CN101366700B - 一种亲水性药物双重微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亲水性药物双重微球制剂，由亲水性药物、壳聚糖、三聚磷酸钠和聚乳酸-乙醇酸共聚物组成。本发明还公开了上述双重微球制剂的制备方法：先制备亲水性药物的壳聚糖纳米粒，然后将上述纳米粒分散至PLGA的乙腈或二氯甲烷溶液中，混合均匀，作为混悬水相；再将司盘80溶于食用油作为油相；边搅拌边将油相缓慢滴入上述混悬水相，除去乙腈或二氯甲烷，离心收集，真空干燥后即制得双重微球制剂。本发明制备的亲水性药物双重微球制剂突释效应小，保持了壳聚糖纳米粒对亲水性药物具有的高包封效率，体外释放缓慢，是一种很有前景的亲水性药物缓释新剂型。
Description
技术领域
本发明涉及药剂学中的生物可降解微球制剂领域，具体涉及一种采用壳聚糖修饰的疏水性可降解聚乳酸-乙醇酸共聚物包裹亲水性药物的双重微球制剂及其制备方法。
背景技术
聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)是由乳酸(LA)和乙醇酸(GA)两种单体在催化剂的作用下聚合而成的高分子共聚物。PLGA具有良好的生物降解性和生物相容性，在生物体内可以降解成乳酸、水和二氧化碳，参与体内的新陈代谢，在体内不会引起任何毒性反应。可广泛应用与生物医学组织工程，如药物控制释放体系、生物体吸收缝合材料、骨科固定及组织修复材料等。该材料已被美国FDA批准可用于缓释药物载体和其他人体植入的装置。将药物经PLGA包埋，制成缓释微球，可以提高药物的生物利用率，减少给药次数和药量，减轻患者的痛苦，最大限度减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。目前PLGA多用于制备脂溶性药物微球制剂，如地塞米松、紫杉醇、阿霉素等，对于亲水性药物的报道较少，而且多集中于亲水性大分子药物，如干扰素-α、白蛋白、胰岛素、核酸等，较少有提及制备亲水性药物微球的成功范例，主要因为亲水性药物与高分子材料PLGA亲和性差，很容易扩散到水相中而导致载药量或包封率不高，有的报道中这类亲水性药物的PLGA微球实际载药量仅有9.8μg/mg。
现有的文献报道多采用复乳法制备亲水性药物的微球，即首先将药物水溶液与PLGA的二氯甲烷溶液混合制成初乳，然后将初乳倒入含有乳化剂的水溶液中制成复乳，挥发溶剂，洗涤，冻干后得到微球。蛋白、多肽类药物的PLGA微球适合用复乳法制备，但是采用复乳法制备亲水性药物(如水溶性抗生素)时得到的微球载药量往往不理想，且存在明显的突释效应。载药量低的原因可能是亲水性药物与高分子材料PLGA亲和性差，在制备过程中很容易扩散到水相中而导致载药量或包封率不高；突释可能是因为小而多孔的微球具有较大的表面积，药物释放加快，也可能由药物在真空干燥过程中通过对流向表面扩散，导致微球表面集聚大量药物所致。突释有可能增加药物的副作用，也可能造成药物浪费而使微球无法维持长期释放。
公开号为CN1268325C的中国专利公开了一种三重复合微球制剂及其制备方法，先将亲水性大分子药物包裹入海藻酸-壳聚糖的双重微囊，再将此微囊制备成海藻酸-壳聚糖-PLGA复合微球。对于亲水性小分子药物，虽然运用该法制备双重微球可以控制微球制剂的突释效应，但是却出现了包封率低的问题，造成原料浪费且无法达到长期缓释的目的。
公开号为CN1813684A的中国发明申请公开了一种制备5-氟尿嘧啶/壳聚糖纳米载药微球的制备方法，用于延长在水中略溶的5-氟尿嘧啶的药效，降低其毒副作用。采用一步包裹制备得到的微球制剂，不仅存在明显的突释效应，而且药物的持续释放时间较短。
发明内容
本发明提供了一种亲水性药物的双重微球制剂及其制备方法，先将亲水性药物溶于壳聚糖溶液制备壳聚糖纳米粒，再将壳聚糖纳米粒制备成壳聚糖-PLGA双重微球，不仅大大地简化了制备工艺，保留了双重微球控制突释的优势，而且壳聚糖纳米粒对亲水性药物(尤其是亲水性小分子药物)具有较高的包封率，从而大幅度提高了双重微球的载药量，使亲水性药物长期缓慢释放成为可能。
一种亲水性药物双重微球制剂，由亲水性药物、壳聚糖、三聚磷酸钠和聚乳酸-乙醇酸共聚物组成。
一种亲水性药物双重微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)壳聚糖纳米粒的制备：
将亲水性药物溶于浓度为0.25～5mg/ml、pH值为4～6的壳聚糖水溶液，边搅拌边缓慢加入三聚磷酸钠水溶液，混合均匀，在3～5℃转速12000～20000rpm离心后收集沉淀物，蒸馏水洗后冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒，其中亲水性药物在壳聚糖水溶液中的浓度为0.5～50mg/ml，壳聚糖与三聚磷酸钠质量比为2：1～10：1。
(2)壳聚糖-PLGA双重微球的制备：
将步骤(1)制备的壳聚糖纳米粒分散至PLGA浓度为0.03～0.25g/ml的乙腈或二氯甲烷溶液中，混合均匀，作为混悬水相；司盘80按在食用油中0.02～0.15g/ml的浓度溶于食用油作为油相；乙腈或二氯甲烷与食用油的体积比为1:3～1:25；边搅拌边将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压蒸发除去乙腈或二氯甲烷，离心收集双重微球，石油醚洗涤后真空干燥即制得亲水性药物双重微球制剂，其中壳聚糖纳米粒与PLGA的质量比为1：2～1：10。
所述的亲水性药物为β-内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类、氯霉素类、多肽类、蛋白类药物或其他需要缓释的亲水性药物。
