CN101607979A - 五环三萜-维生素c缀合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
五环三萜-维生素c缀合物、其制备方法及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101607979A CN101607979A CNA2009100249009A CN200910024900A CN101607979A CN 101607979 A CN101607979 A CN 101607979A CN A2009100249009 A CNA2009100249009 A CN A2009100249009A CN 200910024900 A CN200910024900 A CN 200910024900A CN 101607979 A CN101607979 A CN 101607979A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ester
- vitamin
- alkene
- carboxylic acid
- conjugates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一系列五环三萜－维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯，以及这类化合物的制备方法和医药用途，尤其是在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、降胆固醇药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肿瘤药物、抗HIV药物和抗肝炎药物等方面的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一系列五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯。本发明还公开了这些五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯的制备方法及其医药用途，尤其是在制备抗糖尿病药物、抗糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病眼病和糖尿病足)药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病(包括心肌病、心力衰竭、缺血性心脏病等)药物、降血脂药物、降胆固醇药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肿瘤药物、抗HIV药物和抗肝炎药物等方面的应用。
背景技术：
五环三萜类化合物在植物界中的分布非常广泛，是许多常用中草药(如甘草、山茱萸和女贞子等)的主要有效成分(药物化学进展，2005，4，253-279)，具有保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤和降血糖等广泛的生物活性(Nat.Prod.Rep.，2006，23，394-411；BotanicalStudies，2006，47，339-368)。五环三萜类化合物按烷烃结构骨架的不同主要可分为齐墩果烷型、熊果烷型和羽扇豆烷型等。
在降血糖方面，柳占彪等报道了齐墩果酸对四氧嘧啶诱导的高血糖大鼠有显著的降血糖效果(中国药学杂志，1994，29，725-726)，苗德田等的研究进一步肯定了齐墩果酸的降血糖作用(武警医学院学报1998，7，148-150)。韩国学者最近报道了熊果酸、科罗索酸代表一类新型PTP1B抑制剂(Planta Med.2006，72，261-263)，而PTP1B被认为是一个具有很大潜力的治疗2型糖尿病的靶点。发明人先期的中国专利申请CN 1682740A公开了五环三萜类化合物具有抑制糖原磷酸化酶的作用，因而可用于降血糖、抗缺血性心脑血管疾病、抗肿瘤和降血脂等。
在抗心脑血管疾病方面，Fujimoto等报道了一些天然五环三萜化合物能高度特异性地拮抗人内皮素A型受体(ETA)，经结构修饰得到的化合物S-0139具有更好的活性和生物利用度。S-0139现已进入II期临床研究用于治疗心脑血管疾病(Current Opinion in Investigational Drugs，2002，3，1051-1055)。Somova等报道了齐墩果酸的抗高血压作用(Phytomedicine，2003，10，115-121)，并进一步实验验证了齐墩果酸、熊果酸、山楂酸甲酯和熊果醇等具有强心及抗心率失常活性(Phytomedicine，2004，11，121-129)。阿江榄仁酸是从阿江榄树分离到的一种五环三萜酸，研究表明，阿江榄仁酸对异丙肾上腺素诱导的心肌异常具有显著的心脏保护效果(Bio.Pharm.Bull.，2003，26，41-46)。Sudharsan等报道了羽扇豆醇能抗环磷酰胺引起的心肌损伤，提示羽扇豆醇具有心脏保护作用(Human Exp.Tox.，2005，24，313-318)。关腾等报道了山楂酸具有显著的抗缺血性脑损伤作用，提示山楂酸可用作抗脑缺血药物(中国临床药理学与治疗学，2007，12，381-384)。
在调节脂代谢方面，Lee等报道了天然五环三萜化合物是新型的ACAT抑制剂(Biol.Pharm.Bull.，2006，29，382-384)，而ACAT是降胆固醇和抗动脉粥样硬化的有效药物靶点，提示此类化合物可作降血脂和抗动脉粥样硬化药物。PCT专利申请WO03011267报道了山楂酸和熊果酸等五环三萜化合物可用作减肥药。
在保肝/抗肝炎方面，齐墩果酸和甘草酸制剂作为抗肝炎药物已经在临床上得到了广泛应用。
在抗肿瘤方面，白桦脂酸作为抗黑色素瘤药物已经在美国进入I期临床。齐墩果酸的一个衍生物CDDO作为抗肿瘤药已进入I期临床。中国专利申请CN1650869报道了贝萼皂苷元的抗癌效果。美国专利申请6174876报道了乳香酸在治疗脑癌方面的应用。
在抗病毒方面，白桦脂酸的一个衍生物PA-457作为抗HIV药物已在美国进入II期临床。西班牙的Carcia-Granados等也证实了山楂酸作为艾滋病病毒蛋白酶抑制剂在抗艾滋病方面的潜在应用价值(Spain Patent：ES 2140329，2000-2-16)。Cinatl等报道甘草酸及其衍生物的抗SARS病毒活性(Lancet，2003，361，2045-2046；J.Med.Chem.，2005，48，1256-1258)。Baltina等报道了白桦酸及其衍生物具有抗流感病毒和疱疹病毒活性(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2003，13，3549-3552).
