CN101352415A - 一种醋溴茶碱口服溶液的剂型和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋溴茶碱口服溶液的剂型和制备方法，属西药制剂领域。醋溴茶碱口服溶液，pH值为3.0－6.5，由以下含量的组分组成：醋溴茶碱0.1－2％(W/V)，甘油和/或丙二醇0－30％(V/V)，pH调节剂适量，矫味剂0.001－50％(W/V)，抑菌剂0.002－0.5％(W/V)，溶剂为水。本发明的优点是：本发明的醋溴茶碱口服溶液质量稳定，药物以分子状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高了生物利用度；服用方便，易于分剂量，口味酸甜、滑润，气味方香，提高患者的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋溴茶碱口服溶液的剂型和制备方法，属西药制剂领域。
背景技术
醋溴茶碱为茶碱类衍生物，具有优越的祛痰和抗哮喘作用，能增加支气管纤毛运动，刺激支气管粘液分泌，增强粘液转运，降低气道阻力，促进痰液的排出，从而显著减轻患者慢性气流受阻、气短、咳嗽、咳痰、哮喘等症状，延缓疾病的进程，大大改善病人的生活质量。基于其非单一化药效，被广泛用于支气管哮喘、支气管炎、咽炎、鼻窦炎等疾病的治疗，且该药与目前使用的同类药物相比，具有疗效好，毒副作用发生率低，安全性高等特点，深受临床医生的欢迎和肯定。
醋溴茶碱，英文名Acebrophylline，分子式：C22H28Br2N6O5，结构式：
由于支气管哮喘、支气管炎等疾病多发生在老人和儿童，故具有药效迅速、易于吞咽，便于分剂量，口味好等特点的口服溶液是该药最理想的剂型。
醋溴茶碱微溶于水，味苦涩，在光照或水溶液状态下易于氧化变质，故需要选择合适的处方条件，这包括溶剂、甜味剂、适宜的芳香调味剂、抑菌剂以及对于溶液型制剂非常重要的溶液的pH值，从而制备出具有良好的口感，患者易于接受，顺应性好，质量稳定，具有适宜的储存期的制剂，以便于这种制剂的生产及患者的使用。在已有的专业文献中尚未有有关醋溴茶碱溶液型制剂技术方面的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种制剂稳定性强、口感良好的醋溴茶碱口服溶液。
本发明要解决的另一个技术问题是：提供一种上述醋溴茶碱口服溶液的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种醋溴茶碱口服溶液，pH值为3.0-6.5，由以下含量的组分组成：
醋溴茶碱 0.1-2％(W/V，质量/体积比)
甘油和/或丙二醇 0-30％(V/V，体积/体积比)
pH调节剂 适量
矫味剂 0.001-50％(W/V，质量/体积比)
抑菌剂 0.002-0.5％(W/V，质量/体积比)
溶剂为水(如去离子水)。
所述pH调节剂为有机酸如枸橼酸、苹果酸、酒石酸中的一种或几种，也可以是无机酸如盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸等的一种或几种，优选的pH调节剂为有机酸。
经过周密的设计，改变实验条件，我们发现选用适当的pH值可有效提高醋溴茶碱口服溶液的稳定性并改善醋溴茶碱所固有的不愉快的苦涩感。本发明中，pH值在3.0-6.5范围内稳定性较高、掩盖效果好，优选的pH值为3.5-6.0。
本发明加入矫味剂，进一步掩盖药物的不良苦、涩味。
所述矫味剂为蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精钠和香精中的一种或几种。
所述香精为水溶性香精，选自橘子香精、菠萝香精、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一种或几种。香精也属于矫味剂，其用量通常较小，可忽略不计。
对苦味进行矫味采用的方法是加入带有甜味的物质，蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精钠和甘油、丙二醇。利用其不同物质间的协同作用来掩盖药物的不良苦味；同时蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精钠分别和甘油、丙二醇的协同作用还可增加溶液的粘稠度，来掩盖药物的涩味。而溶液中蔗糖的含量为10-50％(W/V)，甘油或丙二醇的含量为10-30％(V/V)，阿巴斯甜、甜菊甙、糖精钠的含量仅为0.05-0.2％(W/V)，此时溶液甜味适中，并有蔗糖的香味，喝后口感滑润。
