CN101357883A - 治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物及医药组成物 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一种治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物及医药组成物，所述牛樟芝环己烯酮化合物是关于一种由牛樟芝萃取物中分离出的4－羟基－2，3－二甲氧基－6－甲基－5(3，7，11－三甲基－2，6，10－十二碳三烯)－2－环己烯酮并可有效减缓系统性红斑性狼疮等自体免疫疾病所导致的病症。本发明中，牛樟芝环己烯酮化合物是有助于降低罹患系统性红斑性狼疮哺乳动物的尿蛋白含量以及血液中抗核抗体的厚度，藉以减缓肾脏发炎与病变，并降低抗核抗体对自体组织的伤害，而达到以天然无副作用物质治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病以及肾脏相关疾病的效果。

Description

治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物及医药组成物

技术领域

本发明是关于一种用于治疗免疫相关疾病的化合物，尤其是关于一种从牛樟芝(Antrodia camphorata)萃取物中分离纯化而得，而且可用于治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病的环己烯酮化合物，以及该化合物的医药组成物。

背景技术

因免疫系统的反应异常而对于自体组织造成破坏的自体免疫疾病(autoimmune diseases)的种类繁多，例如系统性红斑性狼疮(systemic lupuserythematosus，SLE)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)、硬皮病(Scleroderma)、多发性肌炎(Polymyositis)与皮肌炎(dermatomyositis)、类过敏性紫斑(Anaphylactoid purpura)、休格兰症候群(Sjogren syndrome)等，其它如原发性胆道系统肝硬化，慢性活动性肝炎，桥本氏甲状腺炎等病亦均与自体免疫有关；其中，系统性红斑性狼疮(SLE)或称全身性红斑性狼疮是自体免疫疾病中最严重的一种，其易发于育龄期妇女，患者体内会产生对抗细胞核内自体抗原(autoantigens)的自体抗体(autoantibodies)，又称抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)，而造成多种组织与器官例如：皮肤、关节、骨骼、肾脏、心血管系统、凝血系统、肠胃道、浆膜(心包膜、胸膜、腹膜)及脑神经系统等的伤害，而且其中有些自体抗体会和抗原结合并形成免疫复合体(immune complex，IC)，再随着血液沉积在不同的组织细胞中而造成伤害，其临床上会呈现蝴蝶斑、溶血性贫血、关节炎、血管炎和肾炎等病症。自体免疫疾病多用类固醇或其他化学药物进行治疗，但是长期服用这些治疗剂很可能会引发患者产生不适的并发症或副作用，因此，如果能以天然而且无副作用的中草药物质治疗这些自体免疫疾病，将可造福自体免疫病人并舒缓其病痛程度。

牛樟芝(Antrodia camphorata)，又称樟芝、牛樟菇或红樟芝等，属于非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科(Polyporaceae)的多年生蕈菌类，为台湾特有种真菌，仅生长于台湾保育类树种-牛樟树(Cinnamoum kanehirai Hay)的中空腐朽心材内壁上。由于牛樟树分布数量极为稀少，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数量更形稀少，而且由于其子实体生长相当缓慢，生长期也仅在六月至十月之间，因此价格非常昂贵。

牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具有强烈的樟树香气，而且形态多种多样，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，之后其周边会呈现放射反卷状，并向四周扩展生长，颜色也会转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，而且其是牛樟芝药用价值最丰富的部位。

在台湾民俗医学上，牛樟芝具有解毒、减轻腹泻症状、消炎、治疗肝脏相关疾病及抗癌等功用。牛樟芝如同一般食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括：三萜类化合物(triterpenoids)、多醣体(polysaccharides，如β-D-葡聚醣)、腺苷(adenosine)、维生素(如维生素B、菸硷酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酵素(superoxide dismutase，SOD)、微量元素(如：钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodiaacid)等，这些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及降胆固醇等多种功效。

