CN101351443A - 制备磺酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过在B当量的碱IV作用下使式II间硝基苯甲酰氯与式III氨基砜反应来制备式I磺酰胺的方法，其中式I中的变量具有说明书中的定义。所述方法特征在于，在步骤a)中，使式III氨基砜与B1当量的碱IV反应，和在步骤b)中，使由步骤a)得到的反应混合物与式II间硝基苯甲酰氯和B2当量的碱IV反应；B、B1和B2具有说明书中的定义。

Description

制备磺酰胺的方法
本发明涉及制备磺酰胺I的方法。
Figure A20068005020700091
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R5和R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基。
在现有技术中，例如在WO 01/83459中描述了一种通过(如果合适的话在偶联剂的存在下)使苯甲酸衍生物与磺酰胺反应制备杂环基取代的苯基氨磺酰胺的方法。
此外，从例如WO 04/39768中已知N-芳酰基磺酰胺可通过在碱的作用下使相应的苯甲酸衍生物与磺酸二酰胺反应，通过首先引入磺酸二酰胺和碱然后加入苯甲酸衍生物来制备。
因而本发明的目的是提供一种简单、经济可行和可实施的制备磺酰胺I的方法，其首先显著减少了副产物形成并且同时可实现有价值产物的高产率和高纯度。
我们已惊奇地发现，此目的通过一种使间硝基苯甲酰氯II与氨基砜III在基于氨基砜III为1.5-3当量的碱IV的作用下反应的方法实现，该方法包括在步骤a)中，使氨基砜III与0.1-1.3当量的碱IV反应，和在步骤b)中，使由步骤a)得到的反应混合物与间硝基苯甲酰氯II及剩余分数的碱IV反应。
相应地，本发明涉及一种通过使间硝基苯甲酰氯II与氨基砜III在B当量的碱IV作用下反应来制备磺酰胺I的方法，
Figure A20068005020700101
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基；
其中变量R1、R2、R3和R4各自如上定义；
H2N-SO2NR5R6         III，
其中变量R5和R6各自如上定义；
其中在步骤a)中，使氨基砜III与B1当量的碱IV反应，和在步骤b)中，使由步骤a)得到的反应混合物与间硝基苯甲酰氯II和B2当量的碱IV反应；
其中B为对于氨基砜III为1.5-3当量的碱IV；
B1为B的一部分并且为对于氨基砜III在0.1-1.3当量范围内的碱IV；和
B2为B的一部分并且为B和B1之差。
取决于取代方式，通过本发明方法制备的磺酰胺I可包含一个或多个手性中心，并以对映异构体或非对映异构体混合物的形式存在。本发明因而提供了一种制备纯对映异构体或非对映异构体或它们的混合物的方法。
对于取代基R1至R6和Ra、Rb和Rc所指明的有机分子部分构成各基团成员的各列举的集合术语。所有烃链，即所有烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基部分，可为直链或支链的。
除非另外指明，卤化的取代基优选带有一个到五个相同或不同的卤素原子。在每种情况下术语卤素代表氟、氯、溴或碘。
定义的实例包括：
C1-C4烷基：例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；
C1-C6烷基：如上指明的C1-C4烷基，以及例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-3-甲基丙基；
C1-C4卤代烷基：部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上指明的C1-C4烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基；
C1-C6卤代烷基：如上指明的C1-C4卤代烷基，以及例如5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十三氟己基；
C2-C6链烯基：例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
C2-C6炔基：例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
C3-C8环烷基：例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
C3-C7环烯基：例如1-环丙烯基、2-环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、1，3-环戊二烯基、1，4-环戊二烯基、2，4-环戊二烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、2，5-环己二烯基、1-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基、3，5-环庚二烯基、2，4-环庚二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、2，4，6-环庚三烯基；
C1-C4烷氧基：例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1，1-二甲基乙氧基；
C1-C6烷氧基：如上指明的C1-C4烷氧基，以及例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基；
C1-C4卤代烷氧基：部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上指明的C1-C4烷氧基，即例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴甲氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基和九氟丁氧基；
C1-C6卤代烷氧基：如上指明的C1-C4卤代烷氧基，以及例如5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基和十三氟己氧基。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，变量R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如下定义，这些定义，单独和彼此结合，构成本发明方法的具体实施方案：
优选本发明方法的如下实施方案，其中
