9，30.0，31.0，32.1，32.8，33.1，33.2，33.3，34.3，39.1，39.6，40.1，42.0，42.3，43.0，46.5，46.7，47.5，55.4，55.6，56.5，122.1，144.9，180.1，210.3；ESI-MS m/z：453.3[M-H]-.
实施例4
2-羰基-3-脱氧熊果酸的制备
以2-羰基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-羰基-3-脱氧熊果酸。1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：0.81(s，3H)，0.84(s，3H)，0.96(brs，9H)，1.22(brs，6H)，2.62(d，J＝10.68Hz，1H)，5.44(brs，1H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：16.7，17.1，17.5，19.3，21.4，23.4，23.6，23.9，24.9，28.7，31.1，33.1，33.3，37.4，39.0，39.4，39.6，40.4，42.7，42.9，47.4，48.1，53.6，55.5，55.9，56.5，125.2，139.4，179.8，210.4；ESI-MS m/z：453.5[M-H]-.
实施例5
2-肟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯的制备
2—羰基—3—脱氧齐敦果酸-28-苄酯(0.1g)溶解于0.6mL吡啶中，加入盐酸羟氨(0.025g)室温搅拌3小时。向反应液中缓慢滴加1N盐酸调节PH≈3，用乙酸乙酯10mL×4提取，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后加饱和食盐水洗涤，得乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，蒸干，快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得2-肟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯0.095g，收率93.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.59(s，6H)，0.83(s，3H)，0.84(s，6H)，0.86(s，3H)，0.90(s，6H)，0.92(s，6H)，1.00(s，3H)，1.03(s，3H)，1.15(s，6H)，2.92(dd，J＝4.1Hz，13.4Hz，2H)，3.14(d，J＝13.6Hz，1H)，3.29(d，J＝12.7Hz，1H)，5.01-5.13(m，4H)，5.30(brs，1H)，5.31(brs，1H)，7.28-7.35(m，10H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：15.5，15.9，16.6，16.7，22.3，22.8，23.1，23.4，23.5，23.6，25.8，27.6，30.7，32.3，32.4，32.5，32.8，33.1，33.9，36.8，38.7，39.4，39.6，39.7，40.7，40.8，41.4，41.8，45.9，46.2，46.8，47.0，47.2，56.3，56.4，65.9，66.0，122.3，127.9，128.0，128.4，136.4，143.6，143.7，159.4，159.5，177.3，177.4；ESI-MSm/z：560.4[M+H]+.
实施例6
2-肟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯的制备
以2—羰基—3—脱氧熊果酸-28-苄酯为原料，参照实施例5的方法制得2-肟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.63(s，6H)，0.81(s，3H)，0.83(s，3H)，0.85(s，6H)，0.86(s，6H)，0.95(s，6H)，1.01(s，3H)，1.04(s，3H)，1.10(s，6H)，3.15(dd，J＝1.9Hz，13.5Hz，1H)，3.32(d，J＝13.0Hz，1H)，4.95-5.14(m，4H)，5.25(m，2H)，7.25-7.36(m，10H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：15.6，16.1，16.7，16.8，16.9，18.7，18.8，21.1，22.3，22.9，23.3，23.4，23.5，24.3，28.0，30.7，32.7，32.8，32.8，32.9，36.6，36.9，37.0，38.8，39.0，39.1，39.5，39.9，40.0，40.8，41.0，42.1，42.2，46.1，46.6，47.0，47.1，48.1，52.9，56.2，56.3，66.0，125.4，127.9，128.2，128.4，136.3，138.1，138.2，160.3，177.1；ESI-MS m/z：560.4[M+H]+.
实施例7
2-肟基-3-脱氧齐墩果酸的制备
以2-肟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-肟基-3-脱氧齐敦果酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm：0.71(s，3H)，0.72(s，3H)，0.76(s，6H)，0.81(s，3H)，0.88(brs，12H)，0.95(s，3H)，0.97(s，3H)，1.13(s，6H)，1.24(s，3H)，2.75(d，J＝10.4Hz，2H)，2.99(d，J＝13.0Hz，1H)，3.15(d，J＝12.3Hz，1H)，5.20(brs，2H)，10.15(s，1H)，10.17(s，1H)，12.05(brs，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：15.0，15.5，16.4，16.5，18.1，18.2，21.9，22.6，22.7，22.9，23.2，25.4，27.1，28.8，30.2，32.0，32.3，32.4，32.7，33.2，35.9，36.0，37.8，38.7，38.8，38.9，39.0，40.3，40.7，41.3，45.4，45.5，45.6，46.0，46.3，46.5，55.3，55.4，121.2，121.3，143.6，143.7，155.3，178.3；ESI-MS m/z：468.3[M-H]-.
