CN101353342B - 一种2-吡啶基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 - Google Patents
一种2-吡啶基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域:
本发明涉及一种有机化合物,特别是一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物,它们有很好的抗病毒效果(柯萨奇B3病毒),可应用于抗病毒药物。
背景技术:
目前新药物的发展方向是:利用病毒复制过程病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药;寻找和发现病毒新受体,合成其抑制剂,可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞;以病毒颗粒的表面抗原为靶点,合成新的抑制剂;采用构效分析设计新化合物,再用组合化学制备一系列衍生物,最后选定特异性酶进行高通量的筛选;对有活性的新结构化合物,进行结构修饰,或制备新的衍生物和前体药物,以改善理化性能或提高口服生物利用度。通过以上各种方法,来探索和研究抗病毒药物的新品种和新剂型。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005,15:267-269),及CN1634918报道了如下结构系列化合物,并指出其具有优良的抗柯萨奇B3病毒效果。
其中,R可以分别代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
发明内容:
本发明目的是在2-吡啶基苯并咪唑母体的4-位上引入具有优良抗病毒生物活性的中间体基团,使得它们与蛋白质的亲和力加强,具有更好的抗病毒生物活性。本发明设计并合成了一系列化合物,并对其抗病毒(柯萨奇B3病毒)效果进行了测试,结果表明它们具有的非常优异的抗病毒效果和选择指数。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化学结构如下:
Y为H、或
其中R1为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H;
R2为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有:
2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-苯基羟乙基))酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-苯基羟乙基))酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对羟基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对甲基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氟苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-间溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对溴苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-苯基羟乙基))酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氟苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对溴苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对甲基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对羟基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-间硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对硝基苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-苯基羟乙基))-酰胺。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制备方法如下:
以2—氨基乙酰基—3—硝基苯甲酸为起始原料,经过氨解、Hoffman降解、还原制备2,3—二氨基苯甲酸,然后2,3—二氨基苯甲酸与吡啶甲醛在醋酸铜作用下缩合得2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—羧酸,最后2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯,再与胺缩合得到最终一系列产品2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—酰胺型衍生物。
本发明一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物是在2-吡啶基苯并咪唑4-位上引入一个具有优良抗病毒生物活性的基团后得到。因此,它们与蛋白质的亲和力加强,并且具有了更好的抗病毒生物活性。对其抗柯萨奇B3病毒活性进行测试的结果表明,这种新衍生物不但生物活性、抗柯萨奇B3病毒活性优良,而且,选择指数非常优异,是个非常有潜力的抗病毒药物中间体。结果如下表所示:
表中:“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三氮唑核苷,又称利巴韦林(Ribavirin),病毒唑
由上表可见,与常用药物病毒唑的抗病毒活性相比,2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有更加良好的抗柯萨奇B3病毒活性及选择指数。
附图说明:
图1为实施例5得到的(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR核磁谱图。
具体实施方式:
实施例1为基础原料2,3—二氨基苯甲酸的合成。实施例2~4为中间体2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成。实施例5~7为目标产物2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺系列衍生物的合成。
实施例1: 2,3—二氨基苯甲酸的合成
第一步,2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成
将30g3-硝基邻二苯甲酸酐分批加入45ml的浓氨水中,加热至60℃,保温2小时。冷却析出针状结晶。结晶用稍过量的盐酸酸化得白色固体,过滤干燥的产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步,2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将13.9g的溴在0℃下滴入7.3g氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后加入1792-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热至80℃,反应体系析出大量红色固体。过滤,将红色固体酸化得黄色产物,干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗产品可用热水重结晶得黄色针状晶体。
第三步,2,3-二氨基苯甲酸的合成
将3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中,滴入等摩尔的20%的氢氧化钠水溶液,使原料完全溶解,加入0.2g的兰尼镍,加热回流。然后滴入80%的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失,趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2,3—二氨基苯甲酸2.3g。粗产品可用柱层析进一步分离提纯。
实施例2: 2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
将1g2,3-二氨基苯甲酸溶于50ml的甲醇中,在搅拌下滴加1.4g的4-吡啶醛的20ml甲醇溶液。然后将2.6g醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的30ml水溶液滴入上面的反应体系中,加热回流2小时。趁热过滤,滤饼用水洗。然后用50ml甲醇与2.5ml的浓盐酸的混合液溶解滤饼,滴入稍过量的硫化钠水溶液,加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀。母液加氢氧化钠调弱酸性,加水稀释,浓缩得粗产品,用柱层析纯化得2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。产率约56%。
产物结构鉴定:
1HMNR(DMSO,400MHz)δ:7.34-7.38(t,1H),7.86-7.87(d,1H),7.94-7.96(d,1H),8.26-8.27(d,2H),8.75(s,2H).MS:M+=239.
实施例3: 2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸,产率约60%。
产物结构鉴定:
1HMNR(DMSO,400MHz)δ:7.20-7.24(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.76-7.85(m,2H),8.57-8.66(m,2H),9.42(s,1H).MS:M+=239.
实施例4: 2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸,产率约62%。
产物结构鉴定:
1HMNR(DMSO,400MHz)δ:7.14-7.17(m,1H),7.20-7.24(t,1H),7.35-7.40(m,2H),7.85-7.87(d,1H),7.90-7.94(d,1H),8.63-8.66(t,1H).MS:M+=239.
实施例5: (L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的合成
取0.5g2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入10ml氯化亚砜,加热回流。反应完毕后,将(L)-2-氨基-1-对硝基苯基-1,3-丙二醇(1.1eq)溶于30ml四氢呋喃中,在搅拌下滴入制备好的酰氯。室温搅拌过夜,过滤掉无机盐,蒸干溶剂,得到2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺,粗产品用柱层析分离提纯,产率约93%。
产物结构鉴定:
1HMNR(DMSO,400MHz)δ:3.57-3.61(m,1H),3.66-3.70(m,1H),4.20-4.22(m,1H),5.08-5.11(q,1H),5.28-5.29(d,1H),6.29-6.30(d,1H),7.28-7.32(t,1H),7.57-7.61(m,1H),7.67-7.73(m,4H),8.02-8.06(m,3H),8.57-8.59(m,1H),8.78-8.80(m,1H),10.47-10.49(d,1H),13.62(s,1H).
实施例6: 2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成
取0.5g2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入10ml氯化亚砜,加热回流。反应完毕后,将2-氨基-1-对氯苯基-1-丙醇(1.1eq)溶于30ml四氢呋喃中,在搅拌下滴入酰氯。室温搅拌过夜,过滤掉无机盐,蒸干溶剂,得到2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺,粗产品用柱层析分离提纯,产率约92%。
产物结构鉴定:
1HMNR(DMSO,400MHz)δ:1.03-1.06(d,3H),4.30-4.35(m,1H),4.90-4.93(t,1H),5.88-5.90(d,1H),7.36-7.40(m,3H),7.45-7.48(d,2H),7.56-7.60(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.03-8.08(m,1H),8.34-8.36(d,1H),8.76-8.78(m,1H),10.24-10.27(d,1H),13.61(s,1H).
实施例7: 2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成
按实施例6方法合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺,可用柱层析分离提纯,产率约92%。
产物结构鉴定:
1HMNR(DMSO,400MHz)δ:1.02-1.04(d,3H),4.30-4.35(m,1H),4.88-4.90(t,1H),5.86-5.87(d,1H),7.35-7.39(t,3H),7.44-7.46(d,2H),7.61-7.64(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.88-7.90(m,1H),8.51-8.54(m,1H),8.72-8.74(m,1H),9.40-9.41(d,1H)10.23-10.25(d,1H),13.60(s,1H).
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