CN101357142A - 酪酸梭菌在制备防治心脑血管疾病药物组合物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了酪酸梭菌在制备预防与治疗心脑血管疾病药物组合物中的应用，其中所述药物组合物包括药品、保健品和饮品，酪酸梭菌选自但不限于酪酸梭菌(Clostridium butyricum)、CGMCC、保存编号0313.1。心脑血管疾病包括高脂血症、高血压、脑血栓、脑栓塞、脑缺血、心肌梗塞、冠心病、脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌炎等。

Description

酪酸梭菌在制备防治心脑血管疾病药物组合物中的应用

技术领域

本发明涉及酪酸梭菌的药物新用途，具体涉及酪酸梭菌作为活性成份在制备预防与治疗心脑血管疾病药物组合物中的应用，属于生物药领域。

背景技术

心脑血管疾病是目前威胁人类健康最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居世界第一。国家卫生部2005年公布的数据，中国内地平均每15秒就有一人死于因心脑血管引发的疾病。心脑血管疾病属于慢性疾病，需要长期用药，因此，有效而毒副作用小的治疗心脑血管疾病药物是迫切需要的。

研究表明动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病发病的主要病理基础，而高血脂症又是动脉粥样硬化的主要诱因。因此，降血脂药物对预防和治疗心脑血管疾病有一定疗效。随着分子生物学技术的不断发展，现在发现炎症性细胞因子和自由基是心脑血管疾病发生和发展的重要因素。肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素8(IL-8)、白介素1β(IL-1β)等炎症性细胞因子促进了动脉粥样硬化及心脑血管疾病的发生和发展，心脑血管疾病患者血清中的TNF-α、IL-8、IL-1β等炎症性细胞因子水平明显高于健康人。心脑血管疾病的发病起因还与自由基参与组织损伤有关，其产物为丙二醛(MDA)等过氧化脂质(LPO)，它参与炎症反应，导致血管动脉硬化，甚至引起细胞死亡，机体为防御自由基损伤有一系列保护酶类，如超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，过氧化氢酶(CAT)[刘志婷，付军，张莲芝，王鹏.心脑血管病患者血清LPO及SOD、GSH-PX、CAT监测及相关性的研究.吉林医学200122(1)：21-22]。

目前为止，尚未见酪酸梭菌治疗心脑血管疾病的报道，本发明人经过深入研究发现酪酸梭菌通过降血脂、调节细胞因子表达和消除自由基对心脑血管疾病有显著的预防与治疗作用，并且没有任何毒副作用，可以长期应用，特申请此发明专利。

发明内容

本发明首次提供了酪酸梭菌在制备预防与治疗心脑血管疾病药物组合物中的应用，其中所述药物组合物包含药品、保健品和饮品等。

本发明人经研究证实酪酸梭菌对心脑血管疾病有显著的预防、治疗作用。所述心脑血管疾病包括高脂血症、高血压、脑血栓、脑栓塞、脑缺血、心肌梗塞、冠心病、脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌炎等；所述预防、治疗作用是指预防心脑血管疾病的的发生和发展、治疗与辅助治疗心脑血管疾病。

目前，研究证实血脂升高、血中自由基升高和炎症性细胞因子升高促进动脉粥样硬化的发生和发展，从而导致心脑血管疾病的发生和发展。或者血脂升高、血中自由基升高和炎症性细胞因子升高直接损伤血管，导致各种心脑血管疾病的发生和发展。尤其，随着分子生物学技术的发展，发现心脑血管疾病也是炎症免疫紊乱性疾病，高脂血症、高血压、脑血栓、脑栓塞、脑缺血、心肌梗塞、冠心病、脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌炎等心脑血管疾病患者血中的TNF-α、IL-8、IL-1β等炎症性细胞因子普遍升高，炎症性细胞因子促进了心脑血管疾病的发生和发展，TNF-α、IL-8、IL-1β等炎症性细胞因子已被认为是心脑血管疾病疗效观察的重要指标。