实施例8
2-肟基-3-脱氧熊果酸的制备
以2-肟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-肟基-3-脱氧熊果酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm：0.75(s，12H)，0.82(s，12H)，0.92(s，6H)，0.95(s，3H)，0.96(s，3H)，1.08(s，6H)，2.99(d，J＝12.0Hz，1H)，3.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.15(brs，2H)，10.13(brs，2H)，11.93(brs，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：15.4，15.8，16.6，16.7，17.1，18.3，18.4，21.1，22.2，22.8，22.9，23.0，23.3，23.9，27.6，30.3，32.4，32.5，32.6，36.1，36.4，38.1，38.6，38.9，39.0，39.1，39.5，40.1，40.3，40.5，41.8，45.8，46.1，46.4，46.6，46.9，52.5，55.5，55.6，124.5，138.2，138.3，155.5，178.2；ESI-MS m/z：470.4[M+H]+.
实施例9
2-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯的制备
2—羰基—3—脱氧齐敦果酸-28-苄酯(0.12g)溶解于5mL四氢呋喃中，加入1ml乙醇，冰浴冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.012g)，室温搅拌6小时。向反应液中缓慢滴加1N盐酸调节PH≈3，用乙酸乙酯15mL×4提取，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后加饱和食盐水洗涤，得乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，蒸干，快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯0.106g，收率88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.63(s，3H)，0.86(s，3H)，0.93(s，6H)，1.01(s，3H)，1.13(s，3H)，1.16(s，3H)，2.92(d，J＝10.9Hz，1H)，4.08(brs，1H)，5.06-5.12(m，2H)，5.32(brs，1H)，7.26-7.34(m，5H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：16.8，18.5，19.0，23.1，23.4，23.6，24.6，25.9，27.5，29.7，30.7，32.4，32.5，32.6，33.1，33.9，37.8，39.6，41.5，41.9，45.9，46.6，46.8，47.2，48.0，53.5，65.9，67.6，122.8，127.9，128.0，128.4，136.5，143.7，177.4；ESI-MS m/z：569.2[M+Na]+.
同时得到2-(α)-羟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯0.006g，收率5％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.61(s，3H)，0.85(s，3H)，0.90(s，6H)，0.92(s，3H)，0.93(s，3H)，1.13(s，3H)，2.92(dd，J＝4.1Hz，13.7Hz，1H)，3.84-3.92(m，1H)，5.02-5.12(m，2H)，5.32(t，J＝3.2Hz，1H)，7.26-7.35(m，5H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：16.4，17.0，18.4，22.6，23.1，23.5，23.7，25.9，27.6，29.7，30.7，32.4，32.7，33.1，33.5，33.9，34.9，39.0，39.5，41.4，41.8，45.9，46.8，49.5，51.2，55.7，65.1，65.9，122.5，127.9，128.0，128.4，136.5，143.7，177.4；ESI-MS m/z：569.2[M+Na]+.
实施例10
2-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯的制备
以2—羰基—3—脱氧熊果酸-28-苄酯为原料，参照实施例9的方法制得2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.65(s，3H)，0.85(s，3H)，0.93(s，3H)，0.94(s，3H)，1.01(s，3H)，1.07(s，3H)，2.27(d，J＝11.3Hz，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.97(d，J＝12.5Hz，1H)，5.10(d，J＝12.5Hz，1H)，5.26(t，J＝3.6Hz，1H)，7.28-7.36(m，5H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm16.9，17.0，18.7，19.0，23.4，23.6，24.3，24.7，27.9，29.6，29.7，30.7，32.7，32.9，33.1，36.7，37.8，38.9，39.1，39.9，42.3，46.6，47.6，48.1，48.2，53.1，53.5，66.0，67.6，126.0，127.9，128.2，128.4，136.4，138.1，177.2；ESI-MS m/z：569.4[M+Na]+.
同时得到2-(α)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.65(s，3H)，0.86(s，3H)，0.87(s，3H)，0.94(brs，6H)，0.95(s，3H)，1.08(s，3H)，2.27(d，J＝11.6Hz，1H)，3.89(m，1H)，4.98(d，J＝12.5Hz，1H)，5.10(d，J＝12.5Hz，1H)，5.25(t，J＝3.6Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm16.6，17.0，17.1，18.4，21.1，22.7，23.4，23.6，24.3，28.0，30.7，33.0，33.6，34.9，36.7，38.9，39.0，39.2，39.8，42.2，47.7，48.2，49.8，51.3，53.0，55.7，65.2，66.0，125.8，128.0，128.2，128.4，136.5，138.3，177.2；ESI-MS m/z：569.4[M+Na]+.
实施例11
2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸。1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：0.82(s，3H)，0.86(s，3H)，0.96(s，3H)，1.01(s，3H)，1.25(brs，6H)，1.29(s，3H)，3.29(dd，J＝4.2Hz，13.8Hz，1H)，4.33-4.36(m，1H)，5.50(t，J＝3.3Hz，1H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：23.8，23.9，24.7，26.2，28.3，31.0，33.0，33.2，33.3，33.8，34.3，38.1，40.1，42.1，42.4，46.5，46.7，47.4，47.6，48.5，54.8，66.9，122.8，144.8，180.1；ESI-MS m/z：479.3[M+Na]+.
实施例12
2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.79(s，3H)，0.85(s，3H)，0.87(s，3H)，0.92(s，3H)，0.93(s，3H)，0.99(s，3H)，1.25(S，3H)，4.08(brs，1H)，5.28(brs，1H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：17.6，18.4，19.3，21.4，23.9，24.0，24.8，25.1，28.7，31.2，33.0，33.5，33.8，37.5，38.0，39.5，39.6，40.4，42.9，47.7，47.8，48.2，48.6，53.8，54.8，66.9，126.0，139.3；ESI-MS m/z：455.3[M-H]-.