R1为氢、卤素或C1-C6烷基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R2为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢或氟；
格外优选氢；
同样格外优选氟。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟或氯；
更优选氟。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R3为氢、卤素或C1-C6烷基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R4为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
优选氢、卤素或氰基；
非常优选氢、氟、氯或氰基；
更优选氢、氯或氰基；
格外优选氢；
同样格外优选氯或氰基；
非常格外优选氯。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R4为卤素或氰基；
优选卤素；
非常优选氟或氯；
更优选氯。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R4为氢、卤素或氰基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢或氯。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R5和R6彼此独立地为
氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；
优选氢或C1-C6烷基；
非常优选C1-C6烷基；
更优选C1-C4烷基。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R5为氢或C1-C6烷基；
优选氢或C1-C4烷基；
非常优选C1-C4烷基；
更优选甲基。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R6为氢或C1-C6烷基；
优选氢或C1-C4烷基；
非常优选C1-C4烷基。
在本发明方法的非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如上定义，尤其是作为优选指出的含义，其中基团R1至R4中至少一个为氟。
在本发明方法的另一非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如下定义：
R1为氢；
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟；
R3为氢；并且
R4为氢、氯或氰基；
优选氯或氰基；
非常优选氯。
在本发明方法的另一非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如下定义：
R1为氢；
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟；
R3为氢；并且
R4为氢或卤素；
优选氢或氯；
非常优选氯；
同样非常优选氢。
在本发明方法的另一非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如下定义：
R1为氢；
R2为氟；
R3为氢；并且
R4为卤素；
优选氯。
在本发明方法的另一非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3、R4和R5各自如下定义：
R1为氢；
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟；
R3为氢；并且
R4为氢或卤素；
优选氢或氯；
非常优选氯；
同样非常优选氢；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；
优选氢或C1-C6烷基；
非常优选C1-C6烷基；
更优选C1-C4烷基。
在本发明方法的优选实施方案中，可以此方式制备磺酰胺IA
Figure A20068005020700171
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；并且
其中基团R1至R4中至少一个为氟，并且
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基。
在本发明方法的另一优选的实施方案中，可以此方式制备磺酰胺I.a
Figure A20068005020700172
其中变量R2、R3、R4、R5和R6各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一优选的实施方案中，可以此方式制备磺酰胺I.b
Figure A20068005020700181
其中变量R1、R3、R4、R5和R6各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一优选的实施方案中，可以此方式制备磺酰胺I.c
Figure A20068005020700182
其中变量R1、R2、R4、R5和R6各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一优选的实施方案中，可以此方式制备磺酰胺I.d
其中变量R1、R2、R3、R5和R6各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一优选的实施方案中，可以此方式制备磺酰胺I.e
Figure A20068005020700184
其中变量R2、R4、R5和R6各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义，并且其中基团R2和R4中至少一个为氟。
以下概述的是本发明方法的优选实施方案，它们单独和彼此组合考虑，构成本发明方法的特定实施方案。
间硝基苯甲酰氯II可与氨基砜III以彼此等摩尔量反应。
间硝基苯甲酰氯II(优选氟代间硝基苯甲酰氯IIA)与氨基砜III彼此以如下摩尔量反应，II(优选IIA)∶III有利地为1∶0.9-1.8；优选1∶0.9-1.5；非常优选1∶0.9-1.2；特别优选1∶0.95-1.2；格外优选1∶0.95-1.1。
根据本发明的间硝基苯甲酰氯II与氨基砜III得到磺酰胺I的反应典型地在-30℃至120℃，优选-10℃至100℃，尤其优选0℃-80℃的温度下，在惰性有机溶剂中，在对于氨基砜III为1.5-3当量的碱IV的作用下，和如果合适的话在催化剂的存在下进行：