在抗炎方面，Banno等报道了科罗索酸对TPA(12-O-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)诱导的炎症反应具有显著的抑制作用，其抗炎作用强于抗炎药吲哚美辛(Biosci Biotech.Biochem，2004，68，85-90)。Aggarwal等报道了熊果酸的抗炎作用可能是通过抑制核因子kappa-B而实现的(Cancer Res.2003，63，4375-4383)。
五环三萜化合物的一个共同特点是亲脂性强，水溶性差，从而影响其生物利用度。因此，在设计新的五环三萜衍生物时，一个关键问题是如何在保证其生物活性不受影响且不增加副作用的同时，增强药物的水溶性。
维生素C(又称L-抗坏血酸，Vc)是生物体内所必须的重要物质，作为药品、调味品、抗氧化剂被广泛用于医药卫生、食品饮料、保健美容、动物养殖、饲料、保鲜、化工等领域。由于维生素C具有强还原性，在其制造、加工、储存、使用过程中极易被氧化破坏，影响限制了它在某些范围的使用。维生素C具有很好的水溶性，对过氧化物具有破链抗氧化作用(Adv.Free.Radical Biol.Med.1986，2，419-444)；可以很好的保护血浆中的脂质和低密度脂蛋白，防止它们被过氧化物损伤(Atherosclerosis，1990，82，185-191)。维生素C在氧化应激条件下可保持高密度脂蛋白上对心脏起保护作用的对氧磷酶的活性(Archives ofBiochemistry andBiophysics，2006，452，129-137)。维生素C还可以改善动脉粥样硬化、血胆脂醇过多、吸烟和高血压等情况下的血管内皮的扩张功能(Free Radical Biology & Medicine，2000，28，1421-1429)。有研究显示服用维生素C可以显著降低糖尿病鼠的代谢速率；并且降低了血浆甘油三酯，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，这些结果显示在其建立的糖尿病模型中，服用维生素C将对恢复基础代谢和改善脂质有益；这至少可以降低糖尿病患者的心血管疾病的发生(J.Biosci.，2006，31，575-579)。
本发明公开了一类具有药用价值的新化合物-五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容：
本发明首次公开了具有药用价值的五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯、其制备方法及其医药用途，尤其是用于治疗糖尿病(包括1型和2型糖尿病)及其并发症、心血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、心肌病、心力衰竭等)、脑缺血疾病(特别是中风、脑梗塞和缺血性神经退行性疾病等)、代谢综合症、高血脂、动脉粥样硬化、炎症、肥胖、高血压、肝炎、HIV感染、流感、SARS病毒感染和肿瘤等。
本发明公开的新化合物是图1中式I和式II所示的五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯：
图1
其中，R1代表氢或OR6，R6代表氢或R7CO，R7代表1～10个碳的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基，此外，R7CO还代表肉桂酰基、4-氯取代肉桂酰基、4-甲氧基取代肉桂酰基或琥珀酰基；
R2代表氢或R8CO；R8代表1～10个碳的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基，R8CO还代表肉桂酰基、4-氯取代肉桂酰基、4-甲氧基取代肉桂酰基或琥珀酰基；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表氢或OR9，R9代表氢、R10CO；R10代表1～10个碳的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基，R10CO还代表肉桂酰基、4-氯取代肉桂酰基、4-甲氧基取代肉桂酰基或琥珀酰基。
本发明优选的化合物为图1中式I和式II所示的五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中，R1代表氢、OH或OCOCH3；
R2代表氢、CH3CO；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表氢、OH或OCOCH3。
本发明更为优选的化合物是如下化合物或其药学上可接受的盐或酯：
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
2α，3β，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
2α，3β-二乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
2α，3β-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-丙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-棕榈酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-乙酰氧基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-29-羧酸维生素C酯。
本发明揭示了上述五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯具有糖原磷酸化酶抑制活性。