实施例13
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸和
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸的制备
2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯(0.15g)溶解于吡啶(2ml)中，加入2，2—二甲基琥珀酸酐(0.11g)和DMAP(0.07g)，85℃搅拌，15小时后加入2N盐酸(15ml)中和，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得2-(β)-(3-羧基-3-甲基-1-丁酰氧基)-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯和2-(β)-(3-羧基-2，2-二甲基-1-丙酰氧基)-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯混合物无色固体140mg，收率77.0％。将所得混合物(0.13g)，溶解于DMF(1.5ml)中，加入碳酸钾(0.04g，0.28mmol，1.5eq)，滴加氯化苄(0.026ml，0.23mmol，1.2eq)，室温搅拌，5小时后加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/1)，得2-(β)-(4-苄酯-3，3-二甲基丁二酸酯)-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯，无色固体70mg，收率48.2％。同时得到2-(β)-(4-苄酯-2，2-二甲基丁二酸酯)-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯，无色油状物20mg，收率13.8％。
以2-(β)-(4-苄酯-3，3-二甲基丁二酸酯)-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸。1H NMR(300MHz，C5D5N)δppm：0.87(s，3H)，0.96(s，3H)，0.99(s，3H)，1.00(s，3H)，1.02(s，3H)，1.17(s，3H)，1.24(s，3H)，1.53(s，6H)，2.86(d，J＝1.2Hz，2H)，3.29(dd，J＝3.3Hz，13.8Hz，1H)，5.27(m，1H)，5.47(brs，1H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：17.3，17.4，18.9，23.6，23.7，24.0，25.9，26.0，26.1，28.2，29.9，30.9，32.5，32.9，33.2，33.3，34.2，37.5，39.9，40.8，42.0，42.4，43.4，43.5，45.1，46.4，46.7，48.4，54.4，70.6，122.5，144.9，171.2，179.3，180.2；ESI-MS m/z：583.4[M-H]-.
以2-(β)-(4-苄酯-2，2-二甲基丁二酸酯)-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸。1H NMR(300MHz，C5D5N) δppm：0.86(s，3H)，0.93(s，3H)，0.98(s，3H)，1.00(s，3H)，1.07(s，3H)，1.19(s，3H)，1.24(s，3H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，2.90(s，2H)，3.29(dd，J＝3.9Hz，13.7Hz，1H)，5.46(brs，2H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：17.2，17.5，18.9，23.8，24.0，25.7，25.8，26.3，28.3，31.0，32.5，33.1，33.3，33.7，34.4，37.4，40.1，40.7，42.1，42.5，43.5，43.9，45.0，46.5，46.8，48.5，55.0，70.7，122.6，124.2，144.9，173.8，176.4，180.1；ESI-MS m/z：607.4[M+Na]+.
实施例14
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-甲酯的制备
将2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸(0.05g)，溶解于DMF(1ml)中，加入碳酸钾(0.03g)，滴加碘甲烷(0.008ml)，室温搅拌，5小时后加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-甲酯，白色固体49mg，收率94.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.73(s，3H)，0.89(s，3H)，0.92(s，6H)，1.00(s，3H)，1.12(s，3H)，1.18(s，3H)，2.85(dd，J＝3.4Hz，14Hz，1H)，4.08(d，J＝4.8Hz，1H)，5.30(brs，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：16.8，18.5，19.0，23.1，23.4，23.6，24.6，25.9，27.6，30.0，30.7，32.4，32.5，32.7，33.0，33.1，33.9，37.8，39.6，41.4，41.9，45.8，46.6，46.8，47.2，48.0，51.5，53.5，67.7，122.6，143.7，178.3；ESI-MS m/z：493.4[M+Na]+.
实施例15
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酯的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸及溴乙烷为原料，参照实施例14的方法制得2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.75(s，3H)，0.89(s，3H)，0.92(s，6H)，1.00(s，3H)，1.13(s，3H)，1.18(s，3H)，1.25(s，3H)，2.86(dd，J＝3.7Hz，13.8Hz，1H)，4.03-4.13(m，3H)，5.31(brs，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.3，16.9，18.5，19.0，23.0，23.5，23.6，24.7，25.9，27.6，30.0，30.7，32.4，32.6，32.7，33.0，33.1，34.0，37.8，39.7，41.4，41.9，45.9，46.6，47.3，48.0，53.5，60.1，67.7，122.6，143.8，177.7；ESI-MS m/z：507.5[M+Na]+.
实施例16
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(2-溴乙酯)的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸及1，2-二溴乙烷为原料，参照实施例14的方法制得2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(2-溴乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.75(s，3H)，090(s，3H)，0.93(s，3H)，1.00(s，3H)，1.14(s，3H)，1.18(s，3H)，1.25(s，3H)，2.88(dd，J＝3.5Hz，13.6Hz，1H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，4.06-4.10(m，1H)，4.29-4.37(m，2H)，5.33(t，J＝3.1Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：17.0，18.5，19.0，23.0，23.5，23.6，24.6，25.9，27.6，29.0，29.7，30.7，32.5，32.6，32.7，33.1，33.9，37.8，39.7，41.4，41.9，45.8，46.6，46.9，47.3，48.0，53.5，63.6，67.7，122.9，143.4，177.3；ESI-MS m/z：601.3[M+K]+.