合适的溶剂为脂族烃，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷和C5-C8烷烃的混合物，芳族烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯，醚，例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、苯甲醚和四氢呋喃，酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、异丁酸甲酯、乙酸异丁酯；以及二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；更优选芳族烃和卤代烃。
也可使用所述溶剂的混合物或所述溶剂与水的混合物。
本发明的间硝基苯甲酰氯II与氨基砜III得到磺酰胺I的反应在对于氨基砜III为总共1.5-3当量的碱IV存在下进行。这些1.5-3当量的碱IV代表本发明方法使用的碱的总量“B”。
在本发明方法的步骤a)中，氨基砜III与对于氨基砜III为0.1-1.3当量的碱反应。这些0.1-1.3当量的碱IV是上述碱总量B的一部分，也称为碱量“B1”。
在本发明方法的步骤b)中，由步骤a)得到的反应混合物与间硝基苯甲酰氯II及总量B减去B1的剩余量的碱反应。碱总量B的剩余量也称为碱量“B2”。
相应地B、B1和B2的关系如下：B1+B2＝B。
有用的碱IV一般包括无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属氨基化物，如氨基锂、氨基钠和氨基钾，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碱金属和碱土金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁，还有有机碱，例如叔胺，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代的吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环的胺，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)。
特别优选碱金属和碱土金属氧化物和叔胺。
特别优选碱金属和碱土金属氢氧化物，格外优选碱金属氢氧化物。
使用基于氨基砜III为1.5-3当量的碱IV(碱总量B)。
非常优选B基于氨基砜III为1.8-2.5当量。
极其优选基于间硝基苯甲酰氯II，特别优选基于氟代间硝基苯甲酰氯IIA为1.8-2.5当量，
Figure A20068005020700201
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
并且基团R1至R4中至少一个为氟。
在本发明方法的步骤a)中，优选在初始时将氨基砜IH引入惰性溶剂中。随后加入B1当量的碱IV，即0.1-1.3当量，优选0.1-1当量，非常优选0.2-0.95当量的碱IV。经一段时间加入碱IV特别有利。非常优选连续加入，非常特别优选经一段时间均匀地且连续地加入B1当量的碱IV。
在步骤a)中加入B1当量的碱IV的时间可为1分钟直至20小时。更一般地此时间为1分钟至6小时，优选1分钟至3小时。
或者，按照上述方案优选地，可将氨基砜III加入到所需量B1的碱中，更特别地加入到作为优选指明的量B1的碱中。
在本发明方法的步骤b)中，优选地，向优选在惰性溶剂中稀释的由步骤a)得到的反应混合物中加入同样优选在惰性溶剂中稀释的间硝基苯甲酰氯II，优选氟代间硝基苯甲酰氯IIA，以及B2当量的碱IV。
在步骤b)中，优选向由步骤a)得到的反应混合物中同时加入(即平行加入)，非常优选经一段时间同时加入，特别优选经一段时间同时地并且连续地加入，非常特别优选经一段时间同时地并且均匀地并且连续地加入间硝基苯甲酰氯II以及B2当量的碱IV。
在步骤b)中的间硝基苯甲酰氯II以及B2当量的碱IV的加入时间可为1分钟直至20小时。更一般地此时间为1分钟至6小时，优选1分钟至3小时。
或者，按照上述方案优选地，可向优选在惰性溶剂中稀释的间硝基苯甲酰氯II中同时加入，优选经一段时间加入由步骤a)得到的反应混合物以及B2量的碱。
此外，间硝基苯甲酰氯II，优选氟代间硝基苯甲酰氯IIA，也可以以本体(即例如以其熔体形式)与氨基砜III反应，在这种情况下优选将IH溶解于惰性溶剂中，反应在碱，优选如上所述的碱的作用下进行。
在本发明方法的另外的方案中，反应也可在含水多相体系中进行。优选此方案。
在本发明方法的又一方案中，反应也可在含水多相体系中使用相转移催化剂(PTC)或不用相转移催化剂进行。
优选使反应在含水多相体系中在相转移催化剂的存在下进行。
优选使反应在含水多相体系中在相转移催化剂如季铵盐、鏻盐、聚二醇和冠醚的存在下进行。
合适的季铵盐包括
四(C1-C18)烷基铵氟化物、四(C1-C18)烷基铵氯化物、四(C1-C18)烷基铵溴化物、四(C1-C18)烷基铵碘化物、四(C1-C18)烷基铵硫酸氢盐、四(C1-C18)烷基铵氢氧化物、四(C1-C18)烷基铵高氯酸盐、四(C1-C18)烷基铵硼酸盐、四(C1-C18)烷基铵二硼酸盐或四(C1-C18)烷基铵四氟硼酸盐，例如四水合·四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、四甲基氢氧化铵、甲基三丁基氯化铵(例如ALIQUAT
Figure A20068005020700221
175)、甲基三辛基氯化铵、甲基三辛酰基氯化铵(例如ALIQUAT336，ALIQUAT
Figure A20068005020700223
HTA1)、四乙基氯化铵、四乙基氯化铵水合物、四乙基溴化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氟化铵、三水合·四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氢氧化铵、四丁基高氯酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氢氧化铵、四己基溴化铵、四己基碘化铵、四辛基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、C12-C14烷基三甲基硼酸铵、C12-C14烷基三甲基二硼酸铵；
N-苯基(C1-C18)三烷基铵氟化物、N-苯基(C1-C18)三烷基铵氯化物或N-苯基(C1-C18)三烷基铵溴化物，例如苯基三甲基氯化铵；N-苄基(C1-C18)三烷基铵氟化物、N-苄基(C1-C18)三烷基铵氯化物或N-苄基(C1-C18)三烷基铵溴化物，例如苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵；
吡啶鎓氟化物、吡啶鎓氯化物或吡啶鎓溴化物，例如一水合·氯化1-十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基吡啶鎓。
