TWI538671B - 從牛樟菇中分離的化合物、其製備方法及用途 - Google Patents

從牛樟菇中分離的化合物、其製備方法及用途 Download PDF

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Description

從牛樟菇中分離的化合物、其製備方法及用途
本發明係關於一種從牛樟菇中分離的化合物，更進一步地本發明提供一種製備該化合物之方法及用途。
在亞洲國家，常以傳統的中草藥來治療疾病、改善健康、及延年益壽。近年來，西方國家醫藥中作為藥物使用的化合物亦有由亞洲國家常用的草藥分離而獲得的，例如：抗瘧疾的化合物一青蒿素(artemisinin)、類安非他命刺激劑-麻黃素(ephedrine)。因此，由不同傳統中草藥分離出具有生物活性的化合物，實為一種可代替人工合成化合物，並且更天然、更安全的方法。
靈芝(Ganoderma lucidum)、姬松茸(Agaricus blazei)、牛樟菇(Antrodia cinnamomea)、冬蟲夏草(Ophiocordyceps sinensis)為對身體健康有裨益之傳統中草藥。目前已可從真菌類中分離出許多具有生物活性的化合物，例如：可由真菌辛克萊棒束孢(Isaria sinclairii)分離出具有免疫系統抑制能力的化合物一芬戈莫德(fingolimod)，其係為市面上治療人類多發性硬化症的第一個核准的口服藥。
牛樟菇為一種臺灣原住民常用來治療腹痛、食物中毒、高血壓、及肝癌等疾病的藥用菇類。牛樟菇屬於擔子菌門(Basidiomycota)的高等真菌，其緩慢地生長在牛樟(Cinnamomum kanehirai)樹幹內部樹洞中，並且具有亮橘色至紅色色澤的子實體(fruiting bodies)。野生牛樟菇生長緩慢且稀有，使得人工培養牛樟菇固態發酵菌絲體(solid fermentation mycelium)的發展成為製備天然健康產品之一具有經濟效益的代替方案。
目前，癌症仍是已開發國家中主要死亡原因之一，而在東亞洲地區，尤其是臺灣、香港、中國大陸長江以南沿海各省，罹患鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的機率更是居高不下。鼻咽癌的好發年齡群大多在40至49歲，尤其是在45歲左右。鼻咽癌亦是一種常見發生淋巴轉移和血行轉移的惡性腫瘤，故容易轉移至淋巴結導致癒後不佳。由於鼻咽部是位於身體中線的解剖區，鼻咽癌不但容易往同側頸部淋巴轉移，也容易往對側淋巴轉移，所以臨床上兩側頸部淋巴轉移是頗為常見的。而目前對於鼻咽癌的治療仍以放射治療和化學治療為主，兩者雖可達相當程度的治療效果，但因易產生不良的副作用，而影響病患的生活品質。
有鑑於鼻咽癌在本國的高盛行率及治療上的不足，若能從自然存在的物種分離、純化出具有抗鼻咽癌活性，並且安全無毒性的化合物，實可提供作為預防或對抗鼻咽癌之一新的治療策略。
緣此，本發明係提供一種使用式I化合物於製造治療鼻咽癌之藥物的用途，包括對一個體施予一有效劑量之式I化合物， 其中，該式I化合物係促進鼻咽癌細胞凋亡。
在本發明之實施例中，該式I化合物亦能抑制鼻咽癌細胞生長。
另一方面，本發明亦提供一種式I化合物的製備方法，包括如下步驟：(a)對牛樟菇添加5-10倍體積之醇類，蒸發濃縮一次，得到濃縮液，對該濃縮液添加一第一有機溶劑，並收得一水層；(b)以一第二有機溶劑萃取步驟(a)所得之該水層，並收得一有機層萃取物；(c)將該有機層萃取物注入矽膠管柱進行分離，用正己烷及乙酸乙酯的組合進行梯度溶析；及(d)將步驟(c)溶析得到的含有式I化合物的部分進行高效液相純化，得到該化合物。
本發明之一具體實施例中，在步驟(a)的牛樟菇係為牛樟菇的固態發酵菌絲體；該第一有機溶劑係為正己烷與水混合而成；該第二有機溶劑為乙酸乙酯。在步驟(c)依序使用體積比為10：1、5：1及1：1、0：1之正己烷及乙酸乙酯，進行梯度溶析。步驟(d)中，該高效液相純化為半製備高效液相層析純化，係以乙腈、甲醇、水溶液及乙酸之組合為移動相，C18半製備層析管柱為固定相。