实施例17
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酸乙酯的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸及溴乙酸乙酯为原料，参照实施例14的方法制得2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.74(s，3H)，090(s，3H)，0.93(s，6H)，1.00(s，3H)，1.13(s，3H)，1.18(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.88(dd，J＝4.0Hz，13.6Hz，1H)，4.08(brs，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.55(q，J＝15.7Hz，2H)，5.32(t，J＝3.4Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm14.1，16.8，18.5，19.0，23.2，23.5，23.6，24.6，25.8，27.6，29.7，30.7，32.2，32.5，32.7，33.0，33.1，33.9，37.8，39.7，41.4，41.9，45.9，46.6，46.8，47.3，48.1，53.5，60.5，61.2，67.7，122.8，143.5，168.1，177.0；ESI-MS m/z：565.3[M+Na]+.
实施例18
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯的制备
将2-(β)-羟基-3-脱氧-齐敦果酸苄酯(90mg)，溶解于吡啶(4ml)中，加入乙酐(1ml)，室温搅拌，8小时后加入稀盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得白色固体76mg，收率78.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.65(s，3H)，092(s，3H)，0.94(s，6H)，1.01(s，3H)，1.13(s，3H)，1.15(s，3H)，2.04(s，3H)，2.93(dd，J＝4.1Hz，13.7Hz，1H)，5.04-5.15(m，3H)，5.31(t，J＝3.5Hz，1H)，7.28-7.38(m，5H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm17.0，17.1，18.7，21.5，23.2，23.5，23.7，23.8，26.0，27.7，30.8，32.5，32.7，33.1，33.4，34.1，37.4，39.7，41.6，42.0，43.5，46.0，46.9，48.2，54.6，66.0，70.7，122.7，127.9，128.1，128.4，136.6，143.8，170.4，177.4；ESI-MS m/z：611.5[M+Na]+.
实施例19
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸的制备
以2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.77(s，3H)，091(s，3H)，0.92(s，3H)0.93(s，3H)，0.98(s，3H)，1.13(s，3H)，1.14(s，3H)，2.00(s，3H)，2.93(dd，J＝4.4Hz，13.6Hz，1H)，5.05-5.10(m，1H)，5.29(t，J＝3.4Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm17.1，18.7，21.5，23.1，23.5，23.6，23.7，26.0，27.7，30.7，32.5，32.6，33.1，33.4，33.9，37.4，39.7，41.3，41.9，43.5，45.9，46.6，48.2，54.6，70.7，122.9，143.6，170.4，182.2，208.8；ESI-MS m/z：521.4[M+Na]+.
实施例20
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧-齐敦果酸苄酯和苯甲酰氯为原料，参照实施例18的方法制得2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.64(s，3H)，090(s，3H)，0.92(s，3H)，0.96(s，3H)，1.08(s，3H)，1.15(s，3H)，1.26(s，3H)，2.93(m，1H)，5.01-5.13(m，2H)，5.29-5.39(m，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.41-7.47(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，8.00-8.03(m，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm17.0，17.1，18.7，23.2，23.5，23.7，23.8，26.0，27.6，30.7，32.5，32.7，33.1，33.6，34.0，37.2，39.7，41.5，42.0，43.5，43.8，46.0，46.9，48.2，54.9，66.0，71.5，122.7，127.9，128.0，128.4，129.5，131.1，132.7，136.6，143.8，160.7，166.2，177.4.
实施例21
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸的制备
以2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯为原料，参照实施例3的方法制得2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.78(s，3H)，091(s，3H)，0.93(s，3H)，0.97(s，3H)，1.08(s，3H)，1.15(s，3H)，1、24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.29(brs，2H)，5.38(t，J＝3.87Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.51-7.57(m，1H)，7.99-8.03(m，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm17.1，17.2，18.7，23.1，23.5，23.6，23.8，26.0，27.7，29.7，30.7，32.5，32.6，32.7，33.0，33.6，33.9，37.3，39.7，41.3，42.0，43.5，43.8，46.0，46.6，48.2，54.9，71.5，122.9，128.4，129.5，131.1，132.6，143.6，166.2，182.0.