合适的鏻盐有，例如四苯基氯化鏻或四苯基溴化鏻、苄基三苯基氯化鏻、苄基三苯基溴化鏻；
烷基苯基鏻氯化物、烷基苯基鏻溴化物、烷基苯基鏻碘化物、烷基苯基鏻乙酸盐，例如甲基三苯基溴化鏻、乙基三苯基溴化鏻、乙基三苯基碘化鏻、乙基三苯基乙酸鏻、丁基三苯基氯化鏻、丁基三苯基溴化鏻；
四烷基(C1-C18)鏻氯化物或四烷基(C1-C18)鏻溴化物，例如四丁基溴化鏻。
合适的聚二醇和冠醚为，例如二甘醇二丁醚(“丁基二甘醇二甲醚”)、18冠-6和二苯并-18冠-6。
优选使用四(C1-C18)烷基铵硫酸氢盐和四(C1-C18)烷基铵氯化物，非常优选四(C1-C6)烷基铵硫酸氢盐和四(C1-C6)烷基铵氯化物。
非常特别优选使用四(C1-C18)烷基铵氯化物，格外优选使用四(C1-C6)烷基铵氯化物。
同样优选四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、甲基三丁基氯化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、苄基三苯基氯化鏻、苄基三苯基溴化鏻或二苯并-18冠-6。
一般地，相转移催化剂以基于间硝基苯甲酰氯II，优选基于氟代间硝基苯甲酰氯IIA为至多20mol％，优选0.5-5mol％之间，特别是0.3-2mol％之间的量使用。
非常特别优选使用基于间硝基苯甲酰氯II，优选基于氟代间硝基苯甲酰氯IIA为0.01-20mol％，更优选0.05-5mol％，最优选0.1-2mol％的相转移催化剂。
多相体系包含水相和至少一个有机液相。另外，在反应过程中也可能出现固相。
水相优选为碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐在水中的溶液。关于合适的碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，可参考如上叙述。特别优选使用碱金属或碱土金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠或氢氧化钾。
对于有机相有用的物质优选为视需要被卤代的脂族、脂环族或芳族烃，环醚或开链醚或它们的混合物，参考以上关于视需要被卤代的脂族、脂环族或芳族烃、环醚或开链醚的叙述。
如果使用的有机相为水溶混性溶剂，则反应也可不使用相转移催化剂进行。
在本发明方法的优选实施方案中，多相体系由作为水相的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和作为有机相的甲苯、氯苯、二噁烷、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃或这些有机溶剂的混合物组成。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，多相体系由作为水相的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和作为有机相的例如未卤代或卤代的芳族烃如甲苯、二甲苯或氯苯，格外优选例如卤代芳族烃如氯苯，或这些有机溶剂的混合物组成。
当使用多相体系时，例如可首先加入间硝基苯甲酰氯II，优选氟代间硝基苯甲酰氯IIA，和不含另外的溶剂的相转移催化剂或在上述有机溶剂之一中或溶剂混和物中的相转移催化剂。
其后将B2量的碱水溶液和由步骤a)得到的反应混合物在混合下相继加入或同时加入，然后使反应在所需的温度范围内进行完全。
当在本发明方法的步骤a)中使用多相体系时，优选将氨基砜III引入惰性溶剂中。随后加入B1当量的碱IV，即0.1-1.3当量，优选0.1-1当量，非常优选0.2-0.7当量的碱IV，有利的是经一段时间加入。
随后，当在步骤b)中使用多相体系时，优选首先向由步骤a)得到的反应混合物中加入相转移催化剂。随后加入间硝基苯甲酰氯II以及B2量的碱。特别优选向步骤a)得到的反应混合物中平行加入，非常优选平行并且经一段时间加入间硝基苯甲酰氯II以及B2量的碱。
或者，当在本发明的方法的步骤b)中使用多相体系时，可首先向由步骤a)得到的反应混合物中加入间硝基苯甲酰氯II以及B2量的碱，然后加入相转移催化剂。
反应可在标准压力、减压或在升高的压力下，如果合适的话在惰性气体下，连续地或分批地进行。
反应的结束可容易地由技术人员通过常规方法确定。
反应混合物可用为此的常规方法处理。一般通过常规的方法例如蒸馏除去使用的溶剂。然后可将粗产物吸收在非水溶混性的有机溶剂中，用非酸化的或酸化的水来萃取任何杂质，然后可将体系干燥并在减压下除去溶剂。要进一步纯化，可利用典型方法例如结晶法、沉淀法(例如通过加入非极性溶剂例如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯，或所述溶剂的混合物)或色谱法。
当使用两相体系时，通常进行萃取处理。
终产物也可通过沉淀法(例如通过加入非极性溶剂例如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯，或所述溶剂的混合物)回收。
在本发明方法的反应的一个优选方案中，反应结束后，在步骤c)中通过加入水和/或含水无机酸来稀释反应混合物，将水相的pH调节到pH≤7。
特别优选将水相的pH调节到pH＝2-6.5，更特别优选调节到pH＝3-5.0。
为此合适的含水无机酸是技术人员已知的含水无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
然后反应混合物可用对此常规的方法处理。一般地，将相进行分离并且将使用的溶剂用常规方法例如通过蒸馏除去。要进一步纯化，可利用常规方法如结晶法(例如也通过加入非极性溶剂如戊烷、环己烷、庚烷或甲苯，或所述溶剂的混合物)。
当使用两相体系时，通常通过萃取进行处理。
在本发明方法的反应的另一优选方案中，在步骤d)中将由步骤c)得到的稀的反应混合物加热并且在此温度下进行相分离。主要在步骤c)不产生清澈溶液的那些情况下优选本发明方法的此种形式。
优选将由步骤c)中得到的稀的反应混合物加热到沸点以下差距不大的温度并且在那个温度下进行相分离。随后可通过典型方法，例如除去溶剂，并且如果合适的话例如随后结晶，来回收有价值产物。
此外，如果必要的话可将由步骤d)得到的有机相再次经受步骤c)和，如果合适的话步骤d)，可根据多次重复步骤c)和步骤d)，优选一次。
制备磺酰胺I所需要的氨基砜III在文献中已知(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]卷E11，1985，第1019页；Hamprecht等，Angew.Chem.(德国应用化学)93，第151页，1981)或者可依照引用的文献来制备。
制备磺酰胺I所需要的间硝基苯甲酰氯II在文献中已知并且可例如通过使间硝基苯甲酸VII与氯化试剂VIII反应来制备，