本发明人研究表明酪酸梭菌不但能降血脂和消除血中的自由基，还对人体细胞因子的平衡具有很强的调控功能，能调节细胞因子的异常表达，使其恢复正常水平，消除炎症性细胞因子对血管的损伤，从而达到对心脑血管疾病的有效预防和治疗。本发明人研究证实酪酸梭菌经发酵培养，能产生40mmol/L的酪酸(丁酸)。酪酸梭菌对细胞因子的调节作用是通过进入肠道分泌大量酪酸来实现的，酪酸主要通过调节核转录因子(NF-κB)的表达，消除免疫异常。对细胞因子的调节功能是酪酸梭菌特有的功能，而双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌由于不产生酪酸，它们分泌的乳酸、乙酸等短链脂肪酸也必须转化为酪酸才能发挥对细胞因子的调节作用，所以不能直接消除异常表达的炎症性细胞因子对血管的损伤，从而达到对心脑血管疾病的有效预防和治疗。

本发明人研究表明肠道免疫紊乱和肠道炎症，不但肠黏膜的炎症性细胞因子升高，血液中的炎症性细胞因子也显著升高。血液中的炎症性细胞因子升高将引发或促进心脑血管疾病的发生和发展。因此，肠道炎症是心脑血管疾病发生和发展的一个危险因素，本发明人研究证实酪酸梭菌能通过分泌酪酸有效消除肠道炎症时过度表达的TNF-α、IL-8、IL-1β等炎症性细胞因子，有效预防、治疗心脑血管疾病。

酪酸梭菌对心脑血管疾病的治疗是从调节血脂、细胞因子、消除自由基等多方面发挥作用的结果，但最关键和主要的是调节细胞因子的表达，消除炎症性细胞因子对血管的损伤，提高白介素10(IL-10)等抗炎细胞因子水平，从而达到对心脑血管疾病的有效预防和治疗。本发明首次揭示了酪酸梭菌调节细胞因子治疗心脑血管疾病的新医药用途，其有效性通过药效学研究和临床观察均得到了证实，并未见相关报道。酪酸梭菌有望在治疗心脑血管疾病和预防心脑血管疾病的发生和发展中发挥重要作用，并且酪酸梭菌没有任何毒副作用，可以长期服用，其应用剂量也是临床医生根据病情很容易掌握和调整的。

本发明所述酪酸梭菌选自但不限于酪酸梭菌(Clostridium butyricum)、CGMCC、保存编号0313.1。

本发明所述的酪酸梭菌指活生物个体。

本发明是以有效剂量的酪酸梭菌根据上面所述作为药物活性成份，按照一定的制剂工艺，加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、黏合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂、灌肠剂等剂型。

本发明所述酪酸梭菌组合物可以是酪酸梭菌单独作为活性成份制成活菌制剂，也可以是酪酸梭菌与其他活性成份组合制成活菌制剂，以起到协同治疗作用，提高对心脑血管疾病的预防和治疗效果。

本发明所指有效剂量是指以酪酸梭菌根据上面所述单独或组合作为药物活性成份制成的固体活菌制剂包含的总活菌数不能低于1×10⁶CFU/g，一般在1×10⁷CFU/g以上，最高可达到1×10¹²CFU/g或1×10¹²CFU/g以上。

本发明所指有效剂量是指以酪酸梭菌根据上面所述单独或组合作为药物活性成份制成的液体活菌制剂包含的总活菌数不能低于1×10⁶CFU/mL，一般在1×10⁷CFU/mL以上，最高可达到1×10¹²CFU/mL或1×10¹²CFU/mL以上。

本发明优选的制剂工艺为，先在液体培养基中接种菌种，进行培养或多级扩增培养，然后将液态培养物离心，收集湿菌泥，并将所述菌泥干燥、过筛，得到干燥菌粉。将所得干燥菌粉与药用载体混合，制成最终剂型。制剂工艺并不局限于本发明所述，其它公知的制剂工艺均可以。

由于本发明首次公开了以酪酸梭菌为药物活性成份在制备预防、治疗心脑血管疾病药物中的应用，因此，以酪酸梭菌单独或组合作为药物活性成份与辅料组合制成药剂，只要是该药剂用于预防、治疗心脑血管疾病，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的酪酸梭菌在制成任何一种剂型时，均具有预防、治疗心脑血管疾病的作用。任何药剂，如果其组份中含有酪酸梭菌成份制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有预防、治疗心脑血管疾病的作用，则落入本发明的保护范围之内。

本发明所述酪酸梭菌可以制成保健品或饮品。将酪酸梭菌制成的保健品或饮品，如果在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有预防、治疗心脑血管疾病的作用，则落入本发明的保护范围之内。