本发明图1中通式I和通式II所示的五环三萜-维生素C缀合物均是新化合物，这些新化合物可以用常规的方法制备，如：
3-O-酰基五环三萜类化合物的制备(如图2所示)：
图2
上式中，R1、R3、R4、R5和R8的定义如前所述。
按照常规的羟基酯化方法，上式中的五环三萜化合物与各种酰氯、酸酐或羧酸反应，得到O-酰基五环三萜化合物。酰化试剂优先选择酰氯或酸酐，条件优先选择无水，溶剂优先选择无水二氯甲烷/无水吡啶，催化剂优先选择DMAP，温度优先采用零度到室温。
五环三萜-维生素C缀合物的制备(如图3所示)：
图3
上式中，R1、R3、R4、R5和R8的定义如前所述。
本发明制备五环三萜-维生素C缀合物技术方案的特征是：
a.O-酰基五环三萜类化合物在酰氯化试剂的作用下生成O-酰基五环三萜酰氯化合物。所采用的酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯，优先采用草酰氯。所采用的溶剂选自四氢呋喃、吡啶、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、甲苯、二氧六环、二氯甲烷或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷作为反应溶剂。反应温度可控制在零度至60度，优先采用零度至室温作为反应温度。
b.上述所制得的O-酰基五环三萜酰氯化合物与维生素C在碱的作用下生成五环三萜-维生素C缀合物。所采用的碱包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾，优先采用无水吡啶。所采用的溶剂包括四氢呋喃、吡啶、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯仿、甲苯、二氧六环、二氯甲烷或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水吡啶作为反应溶剂。反应温度可控制在零度至60度，优先采用室温作为反应温度。
本发明揭示了五环三萜-维生素C缀合物对糖原磷酸化酶具有显著的抑制活性，因而有望用于制备新型的抗糖尿病药物及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、降胆固醇药物、减肥药物和抗动脉粥样硬化药物。
本发明的含有五环三萜-维生素C缀合物的药物制剂可采用通常的胶囊、片剂、颗粒剂或其它口服制剂，也可以进行肠胃外给药，可采取任何常规形式，例如注射剂、软膏剂、经皮给药、吸入剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而异。
附图说明：
图1是表示本发明部分公开的新化合物是式I和式II所示的五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯。
图2是表示本发明部分3-O-酰基五环三萜类化合物的制备过程。
图3是表示本发明部分五环三萜-维生素C缀合物的制备过程。
在图2和图3中，R1、R3、R4、R5和R8的定义如图1所定义。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
五环三萜-维生素C缀合物对糖原磷酸化酶抑制活性的实验
方法：
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl20.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA 0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng.
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)20～25摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果：表1列出了部分五环三萜-维生素C缀合物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性数据。结果显示，多数五环三萜-维生素C缀合物对糖原磷酸化酶具有显著的抑制活性。
表1、五环三萜-维生素C缀合物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性
结论：
本发明所提供的五环三萜-维生素C缀合物具有抑制糖原磷酸化酶的活性，因此可以用于治疗与糖原代谢异常相关的疾病，如糖尿病及其并发症、缺血性心脑血管疾病和肿瘤等。此外，鉴于五环三萜类化合物具有多靶点和生物活性广泛的特点，本发明所提供的五环三萜-维生素C缀合物还可用于抗动脉粥样硬化、抗炎、减肥、降血脂、代谢综合症、降血压、保肝/抗肝炎、抗HIV感染、抗流感和抗SARS病毒感染等。
以下通过实施例进一步说明本发明的实施
实施例1
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的制备
将齐墩果酸(5g，0.011mol)溶解在无水吡啶(7mL)和无水CH2Cl2(1mL)中，加入DMAP(0.13g，1.1mmol)和乙酸酐(1.56mL，0.017mol)，室温搅拌12h，减压蒸去溶剂。残留物分散在2N HCl(80mL)中，以EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层依次以水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤。滤液蒸除溶剂得到的粗产物用乙醇(4mL)和石油醚(3mL)混合溶剂于80℃重结晶，得白色固体3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(4.8g，87.9％)，Rf＝0.61(EtOAc∶petroleum ether，1∶6).