Figure A20068005020700251
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3、R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明相应地另外提供一种制备磺酰胺I的方法，其中为此需要的间硝基苯甲酰氯II由间硝基苯甲酸VII和氯化试剂VIII来制备。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，间硝基苯甲酰氯II的变量R1、R2、R3和R4具有上述与磺酰胺I有关的定义，更特别的具有那里作为优选所述的定义并且，单独和彼此组合考虑，它们代表本发明方法的具体实施方案。
间硝基苯甲酸VII与氯化试剂VIII的反应的优选实施方案符合以下所述的与氟代间硝基苯甲酸VIIA与氯化试剂VIII在催化量的膦衍生物IX的存在下的反应，更特别地与那里作为优选指明的实施方案有关的条件。
现有技术(例如WO 89/02891、WO 04/106324、WO 04/035545和US 6,251,829)特别描述了由氟代苯甲酸制备氟代苯甲酰氯的方法。但是，在现有技术描述的方法中出现的问题是氟取代基的消除，特别是当使用诸如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的催化剂或诸如吡啶、甲基吡啶或卢剔啶的氮碱时。
释放的氟化物反过来对设备工艺具有破坏效应(“氟蚀”)并因此导致需要相应的由更高价值材料制造的昂贵的设备。而且，氟化物的消除导致了有价值产物中的杂质或次级成分。
但是，当不用催化剂来进行该方法时，产率明显降低或需要更高的反应温度。
因而本发明的另外的目的是提供一种简单、经济可行和可实现的制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法，其首先显著减少氟化物的消除并且同时可实现有价值产物的高产率和高纯度。
我们吃惊地发现，此目的通过一种其中使氟代间硝基苯甲酸VII与氯化试剂VIII反应的方法实现，其包括在催化量的膦衍生物IX的存在下，和如果合适的话在路易斯酸的存在下进行反应。
相应地，本发明另外涉及一种通过使氟代间硝基苯甲酸VIIA与氯化试剂VIII反应来制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法
Figure A20068005020700261
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
Figure A20068005020700271
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3、R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
该方法包括在催化量的膦衍生物IX的存在下进行反应，
Figure A20068005020700272
其中变量各自如下定义：
Ra、Rb、Rc各自为C1-C6烷基或苯基，其可视需要被C1-C4烷基取代；
X为氧或两个单独键合的氯原子；
n为0或1。
本发明另外涉及一种制备氟代磺酰胺IA(即基团R1至R4中至少一个为氟的磺酰胺I)的方法，其中为此所需的氟代间硝基苯甲酰氯IIA通过上述方法由氟代间硝基苯甲酸VII来制备。
以下说明的是氟代间硝基苯甲酸VIIA与氯化试剂VIII在催化量的膦衍生物IX的存在下反应的优选实施方案，这些实施方案，单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
根据本发明用于制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法包括使氟代间硝基苯甲酸VIIA与氯化试剂VIII在催化量的膦衍生物IX存在下反应：
Figure A20068005020700281
其中变量各自如上定义(与氟代间硝基苯甲酰氯IIA的制备有关)。
该反应典型地在20℃-160℃，优选20℃-120℃，尤其优选70℃-120℃的温度下，在惰性有机溶剂中进行。
在本发明方法的过程中，反应压力可在例如500毫巴-10巴的范围内。优选在标准压力附近，即在0.9-1.2巴的范围内进行反应。
反应所需的反应时间一般在1小时至24小时的范围内，特别是在2小时至8小时的范围内。
原则上根据本发明的方法可在本体中进行。但是，优选本发明方法在惰性有机溶剂中进行。
原则上，在反应条件下能够至少部分地，优选完全溶解氟代间硝基苯甲酸VIIA、氯化试剂和膦衍生物III的所有溶剂都是合适的。
合适的溶剂为例如脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8烷烃的混合物，芳族烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚，例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、苯甲醚和四氢呋喃，更优选芳族烃或卤代烃。
也可使用所述溶剂的混合物。
使用的氯化试剂VIII为常规的氯化试剂，例如草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、磷酰氯(POCl3)。也可使用气态或液态光气、相应的二聚物(氯甲酸三氯甲基酯，“双光气”)或相应的三聚物(碳酸二(三氯甲基)酯，“三光气”)(参见R.Beckert等，Organikum，22版，2004，第496-499页)。
优选的氯化试剂VIII为草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯和磷酰氯(POCl3)；非常优选亚硫酰氯。
一般氟代间硝基苯甲酸VIIA和氯化试剂VIII以彼此等摩尔量进行反应。使用基于间硝基苯甲酸VIIA过量的氯化试剂VIII是有利的。优选以2∶1，更优选1.5∶1的比例使用氯化试剂VIII和氟代间硝基苯甲酸VIIA。
使用的催化剂为膦衍生物IX
其中变量各自如下定义：
Ra、Rb、Rc各自为C1-C6烷基或苯基，其可视需要被C1-C4烷基取代；
X为氧或两个单独键合的氯原子；
n为0或1。
优选使用三苯基膦、氧化三苯基膦(TPPO)、三苯基二氯化膦、三(C1-C6烷基)膦、氧化三(C1-C6烷基)膦和三(C1-C6烷基)二氯化膦；
更优选三苯基膦、氧化三苯基膦和氧化三(C1-C6烷基)膦；
格外优选氧化三苯基膦。
膦衍生物IX一般以基于使用的氟代间硝基苯甲酸VII为0.01-5mol％，优选0.1-1mol％，更优选0.1-0.5mol％的量使用。