所述的β-内酰胺类抗生素可选用青霉素、阿莫西林、氨苄青霉素、美洛西林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛钠、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢拉定、美罗培南、法罗培南、氨曲南等。
所述的大环内酯类抗生素可选用红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。
所述的氨基糖苷类抗生素可选用链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、地贝卡星、阿米卡星、核糖霉素、庆大霉素、西索米星、奈替米星、小诺霉素等。
所述的四环素类抗生素可选用四环素、土霉素、金霉素、多西环素、米诺环素、美他霉素等。
所述的氯霉素类抗生素可选用氯霉素、甲砜霉素、无味氯霉素等。
所述的多肽类药物可选用促肾上腺皮质激素、加压素、催产素、胃泌素、促甲状腺素释放激素、新啡肽、谷脱甘肽、降钙素、胸腺肽α1等。
所述的蛋白类药物可选用干扰素、胰岛素、促红细胞生成素、白介素、人生长激素等。
所述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，其乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的质量比为90～50：10～50，分子量为5000～30万。PLGA可形成微球的骨架，在水性介质中随着水分子的扩散发生缓慢水解、溶蚀直至崩解，药物随之被释放到介质中去，具有一定的控制药物释放的性能，而且其分解产物对人体无毒无害，是一种良好的控释制剂骨架材料。用PLGA包裹壳聚糖纳米粒可以进一步延长亲水性药物持续释放时间，达到双重缓释的目的。
所述的食用油为日常生活常用的食用油。
壳聚糖在酸性条件下(pH4～6，可用醋酸调节pH值)溶于水配制成壳聚糖水溶液，该溶液与亲水性药物亲和力强，所制备的壳聚糖纳米粒对水溶性药物具有较高的包封率，可以弥补单纯PLGA微球对水溶性药物包封率低的缺陷，另一方面，壳聚糖分子上的氨基对PLGA生物降解产生的大量氢离子具有缓冲作用，可以减少某些药物在酸性条件下的降解或活性丧失，在一定程度上降低药物在微球中的不完全释放率。
三聚磷酸钠能与壳聚糖发生静电作用使壳聚糖分子发生交联继而成球，且能在体内自然分解对人体无毒害作用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明采用亲水性生物可降解聚合物壳聚糖修饰疏水性PLGA微球，使PLGA微球的初始释药量得以有效控制，经修饰的双重微球24小时的体外累计释放量是未经修饰的PLGA微球的1/2；
(2)本发明制得的双重微球粒径分布均匀，包封率高，药物释放持续缓慢，可以维持10～120天的释放；
(3)本发明所提供的制备方法适合于多种亲水性药物，特别是在水中易溶的药物，具有广阔的应用前景；
(4)在制备壳聚糖纳米粒过程中选用了冷冻干燥法，能有效保护热敏性物质，使其不致变性或失去活力，干燥后体积几乎不变，不会发生收缩现象，物质呈疏松多孔海绵状，加水后溶解迅速，干燥后产品能在室温下长期保存，便于携带运输，易实现商品化生产；
(5)完成壳聚糖纳米粒的制备后用PLGA进一步包裹了壳聚糖纳米粒，达到了双重缓释的目的。
附图说明
图1为实施例3制备的双重微球粒径分布图；
图2为实施例3制备的双重微球扫描电镜图；
图3为实施例4制备的双重微球制剂体外累积释放曲线。
具体实施方式
对比例：复乳法制备亲水性药物微球制剂
称取PLGA(LA与GA的质量比为75：25)100mg溶于2ml二氯甲烷，头孢唑啉钠25mg溶于0.2ml蒸馏水中，两相于200w探头式超声仪超声90秒后，迅速倒入200ml含有0.02g/ml聚乙烯醇(PVA)、0.005g/ml NaCl的外水相中，10000rpm高速乳匀1分钟，旋转蒸发40分钟，3000rpm离心10分钟，蒸馏水洗两遍后冷冻干燥制得头孢唑啉钠微球制剂。
实施例1
精密称取30mg庆大霉素，溶于30ml浓度为1mg/mL、pH＝6的壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将12ml浓度为0.5mg/mL的三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合30分钟，在4℃转速12000rpm离心20分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的50mg壳聚糖纳米粒分散至含有300mgPLGA(LA与GA的质量比为90：10)的2.5ml乙腈溶液中，400w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；1.5g司盘80溶于20ml食用油作为油相；在3500rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发2小时，除去乙腈，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得庆大霉素双重微球制剂。
实施例2
精密称取30mg链霉素，其余按实例1操作步骤同法操作。
实施例3