将3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(1.7g，3.4mmol)溶解在无水CH2Cl2(4mL)中，0℃下滴加草酰氯(5mL，0.059mol)，并于0℃搅拌0.5小时，室温搅拌5h后，减压蒸除草酰氯，无水CH2Cl2(3×1mL)带除残留的草酰氯。残留物溶解在无水THF/CH2Cl2(10mL/3mL)中，滴加到氮气保护下的维生素C(1.8g，10.2mmol)和DMAP(0.08g，0.68mmol)的四氢呋喃/吡啶(20mL/4.9mL)溶液中，室温搅拌24小时，蒸除有机溶剂。残留物分散在2N HCl(50mL)中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层依次以水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤。滤液蒸除溶剂得到的粗产物以快速硅胶柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝90∶1)分离纯化得白色固体3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯(1.6g，71.4％)。mp 226-228℃.Rf＝0.10(CH2Cl2∶MeOH，60∶1).IR(KBr，cm-1)：3437，2949，1773，1726，1465，1369，1252，1217，1146，1110，1029，1008，758.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.75，0.85，0.86，1.16(each 3H，s，4×CH3)，0.93(9H，s，3×CH3)，2.04(3H，s，CH3COO)，2.84(1H，dd，J＝3.8Hz，13.6Hz，H-18)，3.83-3.89(2H，m，H-6’)，3.91(1H，m，H-3)，4.48(1H，t，J＝7.9Hz，H-5’)，4.91(1H，s，H-4’)，5.29(1H，brs，H-12).13C NMR(75MHz，CDCl3)：d 15.4，16.7，17.0，18.2，21.3，23.3，23.4，23.5，25.8，27.8，28.0，30.6，32.4，32.7，32.9，33.7，36.9，37.7，38.2，39.4，41.5，41.8，45.5，47.5，48.2，55.3，63.2，69.6，6.0，80.9，123.7，126.5，138.3，142.4，167.8，171.1，176.0.ESI-MS m/z：655.4[M-H]+.
实施例2
3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的制备
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的方法，将熊果酸(3g，0.007mol)乙酰化并用乙醇(4mL)和石油醚(3mL)混合溶剂于80℃重结晶得白色固体3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸(2.9g，88.4％)，Rf＝0.64(EtOAc∶petroleum ether，1∶6).
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的方法，将3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸(0.56g，1.1mmol)酯化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶3)分离纯化得白色固体3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯(0.31g，41.9％)。mp 132-133℃.Rf＝0.38(EtOAc∶petroleum ether，1∶1).IR(KBr，cm-1)：3435，2948，2927，2874，1772，1726，1455，1374，1249，1071，1028，757.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.77，0.86，0.94，0.98，1.11(each 3H，s，5×CH3)，0.85(6H，s，2×CH3)，2.05(3H，s，CH3COO)，2.24(1H，m，H-18)，3.84(2H，t，J＝5.7Hz，H-6’)，3.89(1H，s，H-3)，4.49(1H，t，J＝7.9Hz，H-5’)，4.89(1H，s，H-4’)，5.30(1H，brs，H-12).13C NMR(75MHz，CDCl3)：d 16.2，17.4，17.6，17.8，18.8，21.6，21.9，24.0，24.2，25.1，28.7，31.1，33.6，37.3，37.5，38.4，39.0，39.4，39.7，40.2，42.8，48.1，50.3，53.7，56.0，63.9，70.1，76.5，81.6，126.8，127.5，137.9，138.7，171.7，176.5.ESI-MS m/z：657.4[M+H]+，679.4[M+Na]+.
实施例3
2α，3β，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的制备
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的方法，将积雪草酸(1g，0.002mol)乙酰化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶5)分离纯化得白色固体2α，3β，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸(1.2g，92.3％)，Rf＝0.10(EtOAc∶petroleum ether，1∶6)。
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的方法，将2α，3β，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸(1.2g，0.002mol)酯化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶2)分离纯化得白色固体2α，3β，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯(0.33g，21.5％)。mp 172-173℃.Rf＝0.09(EtOAc∶petroleum ether，1∶2).IR(KBr，cm-1)：3469，2950，1776，1745，1455，1371，1239，1044，758，667.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.78，0.98，1.10，1.11(each 3H，s，4×CH3)，0.89(6H，s，2×CH3)，1.98，2.03and 2.09(each 3H，s，3×CH3COO)，2.23(1H，d，J＝11.1Hz，H-18)，3.58(1H，d，J＝11.9Hz，H-23a)，3.77-3.91(4H，m，overlapping，H-3，H-23b，H-6’)，4.90-4.91(1H，m，H-5’)，5.08(1H，d，J＝10.3Hz，H-4’)，5.12-5.20(1H，m，H-2)，5.30(1H，t，J＝1.4Hz，H-12).13C NMR(75MHz，CDCl3)：d 13.9，16.8，17.0，17.9，20.7，20.8，21.0，21.03，23.4，24.4，28.0，30.4，32.5，36.6，37.8，38.7，39.0，39.6，41.9，42.2，43.8，47.6，49.5，53.0，63.3，65.4，69.4，69.9，74.8，75.9，126.5，137.3，138.1，170.4，170.5，170.8，175.7.ESI-MS m/z：773.4[M+H]+.