另一方面，本發明提供牛樟菇有機溶劑萃取物或管柱層 析組份，其特徵在於該萃取物或管柱層析組份含有式I化合物；其中，該有機溶劑係選自於甲醇、乙醇、正己烷以及乙酸乙酯中的一或多者；其中，該管柱層析為矽膠管柱層析。
本發明亦提供一種牛樟菇有機溶劑萃取物或管柱層析組份於製造促進鼻咽癌細胞凋亡之藥物的用途，其中該牛樟菇有機溶劑萃取物係包含式I化合物：
根據本發明所述之式I化合物可有效地對抗鼻咽癌症，確切地來說，本發明所述之式I化合物對鼻咽癌細胞能有效誘導促進鼻咽癌細胞凋亡，並具有細胞毒性而可有效地抑制其生長。故，本案之式I化合物可提供作為一種抗鼻咽癌藥物之替代物或輔助補充物，並且作為提供鼻咽癌治療一新醫藥組成物。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，以下所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖係分離自牛樟菇之式I化合物的質譜分析圖(mass spectrum)。
第2圖係式I化合物的紅外線光譜圖(infrared spectrum)。
第3圖係式I化合物的1H-核磁共振光譜(1H-nuclear magnetic resonance，NMR)(吡啶-d5，600MHz)。
第4圖係式I化合物的13C-核磁共振光譜(吡啶-d5，150MHz)。
第5圖係式I化合物的無畸變極化轉移增益實驗(distortionless enhancement by polarization transfer，DEPT)135分析圖。
第6圖係式I化合物的二維異核單量子相關光譜(heteronuclear single quantum coherence，HSQC)分析圖。
第7圖係式I化合物的二維異核化學位移相關光譜(heteronuclear multiple bond correlation，HMBC)分析圖。
第8圖係式I化合物的核間奧氏效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy，NOESY)分析圖。
第9圖係式I化合物對癌症細胞株的細胞毒性。細胞存活率(cell viability)係以MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)分析評估。該結果與三個獨立實驗之平均值與平均值的標準誤差(standard error of the mean，SEM)一致。其中，A圖為鼻咽上皮細胞株(NP69)之細胞毒性；B圖為鼻咽癌細胞株TW02；C圖為鼻咽癌細胞株TW04。該分離的化合物抑制TW02及TW04鼻咽癌細胞株之最大半數抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)分別為158μM及148μM。
第10圖係式I化合物促進癌細胞株凋亡之活性。細胞凋亡可使用細胞膜上磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine，PS)及螢光膜聯蛋白(fluorescent annexin V-FITC)的結合，而由流式細胞儀(flow cytometry)測出。其中，A圖係不同濃度的式I化合物誘導鼻咽癌細胞凋亡之流式細胞儀細胞分佈圖；B 圖係不同濃度的式I化合物誘導鼻咽癌細胞凋亡率之長方圖。
定義
「有效劑量」一詞用於本說明書係指稱一製劑或一化合物的充足數量，被施用後可以減輕一定程度地該被治療疾病或病狀的一種或多種症狀。其結果包括減少及/或緩和疾病或任何欲轉換之生物系統的徵候、症狀或起因。舉例來說，治療用藥上的「有效劑量」指得是可以在臨床上減少疾病症狀所需的含有該化合物之組成物數量。在任何個體案例，係由適合的技術來決定適當的「有效劑量」，技術例如是劑量累增研究(dose escalation study)。
「細胞凋亡」一詞係意謂導致細胞死亡的一種過程並且可在各種生理條件下發生，可觀察到在細胞的發育、分化和成熟之中或者細胞在各種條件的誘導之下的計畫性細胞死亡。