精密称取250mg四环素，溶于25ml浓度为3mg/mL、pH＝4的壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将20ml浓度为1.5mg/mL三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合40分钟，在4℃转速16000rpm离心20分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的50mg壳聚糖纳米粒分散至含有200mgPLGA(LA与GA的质量比为85：15)的3ml乙腈溶液中，400w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；2.0g司盘80溶于20ml食用油作为油相在3500rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发1.5小时，除去乙腈，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得四环素双重微球制剂，该制剂的双重微球粒径分布图见图1，其平均粒径为35.5μm。
实施例4
精密称取250mg土霉素，其余按实例3操作步骤同法操作。
实施例5
精密称取80mg干扰素，溶于50ml浓度为0.5mg/mL、pH＝5的壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将18ml浓度为0.2mg/mL三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合20分钟，在4℃转速14000rpm离心25分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的50mg壳聚糖纳米粒分散至含有250mgPLGA(LA与GA的质量比为60：40)的4ml乙腈溶液中，200w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；2.5g司盘80溶于30ml食用油作为油相；在3500rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发1小时，除去乙腈，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得干扰素双重微球制剂。
实施例6
精密称取80mg胰岛素，其余按实例5操作步骤同法操作。
实施例7
精密称取300mg头孢拉定，溶于16ml浓度为5mg/mL、pH＝4的壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将12ml浓度为3.3mg/mL三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合40分钟，在4℃转速15000rpm离心20分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的50mg壳聚糖纳米粒分散至含有350mgPLGA(LA与GA的质量比为65：35)的2ml乙腈溶液中，400w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；1.5g司盘80溶于30ml食用油作为油相；在5000rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发30分钟，除去乙腈，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得头孢拉定双重微球制剂。
实施例8
精密称取300mg青霉素，其余按实例7操作步骤同法操作。
实施例9
精密称取420mg氯霉素，溶于12ml浓度为2mg/mL、pH＝4壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将15ml浓度为0.4mg/mL三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合30分钟，在4℃转速12000rpm离心20分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的50mg壳聚糖纳米粒分散至含有300mgPLGA(LA与GA的质量比为50：50)的2ml二氯甲烷溶液中，400w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；1.8g司盘80溶于25ml食用油作为油相；在3500rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发1小时，除去二氯甲烷，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得阿莫西林双重微球制剂。
实施例10
精密称取420mg甲砜霉素，其余按实例9操作步骤同法操作。
实施例11
精密称取60mg红霉素，溶于30ml浓度为0.3mg/mL、pH＝5.5壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将10ml浓度为0.2mg/mL三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合30分钟，在4℃转速20000rpm离心20分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的50mg壳聚糖纳米粒分散至含有300mgPLGA(LA与GA的质量比为80：20)的2ml乙腈溶液中，400w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；1.0g司盘80溶于20ml食用油作为油相；在3500rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发2小时，除去乙腈，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得红霉素双重微球制剂。