实施例4
3β-丙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的制备
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的方法，将齐墩果酸(2g，0.004mol)丙酰化并用乙醇(4mL)和石油醚(2mL)混合溶剂于80℃重结晶得白色固体3β-丙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(1.61g，71.6％)，Rf＝0.21(EtOAc∶petroleum ether，1∶6)。
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的方法，将3β-丙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(1.5g，0.003mol)酯化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶2)分离纯化得白色固体3β-丙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯(1.2g，61.2％)。mp220-222℃.Rf＝0.15(EtOAc∶petroleum ether，1∶2).IR(KBr，cm-1)：646，738，1019，1069，1108，1147，1204，1268，1382，1460，1729，1774，2946，3310，3495.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.76，1.17(each 3H，s，2×CH3)，0.86(6H，s，2×CH3)，0.93(9H，s，3×CH3)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz，CH3)，2.32(2H，q，J＝7.6Hz，CH2COO)，2.83(1H，dd，J＝3.7，13.5Hz，H-18)，3.75-3.84(2H，m，H-6’)，3.88-3.92(1H，m，H-3)，4.49(1H，t，J＝7.8Hz，H-5’)，4.94(1H，s，H-4’)，5.34(1H，brs，H-12).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：d 9.3，15.4，16.7，17.0，18.2，23.3，23.4，23.5，25.8，27.8，28.06，28.1，30.6，32.4，32.7，32.9，33.7，37.0，37.8，38.2，39.4，41.5，41.9，45.6，47.5，48.2，55.4，63.2，69.6，76.0，80.6，123.7，126.5，138.2，142.4，174.3，176.1.HRMS：Calcd for C39H58O9-H：669.40081；Found：669.40311.
实施例5
3β-丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的制备
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的方法，将齐墩果酸(2g，0.004mol)丁酰化并用乙醇(4mL)和石油醚(8mL)混合溶剂于80℃重结晶得白色固体3β-丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(1.8g，77.9％)，Rf＝0.22(EtOAc∶petroleum ether，1∶6)。
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的方法，将3β-丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(1.4g，0.003mol)酯化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶3)分离纯化得白色固体3β-丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯(0.8g，43.9％)。mp200-202℃.Rf＝0.11(EtOAc∶petroleum ether，1∶3).IR(KBr，cm-1)：735，983，1097，1145，1254，1364，1378，1463，1729，1775，2948，3331，3495.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.76，1.16(each3H，s，2×CH3)，0.86(6H，s，2×CH3)，0.93(9H，s，3×CH3)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.61-1.72(2H，m，CH2)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz，CH2COO)，2.84(1H，dd，J＝4.1，13.5Hz，H-18)，3.75-3.85(2H，m，H-6’)，3.88-3.92(1H，m，H-3)，4.50(1H，t，J＝7.9Hz，H-5’)，4.94(1H，s，H-4’)，5.34(1H，t.J＝3.2Hz，H-12).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：d 13.7，15.4，16.7，17.0，18.2，18.6，23.4，23.5，23.6，25.8，27.8，28.1，30.6，32.4，32.7，32.9，33.7，36.8，36.9，37.7，38.2，39.4，41.5，41.9，45.5，47.5，48.2，55.3，63.2，69.6，75.9，80.5，80.6，123.7，126.5，138.2，142.4，173.6，176.1.HRMS：Calcd forC40H60O9-H：683.41646；Found：683.41905.