本發明之實施方式係，首先，由牛樟菇菌絲體分離、純化式I化合物，並且以化學方法分析式I化合物的結構；接著由下述具體實施例中分析式I化合物對鼻咽癌症細胞之細胞毒性，同時亦分析式I化合物對促進鼻咽癌細胞凋亡之能力，證實本發明之式I化合物具有抗鼻咽癌之活性。一般而言，本發明式I化合物用於哺乳動物，特別是人的劑量可介於0.001-1,000mg/kg體重/天，茲對前述測試方法詳盡說明如下：
實施例1 從牛樟菇菌絲體分離式I化合物
在78℃下，以10L、95%乙醇(v/v)混合由長庚生物科技股 份有限公司(臺北，臺灣)取得之乾燥固態發酵的牛樟菇菌絲(1,000g)形成混合液(100g/L)，其中固體與液體比值為10.0%(w/v)，並萃取三小時。接著，過濾該萃取後混合液以去除固體物質，並以蒸發方式濃縮該萃取液以獲得一乾燥的沉澱物(約125g)。在80℃下，將該沉澱物(100g)回溶於1L蒸餾水並加入體積比為1：1之n-己烷(n-hexanes)以獲得有機分液(fraction)與水性分液。攪拌一小時後，分離該水性分液並加入體積比為1：1的乙酸乙酯(ethyl acetate)以獲得乙酸乙酯分液與水性分液。再攪拌一小時後，分離該乙酸乙酯分液(約12.4g)進行矽膠管柱層析，該矽膠管柱層析係以n-己烷及乙酸乙酯為流動相(mobile phase)分離獲得四個分液。其中第四分液，使用乙酸乙酯溶劑以梯度比方式加入正己烷溶劑中，依序以正己烷-乙酸乙酯(10：1,v/v)、正己烷-乙酸乙酯(5：1,v/v)、正己烷-乙酸乙酯(1：1,v/v)、正己烷-乙酸乙酯(0：1,v/v)沖提，進一步將其細分為相同體積的八個次分液(sub-fractions)。過程中使用分析級HPLC以Cosmosil 5C18-MS-II管柱(4.6×250mm，5μm)及磷酸水溶液/乙腈(acetonitrile)流動相，進行矽膠管柱層析收集分液中目標物分佈分析，上述分析，流動相比例為8.5×10-3%磷酸水溶液/乙腈之參配體積比(v/v)，在分析時間起始(0分鐘)為70/30，接續0-65分鐘拉梯度至53/47，接續65-110分鐘維持在53/47，接續110-140分鐘拉梯度至0/100，最後140-170分鐘維持在0/100至分析結束(分析時間為0-170分鐘)。由分析結果取第五個次分液(約0.6g)進行高性能液相層析，此高性能液相層析使用Cosmosil 5C18-MS-II管柱(20×250mm，5μm)以及流動相比例為「0.1%乙酸水溶液」/「乙腈/甲醇/水/乙酸(40/25/35/0.1,v/v/v/v)」，此半製備型HPLC之流動相參配體積比(v/v)在層析時間起始(0分鐘)為40/60，接續0-30分鐘拉梯度至0/100，接續30-100分鐘維持在0/100至100分鐘時層析結束(層析時間為0-100分鐘)，流速20mL/min，並且具有一光電二極體陣列偵測器(photodiode array detector，PDA)。該層析於開始後第 28.8分鐘獲得分離的化合物(26.4mg)，即式I化合物，係為一白色粉末。上述萃取純化方法僅為最佳的實施態樣，並不用於限定本發明由牛樟菇分離、純化式I化合物之製備方法；此外，式I化合物亦可由本技術領域中習知的化學合成方法、步驟獲得。
如第1圖所示，式I化合物的質譜分析圖顯示在 m/z 457.3703((M+H)+)的訊號。式I化合物的化學式為C30H48O3，其官能基(functional groups)係由紅外線光譜(KBr，υmax cm-1)辨別，如第2圖所示：1,091cm-1及1,050cm-1(C-O)；1,380cm-1(CH3)；1,457cm-1(CH2)；1,651cm-1(C=C)；1,686cm-1(延伸之C=C，六元環)；2,929cm-1(CH)；3,422cm-1(OH)。
如第3圖及表1所示，式I化合物的1H-核磁共振光譜顯示與三個不飽和原子(δ 5.28、5.38、及6.50)、兩個含氧次甲基(δ 3.45及4.78)、一個含氧亞甲基(δ 3.61)相關的訊號、及七個與甲基相關的主要氫原子訊號(δ 1.08、1.11、1.13、1.18、1.43、1.58、及1.63)。