牛樟芝众多成分中以三萜类化合物被研究的最多，三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形天然化合物的总称，牛樟芝所具有的苦味就主要来自三萜类此成分。1995年时，Cherng等人发现牛樟芝子实体萃取物中含有三种新的以麦角甾烷(ergostane)为骨架的三萜类化合物：antcin A、antcin B与antcin C(Cherng，I.H.，and Chiang，H.C.1995.Three newtriterpenoids from Antrodia cinnamomea.J.Nat.Prod.58：365-371)。Chen等人以乙醇萃取樟芝子实体后发现zhankuic acid A、zhankuic acid B及zhankuicacid C等三种三萜类化合物(Chen，C.H.，and Yang，S.W.1995.New steroidacids from Antrodia cinnamomea，-a fungus parasitic on Cinnamomummicranthum.J.Nat.Prod.58：1655-1661)。此外，Chiang等人于1995年也由子实体萃取物中发现另外三种分别为倍半萜内酯(sesquiterpene lactone)与两种双酚类衍生物的新三萜类化合物，此即antrocin，4，7-二甲氧基-5-甲基-1，3-苯并二氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-1，3-benzodioxole)与2，2′，5，5′-四甲氧基-3，4，3′，4′-双-亚甲二氧基-6，6′-二甲基联苯(2，2′，5，5′-teramethoxy-3，4，3′，4′-bi-methylenedioxy-6，6′-dimethylbiphenyl)(Chiang，H.C.，Wu，D.P.，Cherng，I.W.，and Ueng，C.H.1995.A sesquiterpenelactone，phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea.Phytochemistry.39：613-616)。到了1996年，Cherng等人以同样分析方法再度发现四种新的三萜类化合物：antcin E、antcin F、methyl antcinate G、methylantcinate H(Cherng，I.H.，Wu，D.P.，and Chiang，H.C.1996.Triteroenoids fromAntrodia cinnamomea.Phytochemistry.41：263-267)；而Yang等人则发现了二种以麦角甾烷为骨架的新化合物zhankuic acid D、zhankuic acid E，和三种以羊毛甾烷(lanostane)为骨架的新化合物：15α-乙酰-去氢硫色多孔菌酸(15α-acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氢齿孔酸(dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孔菌酸(dehydrasulphurenic acid)(Yang，S.W.，Shen，Y.C.，andChen，C.H.1996.Steroids and triterpenoids of Antrodia cinnamomea-a fungusparasitic on Cinnamomum micranthum.Phytochemistry.41：1389-1392)。

虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分也陆续被分析出，但却未见有将牛樟芝萃取物用于治疗自体免疫性疾病上，且究竟牛樟芝萃取物的何种有效成分可有效改善自体免疫性疾病的病症，也有待进一步实验研究来分清，因此如果能找出该萃取物中所含真正能够有效的成分，并将此天然成分用于预防或治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病上，将有助于减轻以化学药物例如类固醇治疗自体免疫性疾病所导致的副作用或并发症。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供出牛樟芝萃取物中对系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病有预防和治疗效果的成分，以及此成分的医药组成物。

为了弄清楚牛樟芝萃取物中究竟是什么成分具有预防或治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病的效果，本发明由牛樟芝萃取物中分离纯化出具有式(1)结构式的化合物；

其中，X是氧(O)或硫(S)，Y是氧或硫；R1是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3，R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m＝1～12；n＝1～12。

如式(1)结构式的化合物中，较佳者为如下所示式(2)的化合物：

式(2)的化合物，其化学名为4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，分子式为C24H38O4，外观为淡黄色粉末状，分子量为390。

本发明中式(1)、式(2)的化合物是分离纯化牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物得到的，有机溶剂可包括醇类(例如甲醇、乙醇或丙醇)、酯类(例如乙酸乙酯)、烷类(例如己烷)或卤烷(例如氯甲烷、氯乙烷)，但并不以此为限，其中较佳者为醇类，更佳者为乙醇。

藉由前述化合物，本发明是将其应用于预防或治疗红斑性狼疮等自体免疫性疾病，当用牛樟芝环己烯酮化合物喂食可表现系统性红斑性狼疮的哺乳动物时，其尿蛋白含量可能因肾脏发炎与病变的现象的减缓而降低，而且血液中所含抗核抗体厚度也可有效减少，进而减缓抗核抗体对人类等哺乳动物自体组织的伤害，从而达到治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病的效果，也可藉此萃取自牛樟芝的天然物质来减少例如类固醇等化学药物治疗所导致的副作用及并发症，并舒解病人的不适症状。

另一方面，本发明中也可将式(1)或/与式(2)的化合物利用于治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病的医药组成物的成分中，从而改善人类等哺乳动物因自体免疫性疾病引发的症状。前述医药组成物除包括有效剂量的式(1)或/与式(2)的化合物外，同时也可以包括药学上可接受的载体。载体可为赋形剂(如水)、填充剂(如蔗糖或淀粉)、黏合剂(如纤维素衍生物)、稀释剂、崩解剂、吸收促进剂或甜味剂，但并没有仅限于此。本发明医药组成物可根据一般已知的药学的制备方法生产制造，将式(1)或/与式(2)有效成分剂量与一种以上的载体相混合，制备出所需的剂型，此剂型可包括锭剂、粉剂、粒剂、胶囊或其他液体制剂，但没有以此为限。