具体实施方式

药物制备例说明：酪酸梭菌制剂的制备是首先制备菌粉，然后按照需要填加相应辅料按常规方法制成最终剂型。菌粉制备过程中所用的培养基，本技术领域人员公知的培养基均可以。本发明所述酪酸梭菌制剂的制备按照本领域技术人员已知的制剂工艺均可以，并不局限于下面所述的方法，本发明以口服酪酸梭菌活菌胶囊的具体制备为例，说明酪酸梭菌制剂的制备方法，本领域技术人员根据本发明所述很容易掌握其它剂型的制剂工艺，在此为说明简洁，其它剂型的制备方法省略，不再一一叙述说明。

药物制备实施例  口服酪酸梭菌活菌胶囊的制备

1菌粉制备

取酪酸梭菌菌种管一支，溶于已灭菌装有10mL生理盐水和适量玻璃珠的100mL三角瓶中，75℃水浴活化10分钟，用1mL无菌吸管吸取1mL菌悬液，接种装有50mL扩增培养基的250mL三角瓶中，置摇摆床内37℃恒温振荡(190rpm)培养24小时，转接装有450mL扩增培养基2500mL档板三角瓶中，37℃恒温振荡培养24小时，镜检无杂菌后再转接于装有4.5L扩增培养基的种子罐中，厌氧培养(充气量3∶1)24小时，镜检无杂菌后转接有45L发酵培养基的发酵罐中，37℃厌氧培养(充气量3∶1)24小时，镜检芽孢率达80％以上，停止培养。用连续离心机，12000rpm离心。收集湿菌泥，称重，按1∶1(w/v)添加冻干保护剂，冻干，研细，过100目筛，常温保存备用。

2成品制备

据酪酸梭菌菌粉的活菌数，按比例添加脱脂奶粉、葡萄糖，使活菌数不低于1×10⁶CFU/g，装胶囊。

试验例1  酪酸梭菌对动脉粥样硬化大鼠细胞因子和血脂的调节作用研究

1材料与方法

1.1实验动物、药品和试剂  雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，180-220g，购自维通利华实验动物中心，清洁级，合格证号为：SCXP(京)(2002)-0003。酪酸梭菌菌粉，由青岛东海药业有限公司生产。大鼠TNF-α、IL-1β、IL-10 ELISA试剂盒。

1.2大鼠AS模型的建立  大鼠在腹腔注射维生素D₃(60万单位/Kg)后，给予高脂饲料(3％胆固醇，0.5％胆酸钠，0.2％丙基硫氧嘧啶，5％的白糖，10％猪油，81.3％基本饲料)喂养8周，可形成典型的AS病变。

1.3试药制备  将酪酸梭菌菌粉稀释至10⁶CFU/mL。

1.4分组及给药方法  将大鼠随机分成3组，即正常对照组、模型对照组和药物治疗组，每组6只。除正常对照组喂饲基础饲料外，其余各组均在腹腔注射维生素D₃后给予高脂饲料，同时药物治疗组给予酪酸梭菌(10⁶CFU/mL)灌胃，每次1mL/100g(体重)，1次/天。正常对照组和模型对照组给予同体积的水。8周后，腹腔注射水合氯醛麻醉，取主动脉血进行指标测定。

1.5指标测定

1.5.1TNF-α、IL-1β、IL-10测定  按4mL/g组织的比例加入生理盐水，用玻璃匀浆器匀浆，匀浆液3000r/min离心10min后吸取上清，采用ELISA法测定，按试剂盒说明进行。

1.5.2按常规方法测定血清血脂参数，包括：总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

2结果

2.1TNF-α、IL-1β、IL-10  与正常对照组比较，模型对照组动脉中TNF-α、IL-1β、IL-10水平均显著升高(P＜0.01)，酪酸梭菌可显著降低动脉中TNF-α、IL-1β水平，显著增加IL-10水平(P＜0.01)，见表1。

表1 酪酸梭菌对AS大鼠TNF-α、IL-1β、IL-10的影响

2.2血清血脂参数  模型对照组TC、TG显著高于正常对照组(P＜0.05)，模型对照组HDL-C显著低于正常对照组(P＜0.05)；酪酸梭菌治疗后与模型对照组相比TC、TG显著降低(P＜0.05)，HDL-C显著升高(P＜0.05)，见表2。

表2 酪酸梭菌对AS大鼠TC、TG、HDL-C的影响

3讨论

AS是心脑血管疾病的病理基础，AS与其他的炎症性疾病如类风湿关节炎、牛皮癣、哮喘和炎症性肠疾病相似，伴有炎症免疫反应异常，TNF-α、IL-8、IL-1β等炎症性细胞因子过度表达，加速了AS的发生和发展，进而加速了心脑血管疾病的发生和发展。