請參考第4圖及表2所示之式I化合物的13C-核磁共振光 譜，及第5圖所示之式I化合物的無畸變極化轉移增益實驗135分析圖，其顯示三十個碳訊號，包括：六個不飽和碳(δ 116.10、122.00、124.64、131.43、141.74、及146.73)、兩個與氧結合的二級碳(δ 73.74及77.66)、以及一與氧結合的初級碳(δ 70.44)。藉由上述質譜分析圖、紅外線光譜圖、1H-核磁共振光譜、13C-核磁共振光譜、及無畸變極化轉移增益實驗135分析圖可知式I化合物具有一羊毛甾-7,9(11),24-三烯結構。
多個氫、碳、及官能基的位置係使用無畸變極化轉移增益實驗135結合二維異核單量子相關光譜來辨定(見第5、6圖)。如第7圖所示，藉由二維異核化學位移相關光譜分析，取得以下式I化合物的資訊：28-CH3(δH 1.11)及29-CH3(δH 1.18)與C-4(δC 39.39)、C-3(δC 77.66)及C-5(δC 49.25)三個碳顯示2,3 J長距耦合(long range coupling)，意味該C-4係與兩個甲基結合；C-3係與羥基結合；19-CH3(δH 1.08)與C-10(δC 37.69)、C-1(δC 36.17)及C-9(δC 146.73)三個碳顯示2,3 J長距耦合，意味該19-CH3係C-10的一取代基；18-CH3(δH 1.13)與C-13(δC 44.66)、C-12(δC 36.59)及C-14(δC 52.10) 三個碳顯示2,3 J長距耦合，意味該18-CH3係C-13的一取代基；30-CH3(δH 1.43)與C-14(δC 52.10)、C-8(δC 141.74)、C-13(δC 44.66)及C-15(δC 73.74)四個碳顯示2,3 J長距耦合，意味該30-CH3係C-14的一取代基；C-15係與羥基結合。以核間奧氏效應光譜分析，如第8圖所示，H-15及18-CH3顯示核間奧氏效應，意味該在C-15依置的羥基係在α位置。
依據上述分析，式I化合物係為羊毛甾-7,9(11),24-三烯-3β,5α,21-三醇(lanosta-7,9(11),24-trien-3β,15α,21-triol)，分子式為C30H48O3，其化學結構如下：
實施例2 式I化合物對癌細胞之細胞毒性
使用MTS細胞存活率分析來判定經分離化合物處理後存活細胞的數量。在存活的細胞中，粒線體內的還原酶將黃色的MTS，在電子耦合試劑吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate)存在的情況下產生一種藍色的產物。該藍色的產物可以用光譜儀測得其490nm的吸光值，故該藍色產物的數量與培養基中存活細胞的數量成正比。
簡單來說，癌細胞係以式I化合物處理24小時。接著加入 MTS染劑(500μg/mL)並將細胞培養四小時。使用光譜儀測量該溶液490nm的吸光值來判定存活細胞的數量。使用乙醇作為控制組進行比較。式I化合物抑制TW02及TW04鼻咽癌細胞株之最大半數抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)分別為158μM及148μM。如第9圖所示，其中B與C圖顯示，式I化合物可顯著的抑制鼻咽癌細胞TW02及TW04的生長，證明式I化合物對鼻咽癌細胞具有細胞毒性；然而，在A圖中，式I化合物並未顯著地抑制正常鼻咽上皮細胞株(NP69)生長，說明式I化合物對於正常鼻咽上皮細胞株的細胞毒性低。
另外，人類鼻咽癌上皮細胞株TW02及TW04分別是從鼻咽癌病人之鼻咽組織部位所分離取得(林口長庚紀念醫院)，以Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)培養液做繼代培養，並內含10%胎牛血清，100U/mL penicillin，及100μg/mL streptomycin兩種抗生素，並將細胞存放培養於37℃並保有5%二氧化碳的培養箱中。人類正常鼻咽上皮細胞株NP69是從患有鼻塞及流鼻血的病人鼻咽組織部位所分離出來(香港大學)，經由SV-40病毒改造並建立可長期繼代培養的細胞株。其培養方式為將NP69細胞株培養在含有表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)的defined keratinocyte serum-free medium(keratinocyte-SFM)培養液中，並將細胞一樣存放培養於37℃並含有5%的二氧化碳的培養箱中。