对苦味进行矫味的另一种方法是采用加入有机酸。用酸来掩盖苦味通常是加入盐酸，并用氢氧化钠进行反向调节，但盐酸有刺激性令人难以接受，且盐酸易挥发不能保证溶液的pH值。本发明研究发现在醋溴茶碱口服溶液中加入适量的有机酸，能有效地改善口感，增加服用者的可接受性；并且有机酸还可调节溶液的pH值，保证药物在溶液中的稳定性。当溶液的pH值调到3.5-6.0时，溶液的口感可达到令人愉快的酸度，此时药物在溶液中的稳定性最好，酸度适中，对分析检测无不良影响，则作为优选。苹果酸、酒石酸略带异味，而枸橼酸无不良异味作为有机酸的优选。
研究表明：有机酸和矫味剂共同使用效果更佳，可以达到酸甜适中、口感极佳的程度。有机酸不仅增加酸度，改善口感，同时也作为香料的香味增强剂使用。在溶液中分别加入水溶性香精有橘子香精、菠萝香精、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精，可产生芳香气味，增加服用者的接受性。
本发明加入抑菌剂来抑制细菌、霉菌的生长达到长期的储存。
所述抑菌剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯酯类抑菌剂中的一种或几种。
所述羟苯酯类抑菌剂为甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及其复合酯。
抑菌剂的加入有效地防止药液中细菌和霉菌的兹生。研究表明，在所规定的抑菌剂浓度范围内，加入抑菌剂的溶液保存时间长达2-3年，而不加抑菌剂的溶液只能保存一个月。
制备醋溴茶碱口服溶液的方法，将配方量的醋溴茶碱加入到适量水中，40-80℃水浴温热，搅拌溶解，按配方量依次加入矫味剂、甘油和/或丙二醇、抑菌剂，充分溶解，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值为3.0-6.5(优选3.5-6.0)，再加去离子水至总量，过滤、灌装。
研究中我们还发现，醋溴茶碱在水溶液中稳定性差的另一原因是发生光解反应，原料在强光照射下分解显著加速。将醋溴茶碱口服溶液采用避光保存措施处理，如用棕色、紫色或黑色瓶包装后，其稳定性大大提高。
本发明的优点是：本发明的醋溴茶碱口服溶液质量稳定，药物以分子状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高了生物利用度；服用方便，易于分剂量，口味酸甜、滑润，气味方香，提高患者的依从性。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并非对本发明的限定，依照本领域公知的现有技术，本发明的实施方式并不限于此，因此凡依照本发明公开内容所作出的本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1-12：制备醋溴茶碱口服溶液
一.处方：均以去离子水为溶剂，制成总体积为1000ml的溶液。
表1：实施例1-12的配方
| 实施例 | 醋溴茶碱(g) | 甘油和/或丙二醇(ml) | pH调节剂(适量) | 矫味剂(g) | 抑菌剂(g) |
| 1 | 20 | 甘油200 | 枸橼酸 | 蔗糖 300薄荷香精 适量橘子香精 适量 | 羟苯乙酯 0.5 |
| 2 | 10 | 丙二醇 300 | 枸橼酸 | 蔗糖 200草莓香精 适量 | 羟苯甲酯0.5 |
| 3 | 5 | 甘油 100丙二醇 100 | 枸橼酸 | 蔗糖 150薄荷香精 适量橘子香精 适量 | 羟苯丙酯0.3羟苯丁酯0.1 |
| 4 | 15 | 甘油 200 | 枸橼酸 | 蔗糖 100阿巴斯甜 0.1菠萝香精 适量薄荷香精 适量 | 羟苯甲酯0.3羟苯丁酯0.2 |
| 5 | 2.5 | 甘油 100丙二醇 100 | 枸橼酸 | 蔗糖 100糖精钠 0.03柠檬香精 适量 | 羟苯甲酯0.2羟苯乙酯0.2 |
| 6 | 1 | 甘油 200 | 枸橼酸 | 蔗糖 50阿巴斯甜 0.05草莓香精 适量薄荷香精 适量 | 羟苯乙酯0.1羟苯丙酯0.3 |
| 7 | 18 | 甘油 100丙二醇 100 | 枸橼酸 | 蔗糖 100甜菊甙 0.05柠檬香精 适量薄荷香精 适量 | 羟苯乙酯0.3羟苯丁酯0.2 |
| 8 | 13 | 甘油 200 | 枸橼酸 | 蔗糖 100阿巴斯甜 0.5菠萝香精 适量 | 苯甲酸钠3 |
| 9 | 8 | 丙二醇 200 | 枸橼酸 | 蔗糖 200橘子香精 适量 | 羟苯丙酯0.5 |
| 10 | 3 | 甘油 300 | 枸橼酸 | 阿巴斯甜 1 | 山梨酸钾3 |
| 11 | 2 | -- | 枸橼酸 | 甜菊甙 0.1 | 羟苯丁酯0.5 |
| 12 | 10 | -- | 枸橼酸 | 蔗糖 450薄荷香精 适量 | 羟苯甲酯0.2羟苯丙酯0.3 |
二.制备工艺：
1.实施例1的制备：处方量的醋溴茶碱加入到半量水中，水浴溶解(40-80℃)，加入蔗糖溶解，甘油搅拌均匀，加入羟苯乙酯溶解、橘子香精、薄荷香精搅拌均匀，补足水量至1000ml。分成10等分，用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调pH值分别为2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，过滤、灌装。