实施例12
精密称取420mg阿奇霉素，其余按实例11操作步骤同法操作。
实施例13
精密称取560mg降钙素，溶于30ml浓度为1.0mg/mL、pH＝5壳聚糖水溶液，室温下磁力搅拌，将10ml浓度为0.5mg/mL三聚磷酸钠水溶液缓慢加入壳聚糖溶液，混合30分钟，在4℃转速20000rpm离心20分钟后收集沉淀物，用蒸馏水洗3次，冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒。
将上述干燥后的60mg壳聚糖纳米粒分散至含有250mgPLGA(LA与GA的质量比为75：25)的3ml乙腈溶液中，400w探头式超声仪超声90秒混合均匀，作为混悬水相；2.0g司盘80溶于25ml食用油作为油相；在4000rpm搅拌下将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压旋转蒸发2.5小时，除去乙腈，离心收集双重微球，石油醚洗涤除去食用油和司盘80，真空干燥即制得红霉素双重微球制剂。
实施例14
精密称取560mg促甲状腺素释放激素，其余按实例13操作步骤同法操作。
本发明以对比例作为对照组，其载药量为7.6μg/mg，实施例1～14改变了药物浓度、壳聚糖浓度、壳聚糖溶液酸度、PLGA浓度、壳聚糖纳米粒与PLGA的配比、溶剂挥发时间等条件，而获得了不同包封率、不同突释效应的壳聚糖-PLGA双重微球制剂。对比例与实施例1～14制备的双重微球制剂24小时体外累积释放率数据见表1；对比例与实施例1～14制备的双重微球包封率数据见表2；实施例1制备的壳聚糖纳米粒粒径数据见表3；实施例3制备的双重微球粒径分布数据见表4。
表1
| 项目 | 24h累积释放百分率(％) | 项目 | 24h累积释放百分率(％) |
| 对比例 | 48.0 | 实施例8 | 25.5 |
| 实施例1 | 23.7 | 实施例9 | 24..0 |
| 实施例2 | 25.5 | 实施例10 | 07.3 |
| 实施例3 | 24.0 | 实施例11 | 26.6 |
| 实施例4 | 27.3 | 实施例12 | 23.8 |
| 实施例5 | 26.6 | 实施例13 | 22.5 |
| 实施例6 | 23.8 | 实施例14 | 22.5 |
| 实施例7 | 23.7 |
表2
| 项目 | 包封率(％) | 项目 | 包封率(％) |
| 对比例 | 3.8 | 实施例8 | 35.0 |
| 实施例1 | 40.2 | 实施例9 | 37.2 |
| 实施例2 | 41.5 | 实施例10 | 36.4 |
| 实施例3 | 36.2 | 实施例11 | 38.2 |
| 实施例4 | 38.4 | 实施例12 | 36.6 |
| 实施例5 | 39.1 | 实施例13 | 39.5 |
| 实施例6 | 35.7 | 实施例14 | 40.1 |
| 实施例7 | 43.8 |
表3
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 |
| 粒径(nm) | 203 | 320 | 260 | 360 | 280 | 220 | 250 | 270 | 320 | 245 | 267 | 230 | 258 | 266 |
表4
| 粒径(μm) | 18.75 | 22.76 | 27.63 | 33.54 | 40.72 | 49.43 | 60.00 | 72.84 | 88.42 |
| 体积(％) | 0.00 | 0.74 | 13.26 | 30.35 | 32.33 | 20.07 | 2.98 | 0.27 | 0.00 |
| 累积体积百分率(％) | 0.00 | 0.74 | 14.00 | 44.35 | 76.68 | 96.75 | 99.73 | 100.00 | 100.00 |
Claims (2)
1.一种亲水性药物双重微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)壳聚糖纳米粒的制备
将亲水性药物溶于浓度为0.25～5mg/ml、pH值为4～6的壳聚糖水溶液，边搅拌边缓慢加入三聚磷酸钠水溶液，混合均匀，在3～5℃转速12000～20000rpm离心后收集沉淀物，蒸馏水洗后冷冻干燥制得壳聚糖纳米粒，其中亲水性药物在壳聚糖水溶液中的浓度为0.5～50mg/ml，壳聚糖与三聚磷酸钠质量比为2∶1～10∶1；
(2)双重微球的制备
将步骤(1)制备的壳聚糖纳米粒分散至聚乳酸-乙醇酸共聚物浓度为0.03～0.25g/ml的乙腈或二氯甲烷溶液中，混合均匀，作为混悬水相；司盘80按在食用油中0.02～0.15g/ml的浓度溶于食用油作为油相；乙腈或二氯甲烷与食用油的体积比为1∶3～1∶25；边搅拌边将油相缓慢滴入上述混悬水相，减压蒸发除去乙腈或二氯甲烷，离心收集双重微球，用石油醚洗涤后真空干燥即制得亲水性药物双重微球制剂，其中壳聚糖纳米粒与PLGA的质量比为1∶2～1∶10；
所述的亲水性药物为青霉素、头孢拉定、红霉素、阿奇霉素、链霉素、庆大霉素、四环素、土霉素、氯霉素、甲砜霉素、促甲状腺素释放激素、降钙素、干扰素或者胰岛素；
所述的聚乳酸-乙醇酸共聚物，其乳酸与乙醇酸的质量比为90～50∶10～50，分子量为5000～30万。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于∶步骤(2)中干燥后制得亲水性药物双重微球制剂的粒径为0.1～200μm。
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