实施例22
1-烯-2-羟基-3-羰基-28-三苯甲基醚白桦脂醇的制备
将3-羰基-28-三苯甲基醚白桦脂醇(1.14g)溶于叔丁醇(80ml)中，加入叔丁醇钾(0.821g)，30℃下搅拌，10h后反应结束。蒸干叔丁醇，冰浴下，1N HCl中和反应液至PH≈5。乙酸乙酯萃取(20ml×2，15ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤有机层至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)，得1-烯-2-羟基-3-羰基-28-三苯甲基醚白桦脂醇，白色粉末960mg，收率82.76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.56(s，3H)，0.88(s，3H)，1.05(s，3H)，1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，1.63(s，3H)，2.17-2.26(m，3H)，2.93，3.11(d，J＝8.8Hz，each 1H)，4.54，4.59(d，J＝2.2Hz，each 1H)，5.85(s，1H，disappear after D20 exchange)，6.37(s，1H)，7.47-7.50(m，6H)，7.26-7.33(m，6H)，7.22-7.25(m，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δppm：14.1，14.6，16.3，18.7，19.1，20.1，21.0，22.7，25.0，26.8，27.1，29.3，29.6，29.7，29.9，30.0，31.9，33.8，35.2，37.4，38.5，41.4，42.8，43.9，45.5，47.5，47.8，48.8，53.9，59.6，85.9，109.5，126.8，127.7，128.8，143.8，144.5，150.5，201.2；ESI-MSm/z：719.5[M+Na]+.
实施例23
2-(β)-羟基-28-三苯甲基醚白桦脂醇的制备
将1-烯-2-羟基-3-羰基-28-三苯甲基醚白桦脂醇(900mg)溶于THF(25ml)中，加入乙醇(5ml)，冰浴冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(136mg)，自然升温至室温，1h后反应结束，减压蒸干大部分有机溶剂，1N HCl中和反应液至PH≈5。乙酸乙酯萃取(20ml×2，15ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤有机层至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得2-(β)-羟基-28-三苯甲基醚白桦脂醇，白色粉末650mg，产率为65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.53(s，3H)，0.88(s，3H)，0.96(s，6H)，1.07(s，3H)，1.63(s，3H)，2.04-2.23(m，6H)，2.90，3.13(d，J＝8.8Hz，each 1H)，3.15(d，J＝3.4Hz，1H)，4.02-4.03(m，1H)，4.51，4.58(d，J＝2.0Hz，each 1H)，7.46-7.50(m，6H)，7.26-7.32(m，6H)，7.21-7.24(m，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.7，15.9，17.0，17.1，18.1，19.1，20.9，25.2，26.8，29.4，29.6，29.7，29.9，30.2，34.1，35.2，36.8，37.2，38.1，40.7，42.6，44.4，47.6，47.7，48.9，50.8，55.2，59.6，71.2，85.9，109.3，126.8，127.7，128.8，144.5，150.8；ESI-MS m/z：723.5[M+Na]+.
实施例24
2-羰基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇的制备
将2-(β)-羟基-28-三苯甲基醚白桦脂醇(500mg)溶于吡啶(3ml)中，加入对甲苯磺酰氯(546.3mg)，60℃温度下搅拌反应。12h后反应结束，冷却至室温，1N HCl中和反应液至PH≈5，乙酸乙酯萃取(20ml×2，15ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤有机层至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)得2-羰基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇，白色粉末321mg，产率为72.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.50(s，3H)，0.76(s，3H)，0.85(s，3H)，0.93(s，3H)，1.03(s，3H)，1.63(s，3H)，1.82-1.87(m，1H)，2.09-2.32(m，6H)，2.90，3.11(d，J＝8.8Hz，each 1H)，4.52，4.58(d，J＝2.0Hz，each 1H)，7.46-7.49(m，6H)，7.25-7.32(m，6H)，7.19-7.24(m，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.7，15.517.1，19.0，19.1，20.9，23.1，25.0，26.9，29.6，29.7，29.9，30.1，33.3，33.7，35.2，37.2，39.0，40.0，42.6，42.9，47.6，47.7，48.8，50.0，55.6，56.0，56.5，59.6，85.9，109.5，126.8，127.7，128.8，144.5，150.6，212.2；ESI-MS m/z：721.3[M+K]+.
实施例25
2-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇的制备
将2-羰基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇(1g)溶于THF(15ml)中，加入3ml乙醇，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(0.15g)，自然升温至室温，1h后反应结束。减压蒸干大部分有机溶剂，1N HCl中和反应液至PH≈5。乙酸乙酯萃取(50ml×2，25ml×1，15ml×1)，饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤有机层至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝25:1)得2-(β)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇，白色粉末750mg，产率为75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.52(s，3H)，0.89(s，3H)，0.90(s，3H)，0.98(s，3H)，1.01(s，3H)，1.64(s，3H)，1.82-1.87(m，1H)，2.17-2.20(m，3H)，2.90，3.14(d，J＝8.8Hz，each 1H)，3.99-4.02(m，1H)，4.52，4.58(d，J＝2.1Hz，each1H)，7.47-7.49(m，6H)，7.25-7.32(m，6H)，7.22-7.24(m，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.7，15.7，19.1，19.7，21.2，24.8，25.3，26.8，29.9，30.1，32.5，32.8，33.6，35.2，37.4，38.2，40.8，42.5，46.3，47.6，47.7，48.2，48.9，50.8，52.7，59.6，67.5，85.8，109.3，126.8，127.7，128.8，144.5，150.8；ESI-MS m/z：723.4[M+K]+.同时得到2-(α)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇，白色粉末100mg，分离产率为10％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.50(s，3H)，0.79(s，3H)，0.82(s，3H)，0.89(s，3H)，0.90(s，3H)，1.63(s，3H)，1.95-1.98(m，1H)，2.12-2.23(m，3H)，2.90，3.12(d，J＝8.8Hz，each 1H)，3.79-3.87(m，1H)，4.52，4.57(d，J＝2.1Hz，each 1H)，7.46-7.49(m，6H)，7.25-7.32(m，6H)，7.19-7.24(m，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.7，15.7，17.1，18.4，19.1，20.7，22.4，25.1，26.9，29.9，30.1，33.4，34.0，34.9，35.2，37.2，39.2，40.8，42.5，47.6，47.8，48.9，49.7，50.3，51.2，55.8，59.6，65.3，85.8，109.4，126.8，127.7，128.8，144.5，150.7；ESI-MS m/z：723.4[M+K]+.