实施例6
3β-棕榈酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的制备
将齐墩果酸(2g，0.004mol)溶解在无水吡啶(5mL)和无水CH2Cl2(3mL)中，加入DMAP(0.054g，0.4mmol)，并于0℃下滴加棕榈酰氯(2.7mL，0.009mol)，室温搅拌12h，减压蒸去溶剂。残留物分散在2N HCl(30mL)中，以EtOAc/石油醚(2/1，v/v)萃取三次。合并的有机层依次以水、饱和Na2CO3和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤。滤液蒸除溶剂得到的粗产物用甲醇(4mL)和乙醚(2mL)混合溶剂于50℃重结晶得白色固体3β-棕榈酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(2.7g，88.8％)，Rf＝0.61(EtOAc∶petroleum ether，1∶30).
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的方法，将3β-棕榈酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(1.1g，0.002mol)酯化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶3)分离纯化得白色固体3β-棕榈酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯(0.7g，51.9％)。mp75-77℃.Rf＝0.18(EtOAc∶petroleum ether，1∶3).IR(KBr，cm-1)：1108，1146，1250，1382，1463，1731，1772，2853，2925，3445.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.76，0.88，1.17(each 3H，s，3×CH3)，0.86，0.94(each 6H，s，4×CH3)，0.90(3H，overlapping，CH3)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz，CH2COO)，2.83(1H，dd，J＝3.6，12.9Hz，H-18)，3.79-3.84(2H，m，H-6’)，3.86-3.89(1H，m，H-3)，4.49(1H，t，J＝7.9Hz，H-5’)，4.91(1H，s，H-4’)，5.34(1H，brs，H-12).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：d 14.1，15.4，16.8，17.0，18.2，22.7，23.3，23.4，23.5，25.2，25.8，27.8，28.1，29.18，29.25，29.3，29.5，29.6，29.7，30.6，31.9，32.4，32.7，32.9，33.0，33.7，34.9，36.9，37.8，38.2，39.4，41.5，41.9，45.5，47.5，48.2，55.4，63.2，69.6，75.9，80.5，123.7，126.4，138.2，142.4，173.8，176.1.
实施例7
3β-乙酰氧基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-29-羧酸维生素C酯的制备
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的方法，将甘草次酸(3.0g，6.4mmol)乙酰化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶2)分离纯化得白色固体3β-乙酰氧基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-29-羧酸(3.1g，93.9％)，Rf＝0.10(EtOAc∶petroleum ether，1∶6)。
以制备3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯的方法，将3β-乙酰氧基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-29-羧酸(2.0g，0.004mol)酯化并用快速硅胶柱层析(EtOAc∶petroleum ether＝1∶2)分离纯化得白色固体3β-乙酰氧基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-29-羧酸维生素C酯(1.34g，51.1％)。mp 300-302℃.Rf＝0.09(EtOAc∶petroleum ether，1∶3).IR(KBr，cm-1)：703，738，980，1062，1115，1143，1251，1360，1385，1453，1648，1728，1771，1776，2940，3466.1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.85，1.13，1.14，1.32，1.37(each 3H，s，5×CH3)，0.88(6H，s，2×CH3)，2.05(3H，s，CH3COO)，2.38(1H，s，H-9)，2.74-2.78(1H，m，H-18)，3.84(2H，m，H-6’)，3.95(1H，m，H-3)，4.50(1H，dd，J＝4.9Hz，11.2Hz，H-5’)，5.04(1H，s，H-4’)，5.77(1H，s，H-12).13C NMR(75MHz，CDCl3)d 16.4，16.7，17.4，18.8，21.2，23.2，23.6，26.4，26.5，28.0，28.1，28.3，31.0，32.0，32.7，37.1，37.3，38.1，38.8，41.2，43.3，44.9，45.5，48.4，55.1，61.8，63.2，69.6，76.0，80.6，127.3，128.4，138.6，167.9，169.5，171.0，174.1，201.1.HRMS：Calcd for C38H54O10+H：671.37953；Found：671.37897.