此外，本发明方法可额外在路易斯酸的存在下进行。使用的路易斯酸为常规的路易斯酸(参见例如Lewis Acids in Organic Synthesis(有机合成中的路易斯酸)，编辑H.Yamamoto，卷1和2，Weinheim 2000)。
合适的路易斯酸特别是硼化合物，例如卤化硼(例如BF3、BCl3、BF3乙醚合物)、硼酸(H3BO3)、硼酐、硼酸酯(例如硼酸三C1-C4烷基酯)、硼酸盐(硼酸钠/硼砂)、有机硼酸(
Figure A20068005020700292
)(例如C1-C6烷基有机硼酸、芳基有机硼酸，特别是苯基有机硼酸)、有机硼酸(
Figure A20068005020700293
)C1-C4烷基酯(例如有机硼酸C1-C6烷基C1-C4烷基酯、有机硼酸C1-C4烷基芳基酯)、环硼酸酯(例如三(C1-C4烷氧基)环硼氧烷，尤其是三甲氧基环硼氧烷和三乙醇胺硼酸酯)。
特别优选硼酸、硼酸三C1-C4烷基酯或环硼酸酯。
路易斯酸一般以基于使用的间硝基苯甲酸II为0.01-5mol％，优选0.1-1mol％的量使用。
该方法可连续或不连续(间歇或半间歇)地进行。
在本发明方法中，反应物和试剂原则上可以任何顺序结合，即反应物和膦衍生物IX，以及如果合适的话路易斯酸，可分开，同时或相继引入到反应器中并进行反应。
有利地，首先将氟代间硝基苯甲酸VIIA和膦衍生物IX，以及如果合适的话路易斯酸，加入到惰性溶剂中，在混合例如搅拌下加入氯化试剂VIII。
但是，也可首先一起加入氯化试剂VIII和膦衍生物IX以及，如果合适的话路易斯酸，然后加入优选溶于惰性溶剂中的氟代间硝基苯甲酸VIIA。
反应混合物可用常规方式处理，例如通过蒸除溶剂和去除过量的氯化试剂。
一些终产物以粘性油的形式获得，其可在减压下及温和升高的温度下脱除挥发性级分或提纯。当中间产物和终产物以固体获得时，纯化也可通过重结晶或浸煮进行。
优选在反应结束后不进行任何进一步纯化。
制备氟代间硝基苯甲酰氯VIIA所需的氟代间硝基苯甲酸IIA在文献中已知或可通过硝化相应的苯甲酸或通过硝化相应的苯甲酸甲酯并随后水解来制备(例如，R.Beckert等，Organikum，22版2004，第358-361页)。
可通过本发明方法得到的氟代间硝基苯甲酰氯IIA可用作制备磺酰胺IA的起始原料，所述磺酰胺IA本身对于合成药理学活性化合物或作物保护成分为有价值的中间产物。
本发明因而另外提供一种由氟代间硝基苯甲酰氯IA制备磺酰胺IA的方法。
取决于取代方式，氟代间硝基苯甲酰氯IIA可包含一个或多个手性中心并以对映异构体或非对映异构体混合物的形式存在。本发明因而提供了一种制备纯对映异构体或非对映异构体或它们的混合物的方法。
根据上述含义，对于取代基R1至R6和Ra、Rb和Rc指明的有机分子部分构成各基团成员的各列举的集合术语。所有的烃链即所有烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基部分，可为直链或支链的。
除非另外说明，卤化的取代基优选带有一到五个相同的或不同的卤素原子。在每种情况下术语卤素代表氟、氯、溴或碘。
与氟代间硝基苯甲酰氯IIA相一致，变量R1、R2、R3和R4各自如上定义，特别是作为优选指出的含义，这里R1至R4所有四个基团组合中R1至R4中至少一个基团为氟，这些上述定义，单独和彼此组合考虑，构成根据本发明的具体的实施方案。
优选本发明方法的如下实施方案，其中
R1为氢、卤素或C1-C6烷基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R2为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢或氟；
格外优选氢；
同样格外优选氟。
也优选本发明方法的如下实施方案，其中
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟或氯；
更优选氟。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R3为氢、卤素或C1-C6烷基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢。
同样优选本发明方法的如下实施方案，其中
R4为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
优选氢、卤素或氰基；
非常优选氢、氟、氯或氰基；
更优选氢、氯或氰基；
格外优选氢；
同样格外优选氯或氰基；
非常格外优选氯。
也优选本发明方法的如下实施方案，其中
R4为卤素或氰基；
优选卤素；
非常优选氟或氯；
更优选氯。
也优选本发明方法的如下实施方案，其中
R4为氢、卤素或氰基；
优选氢或卤素；
非常优选氢、氟或氯；
更优选氢或氯。
在本发明方法的非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如下定义：
R1为氢；
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟；
R3为氢；并且
R4为氢、氯或氰基；
优选氯或氰基；
非常优选氯。
在本发明方法的另一非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如下定义：
R1为氢；
R2为氢或卤素；
优选卤素；
非常优选氟；
R3为氢；并且
R4为氢或卤素；
优选氢或氯；
非常优选氯；
同样非常优选氢。
在本发明方法的另一非常优选的实施方案中，变量R1、R2、R3和R4各自如下定义：
R1为氢；
R2为氟；
R3为氢；并且
R4为卤素；
优选氯。
在本发明方法的格外优选的实施方案中，可制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA.a(对应于R1＝氟的式IIA)，
Figure A20068005020700331
其中R2、R3和R4各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一格外优选的实施方案中，可制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA.b(对应于R2＝氟的式IIA)，
Figure A20068005020700332
其中R1、R3和R4各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一格外优选的实施方案中，可制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA.c(对应于R3＝氟的式IIA)，
Figure A20068005020700341
其中R1、R2和R4各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一格外优选的实施方案中，可制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA.d(对应于R4＝氟的式IIA)，