实施例26
2-(β)-羟基-3-脱氧白桦脂醇的制备
将2-(β)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇(50mg)溶于无水乙醇(5ml)中，加入PPTS(91.25mg，)，70℃下搅拌，20h后原料消失。减压蒸除乙醇，加冰水20ml，乙酸乙酯萃取(25ml×2，15ml×2)，饱和食盐水洗涤有机层，无水NaSO4干燥过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得2-羟基-3-脱氧白桦脂醇，白色粉末32mg，产率为99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.93(s，3H)，0.98(s，6H)，1.03(s，3H)，1.06(s，3H)，1.71(s，3H)，1.92-1.98(m，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.34，3.80(d，J＝10.8Hz，each 1H)，4.00-4.11(m，1H)，4.60，4.70(d，J＝1.8Hz，each 1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.1，14.8，15.9，19.2，19.8，21.4，22.7，24.8，25.5，27.1，29.3，29.4，29.7，29.7，29.9，31.9，32.6，32.9，33.8，34.0，37.6，38.3，41.2，42.9，46.5，47.8，47.9，48.4，48.9，51.0，52.9，60.6，67.5，109.3，150.5；ESI-MS m/z：465.4[M+Na]+.
实施例27
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇的制备
将2-(β)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇(150mg)溶于吡啶(2ml)中，加入DMAP(53.44mg，)，2，2一二甲基琥珀酸酐(112.3mg)，95℃下搅拌20h后原料消失。1N HCl中和反应液至PH≈5。乙酸乙酯萃取(50ml×2，25ml×1，15ml×1)，饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤有机层至中性，无水NaSO4干燥，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)，得2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇，白色粉末100mg，产率为56.2％。1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：0.70(s，3H)，0.87(s，3H)，0.91(s，3H)，1.02(s，3H)，1.09(s，3H)，1.52(s，3H)，1.53(s，3H)，1.71(s，3H)，2.34-2.39(m，3H)，2.87(s，2H)，3.15，3.49(d，J＝8.8Hz，each 1H)，4.71，4.75(d，J＝2.0Hz，each 1H)，5.29(m，1H)，7.69-7.72(m，6H)，7.38-7.46(m，6H)，7.28-7.33(m，3H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：14.0，14.6，15.9，18.7，18.9，19.0，21.0，22.7，24.1，25.4，25.8，27.1，29.3，29.3，29.7，30.0，31.9，32.5，32.6，33.8，35.3，37.3，37.6，40.6，40.9，42.7，42.9，44.1，44.9，47.8，49.0，50.7，53.4，59.7，70.4，86.2，109.7，127.1，128.0，129.0，134.4，134.6，144.9，150.7，171.0，179.0；ESI-MS m/z：835.5[M+Na]+.
实施例28
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧白桦脂醇的制备
将2-(β)-(3-羧基-3-甲基-1-丁酰氧基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇(80mg)溶于无水乙醇(5ml)中，加入PPTS(84.3mg)，70℃下搅拌20h后原料消失。减压蒸除乙醇，加冰水20ml，乙酸乙酯萃取(25ml×2，15ml×2)，饱和食盐水洗涤有机层，无水NaSO4干燥，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧白桦脂醇，白色粉末42mg，产率为75％。1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：0.88(s，3H)，0.97(s，3H)，0.991(s，3H)，1.00(s，3H)，1.09(s，3H)，1.54(s，3H)，1.55(s，3H)，1.78(s，3H)，2.1-2.18(m，1H)，2.37-2.45(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，2.88(s，2H)，3.64，4.07(d，J＝8.8Hz，each 1H)，4.77，4.90(d，J＝2.0Hz，each 1H)，5.30(m，1H)；13C NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：14.9，16.1，18.9，19.1，19.3，21.5，24.4，25.8，26.0，26.1，27.6，30.0，30.1，30.5，32.8，32.9，34.1，34.9，37.8，38.0，40.9，41.4，43.2，43.2，44.5，45.2，48.4，48.6，49.2，51.2，53.8，59.6，70.1，109.9，151.4，171.3，179.3；ESI-MS m/z：593.5[M+Na]+.