研究表明高脂血症、高血压、脑血栓、脑栓塞、脑缺血、心肌梗塞、冠心病、脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌炎等心脑血管疾病患者TNF-α、IL-1β等炎症性细胞因子水平均显著升高。TNF-α作为一个细胞凋亡的胞内信号能诱导血管内皮细胞凋亡、促进血浆内皮素(ET-1)的产生而加重血管壁的损伤，并且有促进白介素6(IL-6)分泌的作用，还可控制脂溶酶活性，抑制脂蛋白酶(LPL)活性，抑制斑块局部LPL的产生，从而不利于脂质溶解，而易于沉积在血管壁，促进动脉硬化形成，导致各种心脑血管疾病的发生。TNF-α能诱发心肌炎，减低心功能和通过坏死或凋亡引起心肌细胞坏死，引起心绞痛和心律失常等。心脑血管疾病患者IL-1β的阳性检测率随着TNF-α检测率的升高也相应升高，TNF-α、IL-1p两种细胞因子通过相互诱导、相互作用，共同参与了高脂血症、高血压、脑血栓、脑栓塞、脑缺血、心肌梗塞、冠心病、脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌炎等心脑血管疾病的病理生理过程，从而引发心脑血管疾病的发生和发展。

IL-10是一种具有强免疫调节作用的抗炎细胞因子，在心脑血管疾病中发挥保护作用。酪酸梭菌能使异常的细胞因子表达恢复正常或得到改善，对阻止炎症性细胞因子对心脑血管及细胞的损害起到了很好的作用，能有效预防、治疗心脑血管疾病。酪酸梭菌主要是通过分泌酪酸对细胞因子发挥调节作用。

血脂主要是指血清中的胆固醇和甘油三酯。无论是胆固醇含量增高，还是甘油三脂的含量增高，或是两者皆增高，统称为高脂血症。高脂血症是发生动脉粥样硬化、心脑血管疾病及微循环障碍的重要因素。临床资料表明，心脑血管疾病的发生率随血清胆固醇和甘油三酯的浓度升高而增加。降血脂可以明显减少冠心病危险是无可置疑的事实，血清胆固醇降低1％，冠心病危险性降低2％。因此，高脂血症的及早发现和积极治疗对心脑血管病的防治有着极为重要的意义。高密度脂蛋白(HDL)的功能之一是运输内源性胆固醇至肝脏处理，故有抗动脉粥样硬化作用。在检查中，通过检查HDL-C的含量间接反映HDL的水平。动脉粥样硬化时HDL-C降低，表明HDL降低。酪酸梭菌通过降低TC、TG和升高HDL达到降低血脂的作用，从而有效预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病及微循环障碍。酪酸梭菌对TC、TG、HDL-C调节作用机制有待于深入研究。

试验例2  酪酸梭菌对肠炎时血中细胞因子异常表达的调节作用研究

1实验材料与方法

1.1实验动物、药品和试剂  雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，180-220g，购自维通利华实验动物中心，清洁级，合格证号为：SCXP(京)(2002)-0003。酪酸梭菌菌粉，由青岛东海药业有限公司生产。弗氏完全佐剂，IL-8ELISA试剂盒，TNF-αELISA试剂盒。兔抗鼠NF-κBp65单克隆抗体，S-P免疫组化染色试剂盒。

1.2实验方法

1.2.1牛结肠粘膜蛋白冻干粉的制备  取新生小牛结肠，刮取牛结肠粘膜，反复冻溶法获取牛结肠粘膜蛋白，纯化浓缩，真空冻干后于4℃保存备用。

1.2.2肠炎大鼠模型的建立  取牛结肠粘膜蛋白与完全弗氏佐剂(1∶1)制成完全抗原，选用体重在200±20g的SD大鼠，造模大鼠首次每只足跖内注射抗原4mg，于第10、17、24、31天分别于足跖、背部、腹股沟、腹腔内注射抗原6mg，最后1次注射不加佐剂，至血清IgG达到一定效价。