2.实施例2-12的制备：制备工艺：处方量的醋溴茶碱加入到半量水中，水浴溶解(40-80℃)，依次加入矫味剂、甘油和/或丙二醇、抑菌剂，充分溶解，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值为3.5-6.0，再加去离子水至总量1000ml，过滤、灌装。
实施例13.pH值优化实验
为了优化工艺中pH的范围，将实施例1不同pH的口服溶液进行了加速实验，置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内储存一个月，于5、10、20、30天各取样一次检查。
检查项目：外观、口感、含量、降解产物。实验结果见表2。
表2：醋溴茶碱口服溶液pH范围优化结果
上述试验中所有的样品包装相同，因此其稳定性差异应是pH值差异造成的。结果显示，适宜的pH值不仅有利于醋溴茶碱口服溶液的稳定性，而且可以改善醋溴茶碱所固有的不愉快的苦涩感。本发明工艺中强调溶液的pH值范围应控制在3.0-6.5间，优选3.5-6.0。
实施例14.包装考察
将实施例1取pH值为4.0的制剂，采用透明瓶包装，置4000Lx-5000Lx光照下加速实验，于5、10天各取样一次检查。
考察项目：外观、口感、含量、降解产物。实验结果见表3。
表3：醋溴茶碱口服溶液光照加速实验结果
上述实验结果表明：本发明方法制备的醋溴茶碱口服溶液，在保存其间应采用避光包装。
实施例15.稳定性和口感考察
将实施例1-12醋溴茶碱口服溶液，进行6个月的加速实验(40℃/RH75％的恒温恒湿箱内储存)，于1、2、3、6月各取样一次检查，考察醋溴茶碱在上述制剂中的稳定性。实施例1取pH值为4.0的制剂并棕色瓶包装。
考察项目：外观、口感、含量、降解产物。实验结果见表4。
表4：醋溴茶碱口服溶液加速实验结果
上述实验结果表明：采用本发明方法制备的醋溴茶碱口服溶液经加述实验，各项检查指标均无变化，具有很好的稳定性。
Claims (10)
1.一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：pH值为3.0-6.5，由以下含量的组分组成：
醋溴茶碱 0.1-2％(W/V)
甘油和/或丙二醇 0-30％(V/V)
pH调节剂 适量
矫味剂 0.001-50％(W/V)
抑菌剂 0.002-0.5％(W/V)
溶剂为水。
2.根据权利要求1所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述pH调节剂为枸橼酸、苹果酸、酒石酸中的一种或几种；或盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述pH值为3.5-6.0。
4.根据权利要求1所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述矫味剂为蔗糖、阿巴斯甜、甜菊甙、糖精钠和香精中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述香精为水溶性香精。
6.根据权利要求5所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述水溶性香精选自橘子香精、菠萝香精、柠檬香精、薄荷香精、草莓香精中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述抑菌剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯酯类抑菌剂中的中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的一种醋溴茶碱口服溶液，其特征在于：所述羟苯酯类抑菌剂为甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及其复合酯。
9.一种制备权利要求1至8中任何一项所述的醋溴茶碱口服溶液的方法，其特征在于：将配方量的醋溴茶碱加入适量水中，40-80℃水浴温热，搅拌溶解，按配方量依次加入矫味剂、甘油和/或丙二醇、抑菌剂，充分溶解，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值为3.0-6.5(优选3.5-6.0)，再加去离子水至总量，过滤、灌装、包装。
10.根据权利要求9所述的一种制备权利要求1至8中任何一项所述的醋溴茶碱口服溶液的方法，其特征在于：所述包装为采用棕色、紫色或黑色瓶包装。
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