实施例29
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇的制备
以2-(β)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇和乙酸酐为原料，参照实施例27的方法制得2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.54(s，3H)，0.89(s，3H)，0.91(s，3H)，0.95(s，3H)，0.98(s，3H)，1.66(s，3H)，1.98(s，3H)，2.90，3.14(d，J＝8.7Hz，each 1H)，4.51，4.57(brs，each 1H)，5.05(m，1H)，7.19-7.33(m，9H)，7.47-7.50(m，6H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.8，15.9，18.5，18.9，19.1，21.2，21.5，24.0，25.4，27.0，30.0，30.3，32.7，32.8，33.8，35.3，37.5，37.8，41.0，42.8，43.1，44.3，47.7，47.8，49.0，50.9，53.7，59.8，70.7，86.0，109.4，126.8，127.7，128.9，144.6，150.8，170.4.
实施例30
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧白桦脂醇的制备
以2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇为原料，参照实施例28的方法制得2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧白桦脂醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.92(s，3H)，0.95(s，3H)，0.97(s，3H)，1.03(s，3H)，1.04(s，3H)，1.67(s，3H)，2.00(s，3H)，2.33-2.43(m，1H)，3.33，3.79(d，J＝10.8Hz，each 1H)，4.58，4.67(brs，each 1H)，5.05(m，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.8，16.0，18.4，18.6，18.9，19.1，21.3，21.5，24.0，25.5，27.1，29.3，29.9，32.7，32.9，33.9，34.1，37.5，37.8，41.2，43.0，43.1，44.3，47.9，48.9，51.0，53.8，58.5，60.7，70.7，109.7，150.4，170.4.
实施例31
2-羰基-3-脱氧-28—乙酸酯白桦脂醇的制备
将2-羰基-3-脱氧-28—三苯甲基醚白桦脂醇(600mg)溶于冰醋酸(4ml)中，加热至60℃，12h后反应结束。减压蒸除溶剂，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)，得2-羰基-3-脱氧-28—乙酸酯白桦脂醇，白色粉末300mg，产率为70.8％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm：0.84(s，3H)，0.87(s，3H)，1.01(s，3H)，1.04(s，3H)，1.05(s，3H)，1.68(s，3H)，2.06(s，3H)，2.13-2.16(m，1H)，2.24-2.27(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，3.85，4.26(d，J＝8.8Hz，each 1H)，4.60，4.69(d，J＝2.0Hz，each1H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm：14.8，15.7，17.2，19.0，19.2，20.9，21.0，23.1，25.1，27.1，29.6，29.8，37.5，39.0，41.3，42.8，42.9，46.3，47.7，48.8，50.1，55.7，56.1，56.5，62.7，109.9，149.9，171.5，212.2；ESI-MS m/z：483.5[M+H]+.
实施例32
2-羰基-3-脱氧白桦脂醇的制备
将2-羰基-3-脱氧-28—乙酸酯白桦脂醇(300mg)溶于THF(6ml)中，加入甲醇4ml，滴加4N NaOH溶液，室温反应2h。蒸干有机溶剂，冰浴下，1N HCl中和反应液至PH≈5。乙酸乙酯萃取(50ml×2，25ml×1，15ml×1)，饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤有机层至中性，无水NaSO4干燥，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得2-羰基-3-脱氧白桦脂醇，白色粉末260mg，产率为96.7％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：0.80(s，3H)，0.83(s，3H)，1.02(s，3H)，1.03(s，3H)，1.05(s，3H)，1.68(s，3H)，2.06(s，3H)，1.88-1.93(m，4H)，2.16-2.17(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，2.34-2.39(m，2H)，3.34，3.79(d，J＝8.8Hz，each 1H)，4.59，4.68(d，J＝2.0Hz，each 1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：14.8，15.7，17.2，19.1，19.2，21.1，23.1，25.2，27.2，29.2，29.8，33.4，33.8，34.0，37.3，39.0，41.4，42.9，43.0，47.8，47.9，48.8，50.2，55.8，56.2，56.5，60.6，109，8，150.3，212.0；ESI-MS m/z：441.3[M+H]+.
实施例33
2-(β)-羟基-3-脱氧白桦酸的制备
将2-(β)羟基-3-脱氧白桦脂醇(100mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，将催化量的KBr，Bu4N+Br-，TEMPO(10.6mg)溶于水(0.8ml)中加入二氯甲烷溶液，再5％碳酸氢钠溶液(0.7ml)加入反应液中。冰浴下缓慢滴加次氯酸钠溶液1ml。自然升温至室温，20h后反应完全。分出有机层，饱和食盐水洗涤2次后，直接滴加亚氯酸钠溶液(25％)1.5ml。半小时后反应完全，加入饱和亚硫酸氢钠溶液5ml猝灭反应。减压蒸除大部分有机溶剂后乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层2次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得2-(β)羟基-3-脱氧白桦酸，白色固体50mg，产率48.5％。1HNMR(300MHz，C5D5N)δ ppm：0.89(s，3H)，0.99(s，3H)，1.01(s，3H)，1.06(s，3H)，1.19(s，3H)，1.75(s，3H)，2.15-2.21(m，2H)，2.44-2.71(m，2H)，3.41-3.49(m，1H)，4.28(m，1H)，4.86，4.69(d，J＝2.0Hz，each 1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm：15.00，16.4，19.5，19.6，21.8，24.9，26.4，30.3，31.4，33.0，33.1，33.2，34.6，37.6，38.5，38.9，41.4，42.6，43.1，47.5，47.8，48.7，50.0，51.6，54.1，56.8，66.7，109.8，151.4；ESI-MS m/z：455.4[M-H]-.