其中R1、R2和R3各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义。
在本发明方法的另一格外优选的实施方案中，可制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA.e(对应于R1和R3＝H的式IA)，
Figure A20068005020700343
其中变量R2和R4各自如上定义，尤其是如上作为优选的定义，并且基团R2和R4中至少一个为氟。
另外也可通过在催化剂存在下或在弱酸性介质中水解相应的三氯甲苯X来制备间硝基苯甲酰氯II，
Figure A20068005020700344
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明相应地另外涉及一种制备磺酰胺I的方法，其中为此所需的间硝基苯甲酰氯II通过在催化剂存在下或在弱酸性介质中水解三氯甲苯X来制备。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，间硝基苯甲酰氯II中的变量R1、R2、R3和R4具有与磺酰胺I有关的如上指明的定义，更特别是那里作为优选指明的定义，其独立和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
水解相应的三氯甲苯X的优选的实施方案符合如下指明的与水解氟代间硝基三氯甲苯XA，更特别是作为优选指明的实施方案有关的条件。
在现有技术中(例如O.Scherer等，Liebigs Ann.Chem.1964，677，第83-95页；WO 06/090210)描述了由相应的苯甲酸制备芳族酰氯的方法。但是在现有技术描述的反应条件下，产生了位于芳族结构上的氟取代基的消除问题。
释放的氟化物具有例如那些以上已概述的与由相应的苯甲酸制备苯甲酰氯有关的缺点。
相应地本发明的另一目的是提供一种通过水解相应的氟代间硝基三氯甲苯XA来制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法，该方法显著减少了氟化物消除，同时可得到高产率和高纯度的有价值产物。
我们吃惊地发现此目的可通过一种在催化剂的存在下或在弱酸性介质中在小于80℃的温度下使氟代间硝基三氯甲苯XA水解的方法实现。
本发明相应地另外提供一种通过水解氟代间硝基三氯甲苯XA来制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法，
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
其中变量R1、R2、R3和R4各自如上定义；
其中该反应在催化剂的存在下或在弱酸性介质中在小于80℃的温度下进行。
本发明另外提供了一种制备氟代磺酰胺IA的方法，其中为此所需的氟代间硝基苯甲酰氯IIA通过上述方法由氟代间硝基三氯甲苯XA来制备。
变量R1、R2、R3和R4具有前述与氟代间硝基苯甲酰氯IIA有关的定义，更特别的是前述作为优选的定义，在R1至R4所有四个基团组合中R1至R4中至少一个为氟，并且其中这些上述定义，单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
氟代间硝基三氯甲苯XA水解为氟代间硝基苯甲酰氯IIA的优选实施方案概述如下，并且单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
氟代间硝基三氯甲苯XA水解为氟代间硝基苯甲酰氯IIA在小于80℃(＜80℃)，优选在29和＜80℃之间，非常优选在49℃和＜80℃之间，特别优选在59℃和＜80℃的温度下，如果合适的话在惰性有机溶剂中，在酸和/或催化剂的存在下进行。
合适的溶剂为脂族烃例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8烷烃的混合物，卤代烃例如二氯甲烷和氯仿，醚例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷和四氢呋喃，酮例如叔丁基甲基酮，以及二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，特别优选脂族烃和卤代烃。
也可使用所述溶剂的混合物。
氟代间硝基三氯甲苯XA得到氟代间硝基苯甲酰氯IIA的反应也可在无溶剂地在熔体中，在＜80℃，优选60至＜80℃，更优选60-75℃的温度下进行。优选此反应模式方案。
优选向反应混合物中加入基于氟代间硝基三氯甲苯XA为1当量的水。经一段时间例如经1-12小时，优选经2-6小时均匀地加入水是有利的。
使用的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸，特别优选硫酸，例如含水硫酸或发烟硫酸。
酸一般以等摩尔量使用，但也可以催化量使用。
合适的催化剂为路易斯酸例如氯化铁(III)、硫酸铁、氯化铈(III)或氯化铜(II)；特别优选氯化铁(III)。优选使用相对于三氯甲苯的0.003-0.1当量，更优选0.003-0.001，非常优选0.003-0.006当量的催化剂。
氟代间硝基三氯甲苯XA得到氟代间硝基苯甲酰氯IIA的反应也可在合适的催化剂存在下，不用另外的酸进行。优选此反应模式方案。
反应混合物通过技术人员已知的常规方法例如通过去除溶剂来处理。催化剂可通过技术人员已知的萃取法去除，例如通过将反应混合物溶于合适的溶剂例如芳族烃，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯和氯苯，优选氯苯，然后用含水无机酸如盐酸或硫酸进行萃取。
或者得到的反应混合物也可不经进一步纯化，以其熔体形式直接供给下一个反应阶段。
制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA所需要的氟代间硝基三氯甲苯XA在文献中[例如WO 06/090210]已知或可依照引用的文献来制备。
此外，间硝基苯甲酰氯II也可通过在催化剂的存在下使相应的三氯甲苯X与间硝基苯甲酸VII反应来制备：
Figure A20068005020700371
更特别的是可通过使氟代间硝基三氯甲苯XA与氟代间硝基苯甲酸VIIA在催化剂的存在下反应来制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA：
Figure A20068005020700381
变量R1、R2、R3和R4具有以上所述的与间硝基苯甲酰氯II，和/或氟代间硝基苯甲酰氯IIA有关的定义，更特别的是上述作为优选的定义，并且这些上述的定义，单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