1.2.3试药制备  将酪酸梭菌菌粉稀释至10⁶CFU/mL。

1.2.4动物分组及治疗  设正常对照组(8只)。造模成功后(肠粘膜表面有分泌物，上皮细胞脱落，炎性细胞浸润，排黏液稀便)，将造模大鼠随机分组，1)模型对照组(10只)，给予生理盐水灌胃；2)酪酸梭菌(10⁶CFU/mL)治疗组(10只)。每次1mL/100g·体重，1次/天，灌胃，连续给生理盐水或治疗药21天。1.2.5IL-8、TNF-α指标测定给生理盐水或药物至第21天后，断头处死大鼠，取血，4℃静置过夜，3000rpm，20min离心，取上清，分装，放于-20℃待测。使用ELISA试剂盒，按照说明书，测定大鼠血清中大鼠IL-8及TNF-α的含量。1.2.6NF-κB活性测定取结肠病变部位组织，作免疫组化染色。细胞呈棕黄色为阳性，定位于细胞核和(或)细胞质。上皮细胞阳性结果计算方法：随机计数远端结肠(从肛门向上约4cm)50个隐窝，计数每个隐窝的阳性细胞百分率，并按下述标准评分：≤5％为0分；6％～25％为1分，记+；26％～50％为2分，记++；51％～75％为3分，记+++；76％～100％为4分，记++++。之后计算每只大鼠的平均得分。

1.2.7统计学处理  各组间的数据差异的统计学显著性检验，用t-student’t检验，差异显著性界限为P＜0.05。

2实验结果

2.1血清IL-8含量

模型对照组大鼠血清中的IL-8含量比正常对照组的显著升高(P＜0.05)，酪酸梭菌治疗组大鼠治疗21天后血清中的IL-8含量与模型对照组相比显著降低(P＜0.05)，见表1。

表1 酪酸梭菌对肠炎大鼠血清IL-8含量变化的影响

2.2血清TNF-α含量

模型对照组大鼠血清中的TNF-α含量与正常对照组比较显著升高(P＜0.05)，酪酸梭菌治疗组大鼠治疗21天后血清中的TNF-α含量与模型对照组相比显著降低(P＜0.05)，见表2。

表2 酪酸梭菌对肠炎大鼠血清TNF-α含量变化的影响

2.3NF-κB活性

模型对照组大鼠NF-κB表达与正常对照组比较显著升高(P＜0.05)，酪酸梭菌治疗组大鼠治疗21天后NF-κB表达与模型对照组相比显著降低(P＜0.05)，见表3。

表3 酪酸梭菌对肠炎大鼠NF-κB表达的影响

3讨论

建立肠炎的方法很多，本次选择的是通过自身免疫紊乱的方法建立肠炎模型，相当于溃疡性结肠炎，观察酪酸梭菌对肠炎引起的炎症性细胞因子升高的调节作用。研究表明慢性腹泻、肠易激综合征、溃疡性结肠炎等肠道疾病均有不同程度的炎症表现，肠黏膜和血中的IL-8、TNF-α等炎症性细胞因子表达水平均升高。血中的炎症性细胞因子升高必然对心和脑血管及组织造成损伤，促进心脑血管疾病的发生和发展。目前，研究证实酪酸(丁酸)能通过调节NF-κB活性，调控细胞因子表达。本研究发现经酪酸梭菌治疗后IL-8、TNF-α含量伴随着NF-κB表达的下降而减少，表明酪酸梭菌能通过分泌酪酸抑制NF-κB活性调节肠炎患者血中IL-8、TNF-α等炎症性细胞因子的表达，使其恢复正常水平，从而预防、治疗心脑血管疾病。

试验例3  酪酸梭菌消除血中自由基研究

1材料与方法

1.1实验动物、试药和仪器  清洁级昆明小鼠，雌雄各半，购自青岛市药检所，喂养观察3天后试验。酪酸梭菌菌粉，由青岛东海药业有限公司生产；超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)试剂盒购于南京建成生物工程研究所。可见光分光光度计；水浴锅；组织捣碎机；台式离心机；手术刀；手术剪。