Claims (10)
1.通式I或II所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中R1独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；R2独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；或者R1与R2一起代表O或NOR9；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表CH3、CH2OR9、COOR10、CONHR9、CON(R10)2、NHR9；
R6独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；R7独立代表氢、OR9、NHR9、N(R10)2、SO2NH2、NHOR9、NH2NHR9；或者R6与R7一起代表O或NOR9；
R8代表CH3、CH2OR9、COOR10、CONHR9、CON(R10)2、NHR9；
R9代表氢或R10、R10CO，R10SO2；
R10代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
R1独立代表氢、OR9；R2独立代表氢、OR9；或者R1与R2一起代表O或NOR9；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表CH3、CH2OR9、COOR10；
R6独立代表氢、OR9；R7独立代表氢、OR9；或者R6与R7一起代表O或NOR9；
R8代表CH3、CH2OR9、COOR10；
R9代表氢或R10、R10CO；
R10代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
3.权利要求2的化合物，为下列任一结构的化合物：
2-羰基-3-脱氧齐墩果酸-28—苄酯
2-羰基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-羰基-3-脱氧齐墩果酸
2-羰基-3-脱氧熊果酸
2-肟基-3-脱氧齐墩果酸-28-苄酯
2-肟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-肟基-3-脱氧齐墩果酸
2-肟基-3-脱氧熊果酸
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-(α)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯
2-(α)-羟基-3-脱氧熊果酸-28-苄酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐墩果酸
2-(β)-羟基-3-脱氧熊果酸
2-(α)-羟基-3-脱氧齐敦果酸
2-(α)-羟基3-脱氧熊果酸
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-甲酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-丙酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-丁酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-烯丙酯
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(2-溴乙酯)
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(3-溴丙酯)
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-(4-溴丁酯)
2-(β)-羟基-3-脱氧齐敦果酸-28-乙酸乙酯
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-丙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-对叔丁基苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-O-琥珀酰基-3-脱氧齐敦果酸-28-苄酯
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-丙酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-对叔丁基苯甲酰氧基-3-脱氧-齐敦果酸
2-(β)-O-琥珀酰基-3-脱氧齐敦果酸
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧齐敦果酸
1-烯-2-羟基-3-羰基-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-羟基-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-羰基-3脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧-28—乙酸酯白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(α)-羟基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-羟基-3-脱氧白桦脂醇
2-(α)-羟基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧-28-三苯甲基醚白桦脂醇
2-(β)-乙酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-丙酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-丁酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-苯甲酰氧基-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧白桦脂醇
2-(β)-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)-3-脱氧白桦脂醇
2-羰基-3-脱氧白桦酸
2-(β)-羟基-3-脱氧白桦酸
4.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为通式I或II所示化合物的钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐或碱性氨基酸(如：赖氨酸和精氨酸)盐。其药学上可接受的盐还包括通式I或II所示化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
5.权利要求1的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5和R8的定义如前所述。在碱催化下，(2β，3β)-2，3-二羟基五环三萜化合物与对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯反应，得到2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物。所采用的碱包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优先采用吡啶。所采用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃或二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用吡啶、1，2-二氯乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度可控制在0度至150度，优先采用室温至80度作为反应温度。
(2)2-肟基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5和R8的定义如前所述。上式中的2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物与盐酸羟氨在碱催化下反应，生成2-肟基-3-脱氧五环三萜化合物。所采用的碱包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优先采用吡啶。所采用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃或二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用吡啶、1，2-二氯乙烷、甲苯、N，N-甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应温度可控制在0度至150度，优先采用室温至80度作为反应温度。
(3)2-羟基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5和R8的定义如前所述。上式中的2-羰基-3-脱氧五环三萜化合物在还原剂的作用下生成2-羟基-3-脱氧五环三萜化合物。所采用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇/异丙醇铝、硼烷/四氢呋喃或硼烷/二甲硫醚，优先采用硼氢化钠(钾)。所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环或上述溶剂的混合物，优先采用四氢呋喃/乙醇作为反应溶剂。反应温度可控制在零度至60度，优先采用零度至室温作为反应温度。
(4)2-O-酰基-3-脱氧五环三萜化合物的制备：
上式中，R3、R4、R5、R8和R10的定义如前所述。按照常规的羟基酯化方法，上式中的2-羟基-3-脱氧五环三萜化合物与各种酰氯、酸酐或羧酸反应，得到2-O-酰基-3-脱氧五环三萜化合物。
(5)3-脱氧五环三萜-28-酯化合物的制备：
上式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和R10的定义如前所述。按照常规的羧基烷基化酯化方法，上式中的3-脱氧五环三萜-28-酸与各种卤代烷烃反应，得到3-脱氧五环三萜-28-酯化合物。
6.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I或II所示化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于预防和治疗糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中糖尿病是2型糖尿病。
9.权利要求7的用途，其中心血管疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、动脉粥样硬化、心衰、高血压或肺动脉高血压。
10.权利要求7的用途，其中脑血管疾病是中风、脑梗死、脑梗塞、脑缺血或缺血性神经退行性疾病。
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Open date: 20090218 |