附图说明

图1是本发明实施例牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠尿液所含尿蛋白厚度的影响结果示意图。

图2A是第0周时，本发明实施例牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠所生成抗dsDNA抗核抗体生成厚度的影响的示意图。

图2B是第4周时，本发明实施例牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠所生成抗dsDNA抗核抗体生成厚度的影响的示意图。

图2C是第8周时，本发明实施例牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠所生成抗dsDNA抗核抗体生成厚度的影响的示意图。

实施方式

首先取牛樟芝(Antrodia camphorata)菌丝体、子实体或二者的混合物，利用已知的萃取方式，以水或有机溶剂进行萃取，从而取得牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物。其中，有机溶剂可以包括醇类(例如甲醇、乙醇或丙醇)、酯类(例如乙酸乙酯)、烷类(例如己烷)或卤烷(例如氯甲烷、氯乙烷)，但并不以此为限。其中较佳者为醇类，更佳者为乙醇。

经萃取过后的牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物，可进一步藉由高效液相层析加以分离纯化，之后再对每一分液(fraction)进行与治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫疾病相关的生化测试，例如检测尿液中尿蛋白含量以及血液中抗核抗体厚度等。最后，则针对具有效果的分液进行成分分析，将可能产生抑制系统性红斑性狼疮等自体免疫疾病病症效果的成分，再进一步分别做相关的生化测试。最终就发现本发明中如式(1)/式(2)的化合物是具有降低尿蛋白含量以及抗核抗体厚度，从而可以达到治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫疾病以及肾脏相关疾病的功效。此外，也可将式(1)或/与式(2)的化合物利用于治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病的医药组成物的成分中，藉此天然成分改善病情，在不引起副作用及并发症的情况下，有效舒缓病人不适症状。

为方便说明本发明，以下将以式(2)的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物进行说明。此外，为证实4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物是具有治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫疾病的效果的，本发明中是藉由喂食可表现系统性红斑性狼疮的NZB/WF1雌鼠前述牛樟芝环己烯酮化合物后，并检测其尿蛋白厚度及血液中抗核抗体含量，以评估牛樟芝环己烯酮化合物对于治疗系统性红斑性狼疮的效果。由这些尿蛋白厚度及抗核抗体含量的结果证实4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物是可藉由减缓肾脏发炎及病变进而降低尿液中的尿蛋白厚度，而且具有效抑制或延缓患有系统性红斑性狼疮的人类等哺乳动物体内抗核抗体的生成的功效，从而得以减缓抗核抗体对哺乳动物自体组织的伤害，而达到治疗系统性红斑性狼疮病症的效果。这里对前述实施方式详尽说明如下：

实施例1：

4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮的分离

将100克左右的牛樟芝菌丝体、子实体或二者的混合物，置入三角锥形瓶中，加入适当比例的水与醇类(例如70％以上的醇类水溶液)，在20～25℃下搅拌萃取至少1小时以上，之后以滤纸及0.45mm滤膜过滤，收集萃取液。

将前述收集的牛樟芝萃取液，利用高效能液相层析仪(High PerformanceLiquid chromatography)，用RP18的层析管(column)进行分析，并以甲醇(A)及0.1％～0.5％醋酸水溶液(B)做为移动相(mobile phase)(其溶液比例是：0～10分钟，B比例为95％～20％；10～20分钟，B比例为20％～10％；20～35分钟，B比例为10％～10％；35～40分钟，B比例为10％～95％)，在每分钟1ml的速度下冲提，同时用紫外-可见光全波长侦测器分析。

将25分钟至30分钟的冲提液收集浓缩即可得淡黄色粉末状的固体产物，此即4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮。经分析，其分子式为C24H38O4，分子量390，熔点(m.p.)为48℃～52℃。核磁共振(NMR)分析值则如下所示：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.51、1.67、1.71、1.75、1.94、2.03、2.07、2.22、2.25、3.68、4.05、5.07与5.14。13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：12.31、16.1、16.12、17.67、25.67、26.44、26.74、27.00、39.71、39.81、4.027、43.34、59.22、60.59、120.97、123.84、124.30、131.32、135.35、135.92、138.05、160.45与197.12。