實施例3 式I化合物促進癌細胞株凋亡之活性
細胞凋亡代表一受控制的細胞死亡，其特徵為具有多種細胞內的調節作用，包括卡斯蛋白酶活化(caspase activation)與DNA片段化(DNA fragmentation)。磷脂絲胺酸(PS)為一種磷脂質，其通常位於細胞膜的內側。 細胞凋亡時，細胞膜失去其完整性使得磷脂絲胺酸曝露在細胞膜上。此現象可由膜聯蛋白V檢測作為細胞凋亡的徵兆，膜聯蛋白V係在鈣離子存在的情況下專一性地與磷脂絲胺酸結合。膜聯蛋白V可與螢光物質FITC耦合以便由流式細胞儀偵測。碘化丙啶(propidium iodide，PI)係一種螢光DNA插入劑(intercalating agent)，其僅在細胞膜存在孔洞時穿透死亡的細胞。該碘化丙啶化合物係用以評估細胞壞死(necrotic cell death)及分辨壞死和凋亡的細胞群。
式I化合物的抗癌活性係以流式細胞儀偵測結合在經處理細胞的表面上的螢光膜聯蛋白V來分析。藉由此分析，本案之式I化合物證實在TW02及TW04鼻咽癌細胞株中，可藉由細胞凋亡來誘導細胞株死亡，如第10圖所示。其中的第10B圖明確顯示經由式I化合物處理，正常鼻咽上皮細胞(NP69)會誘導產生細胞凋亡的比率低，說明式I化合物可誘導癌細胞凋亡而不影響正常細胞。
綜上所述，本發明所提供之分離、純化自牛樟菇的式I化合物，確實對鼻咽癌細胞株具有抑制癌細胞生長之細胞毒性；另一方面，式I化合物亦具有促進鼻咽癌細胞株細胞凋亡之優異活性。因此，本發明之具有抗鼻咽癌活性的醫藥組成物及其用途確具產業上之利用價值，惟以上之敘述僅為本發明之較佳實施例說明，凡精於此項技藝者當可依據上述之說明而作其它種種之改良，惟這些改變仍屬於本發明之精神及以下所界定之專利範圍中。

Claims (8)

  1. 一種使用式I化合物於製造治療鼻咽癌之藥物的用途，包括對一個體施予一有效劑量之式I化合物， 其中，該式I化合物係促進鼻咽癌細胞凋亡。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該式I化合物係抑制鼻咽癌細胞生長。
  3. 一種如申請專利範圍第1項所述之式I化合物的製備方法，包括如下步驟：(a)對牛樟菇添加5-10倍體積之醇類，蒸發濃縮一次，得到濃縮液，對該濃縮液添加正己烷與水混合而成之有機溶劑，並收得一水層；(b)以乙酸乙酯萃取步驟(a)所得之該水層，並收得一有機層萃取物；(c)將該有機層萃取物注入矽膠管柱進行分離，用正己烷及乙酸乙酯的組合進行梯度溶析；及(d)將步驟(c)溶析得到的含有式I化合物的部分進行高效液相 純化，得到該式I化合物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製備方法，其中步驟(a)的牛樟菇係為牛樟菇的固態發酵菌絲體。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之製備方法，其中步驟(c)中，依序使用體積比為10：1、5：1及1：1、0：1之正己烷及乙酸乙酯，進行梯度溶析。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之製備方法，其中步驟(d)中，該高效液相純化為半製備高效液相層析純化，係以乙腈、甲醇、水溶液及乙酸之組合為移動相，C18半製備層析管柱為固定相。
  7. 一種牛樟菇有機溶劑萃取物或管柱層析組份，其特徵在於，該萃取物或管柱層析組份含有如申請專利範圍第1項所述之式I化合物；其中，有機溶劑係選自於甲醇、乙醇、正己烷以及乙酸乙酯中的一或多者；其中，該管柱層析為矽膠管柱層析。
  8. 一種如申請專利範圍第7項所述之牛樟菇有機溶劑萃取物或管柱層析組份於製造促進鼻咽癌細胞凋亡之藥物的用途，其中該牛樟菇有機溶劑萃取物係包含式I化合物：
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