Claims (10)
1、通式I和II所示的五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中，R1代表氢或OR6，R6代表氢或R7CO，R7代表1～10个碳的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基，此外，R7CO还代表肉桂酰基、4-氯取代肉桂酰基、4-甲氧基取代肉桂酰基或琥珀酰基；
R2代表氢或R8CO；R8代表1～10个碳的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基，R8CO还代表肉桂酰基、4-氯取代肉桂酰基、4-甲氧基取代肉桂酰基或琥珀酰基；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表氢或OR9，R9代表氢或R10CO；R10代表1～10个碳的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基，R10CO还代表肉桂酰基、4-氯取代肉桂酰基、4-甲氧基取代肉桂酰基或琥珀酰基。
2、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，通式I和II中：
R1代表氢、OH或OCOCH3；
R2代表氢或CH3CO；
R3代表氢或甲基，R4代表氢或甲基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基；
当R3代表甲基时，R4仅代表氢；
R5代表氢、OH或OCOCH3。
3、权利要求1的优选化合物包括：
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
2a，3β，23-三乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
2a，3β-二乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
2a，3β-二乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-丙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-棕榈酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸维生素C酯；
3β-乙酰氧基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-29-羧酸维生素C酯。
4、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯的制备方法，包括下图所示的五环三萜-维生素C缀合物的合成路线：
其中，R1、R3、R4、R5和R8的定义如前所述。
本发明制备五环三萜-维生素C缀合物技术路线的特征是：
a.O-酰基五环三萜类化合物在酰氯化试剂的作用下生成O-酰基五环三萜酰氯化合物。所采用的酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯，优先采用草酰氯。所采用的溶剂选自四氢呋喃、吡啶、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、甲苯、二氧六环、二氯甲烷或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷作为反应溶剂。反应温度可控制在零度至60度，优先采用零度至室温作为反应温度。
b.上述所制得的O-酰基五环三萜酰氯化合物与维生素C在碱的作用下生成五环三萜-维生素C缀合物。所采用的碱包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾，优先采用无水吡啶。所采用的溶剂包括四氢呋喃、吡啶、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯仿、甲苯、二氧六环、二氯甲烷或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水吡啶作为反应溶剂。反应温度可控制在零度至60度，优先采用室温作为反应温度。
5、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯的医药用途，其特征是将其用于制备抗糖尿病药物、抗糖尿病并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、降胆固醇药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肿瘤药物、抗HIV药物和抗肝炎药物方面。
6、权利要求5的用途，其特征在于将五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备抗糖尿病及其并发症药物方面。
7、权利要求5的用途，其特征在于将五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备抗脑缺血药物方面。
8、权利要求5的用途，其特征在于将五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备抗心血管疾病药物方面。
9、权利要求5的用途，其特征在于将五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯和医学上可接受的赋形剂或载体混合，制成药物组合物，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸和注射剂。
10、权利要求5的用途，其特征在于所含五环三萜-维生素C缀合物或其药学上可接受的盐或酯的有效组分的含量介于5～500mg之间。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2009100249009A CN101607979A (zh) | 2009-03-02 | 2009-03-02 | 五环三萜-维生素c缀合物、其制备方法及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2009100249009A CN101607979A (zh) | 2009-03-02 | 2009-03-02 | 五环三萜-维生素c缀合物、其制备方法及其医药用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101607979A true CN101607979A (zh) | 2009-12-23 |
Family
ID=41481897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2009100249009A Pending CN101607979A (zh) | 2009-03-02 | 2009-03-02 | 五环三萜-维生素c缀合物、其制备方法及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101607979A (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102286057A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-21 | 北华大学 | 齐墩果烷型三帖类化合物及其制备方法和医疗用途 |
| CN102389437A (zh) * | 2011-06-24 | 2012-03-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草三萜类成分用于制备抗脑卒中后遗症产品的应用 |
| CN103864880A (zh) * | 2012-03-31 | 2014-06-18 | 广西师范大学 | 齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用 |
| WO2014101134A1 (zh) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Yan Wenguang | 叶酸衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2015127862A1 (zh) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种三萜-多肽缀合物、其药物组合物及用途 |
| CN105777864A (zh) * | 2014-12-18 | 2016-07-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 五环三萜-肽缀合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| CN106243183A (zh) * | 2016-07-29 | 2016-12-21 | 广西师范大学 | 熊果酸‑硫化氢供体试剂衍生物及其合成方法 |
| CN106243182A (zh) * | 2016-07-29 | 2016-12-21 | 广西师范大学 | 甘草次酸‑硫化氢供体试剂衍生物及其合成方法和应用 |
| CN107098946A (zh) * | 2016-02-23 | 2017-08-29 | 中国药科大学 | Cetp抑制剂的合成与用途 |
| KR102263126B1 (ko) * | 2020-12-18 | 2021-06-11 | 한국콜마 주식회사 | 콜라겐 합성 촉진 및 활성산소 억제 효과를 가지는 화장료 조성물 |
