CN101353342B - 一种2-吡啶基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 - Google Patents

一种2-吡啶基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其化学结构式如下：
Figure D2008100427834A00011
式中：X为
Figure D2008100427834A00012
或
Figure D2008100427834A00013
Y为H、
Figure D2008100427834A00014
或
Figure D2008100427834A00015
其中R1为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H；R2为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。它们具有良好的抗柯萨奇B3病毒效果，可以研制抗病毒新药。

Description

一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，特别是一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它们有很好的抗病毒效果(柯萨奇B3病毒)，可应用于抗病毒药物。
背景技术：
目前新药物的发展方向是：利用病毒复制过程病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药；寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞；以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂；采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选；对有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度。通过以上各种方法，来探索和研究抗病毒药物的新品种和新剂型。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005，15：267-269)，及CN1634918报道了如下结构系列化合物，并指出其具有优良的抗柯萨奇B3病毒效果。
Figure G2008100427834D00011
式中：X为或
Figure G2008100427834D00013
Y为
Figure G2008100427834D00014
—CH2CH2OH或
Figure G2008100427834D00015
其中，R可以分别代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
发明内容：
本发明目的是在2-吡啶基苯并咪唑母体的4-位上引入具有优良抗病毒生物活性的中间体基团，使得它们与蛋白质的亲和力加强，具有更好的抗病毒生物活性。本发明设计并合成了一系列化合物，并对其抗病毒(柯萨奇B3病毒)效果进行了测试，结果表明它们具有的非常优异的抗病毒效果和选择指数。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化学结构如下：
Figure G2008100427834D00021
式中：X为
Figure G2008100427834D00022
或
Figure G2008100427834D00023
Y为H、或
其中R1为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H；
    R2为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有：
2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-苯基羟乙基))酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-苯基羟乙基))酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-苯基羟乙基))酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-苯基羟乙基))-酰胺。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制备方法如下：
以2—氨基乙酰基—3—硝基苯甲酸为起始原料，经过氨解、Hoffman降解、还原制备2，3—二氨基苯甲酸，然后2，3—二氨基苯甲酸与吡啶甲醛在醋酸铜作用下缩合得2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—羧酸，最后2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯，再与胺缩合得到最终一系列产品2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—酰胺型衍生物。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物是在2-吡啶基苯并咪唑4-位上引入一个具有优良抗病毒生物活性的基团后得到。因此，它们与蛋白质的亲和力加强，并且具有了更好的抗病毒生物活性。对其抗柯萨奇B3病毒活性进行测试的结果表明，这种新衍生物不但生物活性、抗柯萨奇B3病毒活性优良，而且，选择指数非常优异，是个非常有潜力的抗病毒药物中间体。结果如下表所示：
Figure G2008100427834D00071
表中：“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三氮唑核苷，又称利巴韦林(Ribavirin)，病毒唑
由上表可见，与常用药物病毒唑的抗病毒活性相比，2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有更加良好的抗柯萨奇B3病毒活性及选择指数。
附图说明：
图1为实施例5得到的(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR核磁谱图。
具体实施方式：
实施例1为基础原料2，3—二氨基苯甲酸的合成。实施例2～4为中间体2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成。实施例5～7为目标产物2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺系列衍生物的合成。
实施例1：             2，3—二氨基苯甲酸的合成
第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成
将30g3-硝基邻二苯甲酸酐分批加入45ml的浓氨水中，加热至60℃，保温2小时。冷却析出针状结晶。结晶用稍过量的盐酸酸化得白色固体，过滤干燥的产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将13.9g的溴在0℃下滴入7.3g氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后加入1792-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热至80℃，反应体系析出大量红色固体。过滤，将红色固体酸化得黄色产物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗产品可用热水重结晶得黄色针状晶体。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成
将3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩尔的20％的氢氧化钠水溶液，使原料完全溶解，加入0.2g的兰尼镍，加热回流。然后滴入80％的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失，趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2，3—二氨基苯甲酸2.3g。粗产品可用柱层析进一步分离提纯。
实施例2：          2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
将1g2，3-二氨基苯甲酸溶于50ml的甲醇中，在搅拌下滴加1.4g的4-吡啶醛的20ml甲醇溶液。然后将2.6g醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的30ml水溶液滴入上面的反应体系中，加热回流2小时。趁热过滤，滤饼用水洗。然后用50ml甲醇与2.5ml的浓盐酸的混合液溶解滤饼，滴入稍过量的硫化钠水溶液，加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀。母液加氢氧化钠调弱酸性，加水稀释，浓缩得粗产品，用柱层析纯化得2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。产率约56％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.34-7.38(t，1H)，7.86-7.87(d，1H)，7.94-7.96(d，1H)，8.26-8.27(d，2H)，8.75(s，2H).MS:M+＝239.
实施例3：             2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约60％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.20-7.24(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，8.57-8.66(m，2H)，9.42(s，1H).MS:M+＝239.
实施例4：              2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约62％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.14-7.17(m，1H)，7.20-7.24(t，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.90-7.94(d，1H)，8.63-8.66(t，1H).MS:M+＝239.
实施例5：      (L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的合成
取0.5g2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入10ml氯化亚砜，加热回流。反应完毕后，将(L)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇(1.1eq)溶于30ml四氢呋喃中，在搅拌下滴入制备好的酰氯。室温搅拌过夜，过滤掉无机盐，蒸干溶剂，得到2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺，粗产品用柱层析分离提纯，产率约93％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：3.57-3.61(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，4.20-4.22(m，1H)，5.08-5.11(q，1H)，5.28-5.29(d，1H)，6.29-6.30(d，1H)，7.28-7.32(t，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.67-7.73(m，4H)，8.02-8.06(m，3H)，8.57-8.59(m，1H)，8.78-8.80(m，1H)，10.47-10.49(d，1H)，13.62(s，1H).
实施例6：   2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成
取0.5g2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入10ml氯化亚砜，加热回流。反应完毕后，将2-氨基-1-对氯苯基-1-丙醇(1.1eq)溶于30ml四氢呋喃中，在搅拌下滴入酰氯。室温搅拌过夜，过滤掉无机盐，蒸干溶剂，得到2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺，粗产品用柱层析分离提纯，产率约92％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：1.03-1.06(d，3H)，4.30-4.35(m，1H)，4.90-4.93(t，1H)，5.88-5.90(d，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.45-7.48(d，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.03-8.08(m，1H)，8.34-8.36(d，1H)，8.76-8.78(m，1H)，10.24-10.27(d，1H)，13.61(s，1H).
实施例7：    2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成
按实施例6方法合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺，可用柱层析分离提纯，产率约92％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：1.02-1.04(d，3H)，4.30-4.35(m，1H)，4.88-4.90(t，1H)，5.86-5.87(d，1H)，7.35-7.39(t，3H)，7.44-7.46(d，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.88-7.90(m，1H)，8.51-8.54(m，1H)，8.72-8.74(m，1H)，9.40-9.41(d，1H)10.23-10.25(d，1H)，13.60(s，1H).

Claims (1)

1.一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于化学结构式如下：
Figure FDA0000136279460000011
式中：X为
Figure FDA0000136279460000012
Y为
Figure FDA0000136279460000013
其中R1为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H；
    R2为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
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