实施例2：

牛樟芝环己烯酮化合物对于预防或治疗系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病的药效评估

临床诊断自体免疫性疾病人者时往往发现，病人体内自体抗体和免疫复合体的含量明显增加，而且这些抗体对抗的抗原往往广布于体内的细胞核、细胞质或细胞膜上的正常体蛋白。因此，一般临床实验室常利用抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)的出现及变化作为筛选自体免疫性疾病病人的依据。与系统性红斑性狼疮相关的抗核抗体的作用对象包括双股去氧核糖核酸(dsDNA)、与RNA相关的核醣核蛋白例如Sm、Ro、La、RNP、磷脂质(phospholipid)以及核醣体磷蛋白(ribosomal P)等，其中，又以抗dsDNA、抗Sm和aPL的抗体最具有病理意义，而且抗dsDNA的抗体是作为系统性红斑性狼疮的特异性抗体，而且与肾脏损害有关，因此本发明是通过建立可表现系统性红斑性狼疮病症的动物方式，并侦测实验动物血液中抗dsDNA的抗核抗体的厚度，以及实验动物尿液中尿蛋白含量，来评估用于预防或治疗系统性红斑性狼疮的牛樟芝环己烯酮化合物的疗效。其测试步骤详细描述如下：

(1)系统性红斑性狼疮动物方式的建立

实验动物是NZB/WF1雌鼠，该种品系的实验鼠可自发产生类似人类系统性红斑性狼疮的症状，例如抗核抗体的生成、尿蛋白的产生以及引发肾毒性而致死等各种病症，该些症状皆与人类红斑狼疮患者的病兆极为相似，且NZB/WF1雌鼠的发病率高于雄鼠，且呈现的病徵也较为严重，因此，本试验是利用NZB/WF1雌鼠作为筛选治疗系统性红斑性狼疮药物的动物方式。

将30只NZB/WF1雌鼠(购自Jackson Lab，USA)在周龄为12～24周期间内，每双周检验该些雌鼠尿液中尿蛋白含量，且每个月检测该些雌鼠血清中抗核抗体的厚度，当所测得的抗核抗体数值提高，并呈阳性反应时，表示NZB/WF1雌鼠已开始表现系统性红斑性狼疮的病症，此时即可进行动物分组；本发明实施例中该些NZB/WF1雌鼠约于第22周龄出现上述病理现象，并于此时进行分组，且本发明中是将此分组时间定义为第0周。分组时是依据喂食物质的不同而将其区分为3组，分别为没有投予药物治疗的负对照组、投予类固醇药物的正对照组及投予牛樟芝环己烯酮化合物的实验组，每组各有10只NZB/WF1雌鼠；同时以10只没有罹患系统性红斑性狼疮的B6品系实验鼠(购自中华民国国家实验动物中心)为完全正常的控制组，其所分组分别如下列表1所示。

表1、实验动物组别及其喂食物质与剂量

组别

口服水

口服1.25mg/kg类固醇药物(prednisolone)

口服50mg/kg牛樟芝环己烯酮化合物

表1中的控制组，其是用不带有系统性红斑性狼疮病症的B6品系实验鼠进行试验，而且不对其做任何处理，使其进食正常饲料并自然生长；负对照组、正对照组以及实验组皆采用可表现系统性红斑性狼疮病症的NZB/WF1雌鼠进行试验，只有负对照组仅予以口服不含治疗物质的水，正对照组是依据雌鼠体重口服予以1.25mg/kg对系统性红斑性狼疮具有疗效的类固醇药物(prednisolone)，而实验组则依据雌鼠体重予以口服50mg/kg由实施例一所制备的牛樟芝环己烯酮化合物，并于NZB/WF1雌鼠第23周龄时进行喂食，每周每天一次根据各组别投予前述物质，而且本发明中是将此开始喂食并进行试验的时间定义为第1周，整个试验持续进行至第48周为止，实验期间需定时进行各对照组及实验组的采血并收集其尿液，以检测服用牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮实验鼠病情的影响。

(3)牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠尿蛋白(protein uria)含量的影响

由于系统性红斑性狼疮会引发肾脏发炎及病变，造成肾脏无法吸收蛋白质，导致过多蛋白质随尿液排出，而产生尿蛋白厚度增加的症状，因此藉由检测尿液中尿蛋白含量，可了解牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮的发病程度的影响。其测量方式是在前述实验期间，每隔两周汲取实验鼠尿液，将10μl的尿液以蛋白分析组(Bio-Rad Protein Assay Dye ReagentConcentrate，Bio-Rad Laboratories，USA)分析，并以ELISA分析仪于450nm波长下读出读值，再利用标准蛋白曲线定量出蛋白厚度，其结果如图1所示。