| CN113896757A (zh) * | 2020-07-07 | 2022-01-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五环三萜类碳苷化合物及其制备方法和用途 |
-
2009
- 2009-03-02 CN CNA2009100249009A patent/CN101607979A/zh active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102389437A (zh) * | 2011-06-24 | 2012-03-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草三萜类成分用于制备抗脑卒中后遗症产品的应用 |
| CN102286057B (zh) * | 2011-07-07 | 2016-08-03 | 北华大学 | 齐墩果烷型三萜类化合物及其制备方法和医疗用途 |
| CN102286057A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-21 | 北华大学 | 齐墩果烷型三帖类化合物及其制备方法和医疗用途 |
| CN103864880A (zh) * | 2012-03-31 | 2014-06-18 | 广西师范大学 | 齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用 |
| CN103864880B (zh) * | 2012-03-31 | 2016-01-20 | 广西师范大学 | 齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用 |
| WO2014101134A1 (zh) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Yan Wenguang | 叶酸衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2015127862A1 (zh) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种三萜-多肽缀合物、其药物组合物及用途 |
| CN105777864A (zh) * | 2014-12-18 | 2016-07-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 五环三萜-肽缀合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| CN105777864B (zh) * | 2014-12-18 | 2020-04-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 五环三萜-肽缀合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| CN107098946A (zh) * | 2016-02-23 | 2017-08-29 | 中国药科大学 | Cetp抑制剂的合成与用途 |
| CN107098946B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-29 | 中国药科大学 | Cetp抑制剂的合成与用途 |
| CN106243183A (zh) * | 2016-07-29 | 2016-12-21 | 广西师范大学 | 熊果酸‑硫化氢供体试剂衍生物及其合成方法 |
| CN106243182A (zh) * | 2016-07-29 | 2016-12-21 | 广西师范大学 | 甘草次酸‑硫化氢供体试剂衍生物及其合成方法和应用 |
| CN113896757A (zh) * | 2020-07-07 | 2022-01-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五环三萜类碳苷化合物及其制备方法和用途 |
| KR102263126B1 (ko) * | 2020-12-18 | 2021-06-11 | 한국콜마 주식회사 | 콜라겐 합성 촉진 및 활성산소 억제 효과를 가지는 화장료 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101607979A (zh) | 五环三萜-维生素c缀合物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN101367861A (zh) | 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途 | |
| EP1924548B1 (en) | Ester prodrugs of prostratin and related phorbol compounds | |
| Bhattacharya et al. | Diversity-oriented synthesis of α-aminophosphonates: A new class of potential anticancer agents | |
| Barakat et al. | Synthesis, in vitro biological activities and in silico study of dihydropyrimidines derivatives | |
| CN1682740A (zh) | 五环三萜类化合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的应用 | |
| Li et al. | Design and synthesis of novel 2-substituted 11-keto-boswellic acid heterocyclic derivatives as anti-prostate cancer agents with Pin1 inhibition ability | |
| CN102172354A (zh) | 五环三萜有机酸酯衍生物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途 | |
| CN101475594A (zh) | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 | |
| Wang et al. | Synthesis and preliminary anti-HIV activities of andrographolide derivatives | |
| JP2017048195A (ja) | ガンおよび他の疾患を治療するための新規化合物 | |
| Popsavin et al. | 2-Substituted thiazole-4-carboxamide derivatives as tiazofurin mimics: Synthesis and in vitro antitumour activity | |
| Chen et al. | Synthesis of bi-/tricyclic azasugars fused thiazinan-4-one and their HIV-RT inhibitory activity | |
| CN113735709A (zh) | 一种大麻二酚-2-丁酸酯及其应用 | |
| CN103919778A (zh) | 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用 | |
| CN108341805A (zh) | 可用作c-fms激酶抑制剂的取代的吡啶衍生物 | |
| CN101768075B (zh) | 15-羰基甜菊醇衍生物和盐、制备方法及用途 | |
| Shults et al. | Synthesis and HIV-1 integrase inhibitory activity of spiroundecane (ene) derivatives | |
| Sirion et al. | Synthesis and cytotoxic activity of 14-deoxy-12-hydroxyandrographolide analogs | |
| Singh et al. | A divergent approach for the synthesis of D-and L-4′-ethynyl dioxolane nucleosides with potent anti-HIV activity | |
| Wang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of caudatin analogs as potent hepatitis B virus inhibitors | |
| Zhang et al. | Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of Combretastatin A-4 phosphoramidates as novel anticancer prodrugs | |
| CN101098859A (zh) | 嘧啶酮类化合物及其制备和用途 | |
| CN106866648A (zh) | 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途 | |
| CN103467281B (zh) | 一种苯酚衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091223 |