1.2方法

1.2.1分组  小鼠30只，随机分为3组，即正常对照组、模型对照组、酪酸梭菌治疗组，每组10只将雌鼠雄鼠分笼饲养。试验期间食物及水供应足量。

1.2.2造型及给药

1.2.2.1试药制备  将酪酸梭菌菌粉稀释至10⁶CFU/mL。

1.2.2.2造型和给药  酪酸梭菌或灭菌生理盐水灌胃在试验期间每天进行，每天两次；造型在第四天开始，每天一次，共造型6周。各剂量及次数①正常对照组：每天颈背部注射生理盐水0.18mL/只，0.5小时后灭菌生理盐水灌胃0.2mL/只。②模型对照组：颈背部皮下注射2％的D-半乳糖生理盐水注射液150mg/(kg·天)，0.5小时后灭菌生理盐水灌胃0.2mL/只。③酪酸梭菌组：每天颈背部皮下注射2％的D-半乳糖生理盐水注射液150mg/(kg·天)，0.5小时后以10⁶CFU/mL酪酸梭菌菌粉稀释液灌胃0.2mL/只。完成造模和用药后以脱臼法处死小白鼠，分别取小鼠的脑、心组织，冰浴中洗净制备成组织匀浆冷藏备用。

1.3指标的测定  将上述匀浆3500r/min离心后，取上清液按照试剂盒说明书的方法分别测定脑、心组织中的SOD、GSH-PX、MDA。

1.4数据处理  采用t检验和X²检验进行数据处理，统计学显著性为P＜0.05或P＜0.01。

2结果

由表1、2、3可知：模型对照组小鼠脑、心组织中的SOD、GSH-PX及MDA的含量与正常对照组相比有显著性差异，说明造模成功；酪酸梭菌能显著地提高模型小鼠脑和心脏中的SOD、GSH-PX活性，并极显著地降低脑和心脏组织的MDA水平。

表1 各组小鼠脑组织中SOD、MDA、GSH-PX的比较

注：与正常对照组对比，*P＜0.01；与模型对照组对比，▲▲P＜0.01

表2 各组小鼠心脏组织中SOD、MDA、GSH-PX的比较

注：与正常对照组对比，*P＜0.01；与模型对照组对比，▲▲P＜0.01

3讨论

心脑血管疾病的发病起因与自由基参与组织损伤有关，其产物为丙二醛(MDA)等过氧化脂质(LPO)，它参与了炎症反应，损伤血管内皮细胞，导致血管动脉硬化，甚至引起细胞死亡。机体为防御自由基损伤，有一系列保护酶类，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。

MDA是脂质过氧化的最终代谢产物，其含量反映了自由基的水平及脂质过氧化程度。体内抗自由基的主要成分SOD和GSH-PX则反映了机体清除自由基的能力。自由基不但可直接引起细胞膜的脂质过氧化损伤，还可生成MDA，与低密度脂蛋白(LDL)形成MDA-LDL引起靶细胞损伤。自由基产生过多尚可刺激炎症细胞释放更多的细胞因子及增加白三烯的合成，引起、加重血管内皮损伤，促进动脉粥样硬化和血栓形成。本研究结果提示酪酸梭菌具有提高SOD和GSH-PX等抗自由基酶活性，清除自由基，保护心脑血管及组织，预防和治疗心脑血管疾病发生和发展的作用。酪酸梭菌对超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)调节作用机制有待于深入研究。

本发明在实施过程中所使用的微生物菌种已于1997年7月28日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(北京市海淀区中关村北一条13号，中国科学院微生物研究所邮编100080)保藏。但本发明所述的酪酸梭菌并不局限于以下保藏的微生物菌种。

(1)分类命名：酪酸梭菌Clostridium butyricum，保存编号0313.1。

上述微生物菌种经该微生物中心检测，检测结果均为存活。

Claims (9)

1、酪酸梭菌在制备预防、治疗心脑血管疾病药物组合物中的应用。

2、按权利要求1所述应用，其特征为酪酸梭菌指活的生物个体。

3、按权利要求1所述应用，其特征为酪酸梭菌包含但不限于酪酸梭菌CGMCC0313.1株。

4、按权利要求1所述应用，其特征为心脑血管疾病包括高脂血症、高血压、脑血栓、脑栓塞、脑缺血、心肌梗塞、冠心病、脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌炎。

5、按权利要求1所述应用，其特征为制备预防、治疗炎症性细胞因子所致心脑血管疾病药物组合物中的应用。

6、按权利要求1所述应用，其特征为制备预防、治疗血脂升高所致心脑血管疾病药物组合物中的应用。

7、按权利要求1所述应用，其特征为制备预防、治疗自由基所致心脑血管疾病药物组合物中的应用。

8、按权利要求1所述应用，其特征为酪酸梭菌组合物可以是酪酸梭菌单独作为活性成份制成活菌制剂，也可以是酪酸梭菌与其他活性成份组合制成活菌制剂。

9、按权利要求1所述应用，其特征为药物组合物包含药品、保健品、饮品。