图1是显示了牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠尿液所含尿蛋白厚度的影响结果。由图中可知，在实验后第6周(也就是NZB/WF1雌鼠第28周龄时)，未罹患系统性红斑性狼疮的控制组，其尿液中的尿蛋白厚度是近似于实验前的厚度数值，表示此段期间完全正常控制组的尿蛋白厚度皆可稳定地维持在65mg/dL-75mg/dL的固定范围内；而相较于控制组，负对照组所呈现的尿蛋白厚度由最初的89.16mg/dL急剧上升至六周后的246mg/dL，尿蛋白含量激增至2.76倍，显示红斑性狼疮已引起实验鼠肾脏病变，而使尿蛋白含量遽增；喂食类固醇药物(prednisolone)的正对照组，相较于负对照组，其所显现的尿蛋白厚度便可低至32.6mg/dL；而口服50mg/kg剂量牛樟芝环己烯酮化合物的实验组，其尿蛋白厚度是118.2mg/dL，比负对照组低，而且与给予牛樟芝环己烯酮化合物前实验鼠尿液中所含尿蛋白厚度相比较后，其仅增加1.3倍，此结果显示，患有红斑性狼疮的实验鼠通过六周喂食牛樟芝环己烯酮化合物的处理后，可有效抑制红斑性狼疮所致肾脏病变及发炎现象，进而延缓蛋白尿症状的发生。此外，由于前述实验证实牛樟芝环己烯酮化合物可改善并缓和肾脏病变及发炎现象以减低尿蛋白症状，因此，牛樟芝环己烯酮化合物也可应用于会引起过多蛋白尿的相关肾脏疾病上，并不以此为限。

(3)牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠所生成抗核抗体的影响

本试验是通过检测实验鼠血液中所含特异性dsDNA的抗核抗体的厚度，来观测牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮病症的影响。其检测方式是在前述实验期间，每隔四周在实验鼠的眼窝采血，将采集的血液以离心方式将血球及血浆分离，取10μl血浆用商业化试剂套组(Mouse Anti-dsDNAIgG ELISA kit，adi Alpha Diagnostic，USA)进行dsDNA的抗核抗体的厚度分析，其结果如图2所示。

图2是牛樟芝环己烯酮化合物对系统性红斑性狼疮NZB/WF1雌鼠所生成抗dsDNA抗体的影响结果。由图中可知，在第0周(亦即NZB/WF1雌鼠第22周龄时)至第8周(亦即NZB/WF1雌鼠第30周龄时)，没有罹患系统性红斑性狼疮的控制组，其血液中都没有侦测到dsDNA抗核抗体的存在；此外，相对于控制组，表现红斑性狼疮病症的负对照组的NZB/WF1雌鼠血清中所含dsDNA抗核抗体的含量会随着系统性红斑性狼疮发病周期的增长而逐渐增加，在八周内由小于10mg/dL的厚度攀升至第八周时超过150mg/dL的量；在正对照组部份，相较于负对照组，类固醇药物(prednisolone)的服用则可以降低实验鼠血清内dsDNA抗核抗体的含量，而且在第八周时，其抗核抗体含量相较于负对照组，可降低至约50％；而喂食牛樟芝环己烯酮化合物的实验组，在八周的实验期间内，其所呈现的抗dsDNA抗体厚度明显低于负对照组，而且在第八周时，实验鼠血液中的dsDNA抗核抗体含量可降至约34％，此结果显示牛樟芝环己烯酮化合物可有效抑制或延缓患有系统性红斑性狼疮的哺乳动物体内抗核抗体的生成，进而减缓抗核抗体对自体组织的伤害，达到治疗系统性红斑性狼疮病症的效果。

另一方面，由于樟芝环己烯酮化合物可抑制或延缓患系统性红斑性狼疮等自体免疫性疾病所导致的抗核抗体的大量生成以及肾脏受损引起尿蛋白厚度增加的病症，因此，牛樟芝环己烯酮化合物也可应用于会形成抗核抗体以及引起肾脏损伤的硬皮症(Scleroderma)、休格兰症候群(Sjogrensyndrome)、类过敏性紫斑(Anaphylactoid purpura)、风湿性肾炎或会造成多种组织与器官例如：皮肤、关节、骨骼、肾脏、心血管系统、凝血系统、肠胃道、浆膜(心包膜、胸膜、腹膜)及脑神经系统等伤害的其他自体免疫性疾病上，并不以此为限。此外，因抗dsDNA的抗核抗体的产生也与肾脏损害有关，而牛樟芝环己烯酮化合物可降低抗dsDNA抗体的生成，这显示了牛樟芝环己烯酮化合物可以藉由降低抗dsDNA抗体量而有效减缓肾脏受损程度。因此樟芝环己烯酮化合物可经由减少尿蛋白厚度及抗dsDNA抗体量而可以应用于降低肾脏损伤并保护肾脏方面。

综上所述，本发明分离自牛樟芝的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物，是可以有效降低自体免疫疾病所导致的尿蛋白厚度以及抗核抗体含量升高等症状，进而减缓该些病症对人类等哺乳动物所造成的组织器官伤害，而且也可利用其护肾与对降低肾脏损伤的效果，从而减轻肾脏疾病对体内造成的伤害。另一方面，因牛樟芝环己烯酮化合物是天然萃取的物质，故其应用于治疗红斑性狼疮等自体免疫疾病与肾脏相关疾病时，并不会引起患者不适或产生毒性、并发症等其他副作用，尔且其也可以与化学药剂并用，以减少类固醇等化学药物使用剂量并降低该些化学药剂所引发的副作用；此外，也可将其制备成医药组成物，其中，该医药组成物除包含有效剂量的牛樟芝环己烯酮化合物外，还可以包括药学上可接受的载体。载体可以为赋形剂(如水)、填充剂(如蔗糖或淀粉)、黏合剂(如纤维素衍生物)、稀释剂、崩解剂、吸收促进剂或甜味剂，但并未仅限于此。本发明医药组成物可根据一般已知的药学的制备方法生产制造，将有效成分剂量的牛樟芝环己烯酮化合物与一种以上的载体相混合，制备出所需的剂型，此剂型可包括锭剂、粉剂、粒剂、胶囊或其他液体制剂，但并不以此为限。藉以达到预防并治疗人类等哺乳动物的系统性红斑性狼疮等自体免疫疾病与肾脏疾病的目的。

Claims (16)

1.一种用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，具有下列结构式：

其中，X是氧(O)或硫(S)，Y是氧或硫；R1是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3，R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m＝1～12；n＝1～12。

2.如权利要求1所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，其中该化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物中所分离制得。

3.如权利要求2所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，所述有机溶剂是选自酯类、醇类、烷类或卤烷所组成的族群。

4.如权利要求3所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，所述醇类是乙醇。

5.如权利要求1所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，其中该化合物是由牛樟芝的水萃取物中所分离制得。

6.如权利要求1所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，其中该化合物是4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮。

7.如权利要求1或权利要求6所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，其中该化合物是可以减缓自体免疫疾病对哺乳动物造成的肾脏损伤及自体免疫疾病所生成抗核抗体对器官组织的伤害。

8.如权利要求7所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，所述哺乳动物是人类。

9.如权利要求8所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，所述自体免疫疾病是指系统性红斑性狼疮。

10.如权利要求9所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，其中该化合物是通过降低哺乳动物尿蛋白含量，从而可以减缓系统性红斑性狼疮所致肾脏损伤。

11.如权利要求9所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，其中该化合物是通过降低哺乳动物血液中的抗核抗体含量，从而可以减缓系统性红斑性狼疮所导致的自体组织器官的损伤。

12.如权利要求11所述的用于治疗自体免疫疾病的牛樟芝环己烯酮化合物，其特征在于，所述抗核抗体是指抗双股脱氧核糖核酸的抗核抗体。

13.一种用于治疗自体免疫疾病的医药组成物，其特征在于，至少包括一有效剂量具有下列结构式的牛樟芝环己烯酮化合物以及一医学上可接受的载体。

其中，X是氧(O)或硫(S)，Y是氧或硫；R1是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3，R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m＝1～12；n＝1～12。

14.如权利要求13所述的用于治疗自体免疫疾病的医药组成物，其特征在于，所述自体免疫疾病是指系统性红斑性狼疮。

15.一种用于治疗自体免疫疾病的医药组成物，其特征在于，至少包括一有效剂量4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮以及一医学上可接受的载体。

16.如权利要求15所述的用于治疗自体免疫疾病的医药组成物，其特征在于，所述自体免疫疾病是指系统性红斑性狼疮。

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