本发明相应地另外提供了一种制备磺酰胺I，更特别的是氟代磺酰胺IA的方法，其中为此所需的间硝基苯甲酰氯II，更特别的是氟代间硝基苯甲酰氯IIA通过上述方法由三氯甲苯X和间硝基苯甲酸VII，更特别的是由三氯甲苯XA和氟代间硝基苯甲酸VIIA来制备。
下面描述的为三氯甲苯X和间硝基苯甲酸VII形成间硝基苯甲酰氯II的反应的优选实施方案，并且这些实施方案，单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
三氯甲苯X与间硝基苯甲酸VII的反应典型地在70℃-160℃，优选70℃-120℃，特别优选80℃-110℃的温度下，如果合适的话在惰性有机溶剂中，在催化剂存在下进行。
合适的溶剂为脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8烷烃的混合物，卤代烃，例如二氯甲烷和氯仿，醚，例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷和四氢呋喃，酮，例如叔丁基甲基酮，以及二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，特别优选脂族烃和卤代烃。
也可使用所述溶剂的混合物。
三氯甲苯X与间硝基苯甲酸VII得到间硝基三氯甲苯II的反应也可无溶剂地在熔体中，在70-120℃，优选80-110℃的温度下进行。优选此反应模式方案。
合适的催化剂例如为路易斯酸，例如氯化铁(III)、硫酸铁、氯化铈(III)或氯化铜(II)；特别优选氯化铁(III)。
优选使用相对于三氯甲苯X的0.003-0.1当量，特别优选0.003-0.001当量，非常优选0.003-0.006当量的催化剂。
优选三氯甲苯X与间硝基苯甲酸VII彼此以等摩尔量反应。
反应混合物通过技术人员已知的常规方法例如通过去除溶剂处理。催化剂可通过技术人员已知的萃取法去除，例如通过将反应混合物溶于合适的溶剂例如芳族烃，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯和氯苯，优选氯苯，然后用含水无机酸如盐酸或硫酸进行萃取。
或者得到的反应混合物也可不经进一步纯化，以其熔体形式直接供给下一个反应阶段。
依照本发明方法可得到的磺酰胺I和IA可用作制备苯胺衍生物VI(其本身为合成药理学活性化合物或作物保护剂的有价值的中间产物)的起始材料。
因此本发明的另一主题是提供一种通过还原根据本发明的上述方法预先制备的磺酰胺I来制备苯胺衍生物VI的方法：
Figure A20068005020700391
与苯胺衍生物VI有关的变量R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述与磺酰胺I有关的定义，更特别的是作为优选的上述定义，这些前述的定义，单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
将磺酰胺I还原为苯胺衍生物VI在例如使用新生氢下完成。为此硝基化合物在贱金属的存在下与酸反应。贱金属当然是溶于布朗斯台德酸生成氢气的那些。这类金属一般具有的标准电势＜0V，更特别的是小于或等于-0.1V，例如在-0.1至-1.0V范围内(在酸性水溶液中，在15℃和1巴下)。
合适的金属的实例为Zn、Fe和Sn，更特别的是Fe。为此预期的酸不仅包括无机矿物酸，例如盐酸或稀硫酸，或无机酸与前述溶剂之一的混合物，例如气态HCl在醚中或醇中或在醚和醇的混合物中的混合物，或有机羧酸，合适的为乙酸、丙酸或丁酸。
反应条件基本对应于使用新生氢将脂族或芳族硝基还原为脂族或芳族氨基所用的反应条件(参见例如H.Koopman，Rec.Trav.80(1961)，第1075页)。
取决于金属和酸的本质，反应温度一般设置于-20至+120℃的范围内，当使用链烷酸例如乙酸时，优选使用50-100℃的范围内的温度。反应时间可从几分钟至数小时，例如从约20分钟至5小时。优选将用于还原的磺酰胺I供入反应容器，然后将对应的金属，优选以细碎形式，更特别的是作为粉末，在彻底地混合下加入反应混合物中。优选使加入经10分钟至2小时的时间进行。当然也可初始时引入金属和酸，加入合适的话与惰性溶剂一起的磺酰胺I。经常使反应混合物在反应温度下再持续一段时间，例如10分钟至4小时，以进行后反应。
优选在稀酸中用铁粉实施I到VI的还原。合适的酸为无机酸，例如盐酸，或有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。优选使用乙酸。铁粉的量基于每摩尔磺酰胺I为优选2-5mol，更特别是2.5-4mol。酸的用量一般不关键。适当地使用基于磺酰胺I至少等摩尔量的酸，以使起始化合物的还原尽可能得完全。反应可连续或不连续进行。在此情况下反应温度在50-100℃范围内，优选65-75℃。在一个实施方案中，例如初始时将铁粉引入乙酸中，然后将磺酰胺I引入反应容器中。优选在组分混合下(例如通过搅拌)经20-60分钟进行添加。添加完成后在反应温度下使反应继续另外0.5-2小时，优选约1小时。或者也可于搅拌下将铁粉加入到磺酰胺I在冰乙酸中的混合物中，然后反应可如上所述完成。
得到苯胺衍生物VI的处理可通过常用于此的方法进行。一般来说，首先通过例如蒸馏除去溶剂。要进一步纯化，可采用常规的技术例如结晶法、色谱法，例如在硅胶上，用溶剂搅拌，溶剂实例为芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯，或脂族烃，例如石油醚、己烷、环己烷、戊烷，羧酸酯，例如乙酸乙酯等，以及它们的混合物。
此外，也适合作还原剂的为金属氢化物和半金属氢化物，例如氢化铝及其衍生的氢化物，如氢化铝锂、二异丁基氢化铝，硼氢化合物例如乙硼烷及其衍生的硼酸盐，如硼氢化钠或硼酸锂。为此，使磺酰胺I与复合金属氢化物在惰性溶剂中于10-65℃，有利地在20-50℃下接触。反应时间优选2-10小时，有利地为3-6小时。反应优选在对于还原剂呈惰性的有机溶剂中进行。取决于所选还原剂，合适的溶剂包括例如醇，如C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇，以及它们与水的混合物，或醚，例如二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、二噁烷或四氢呋喃。
一般，基于每摩尔磺酰胺I使用0.5-3，有利地为0.75-2.5摩尔的金属氢化物、金属半氢化物、氢化硼和/或硼酸盐。该方法遵循Organikum，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1976，15版，第612-616页中描述的程序。
将磺酰胺I转化为苯胺衍生物VI的另外的合适的还原剂为在催化量的过渡金属催化剂，更特别的是过渡族8的过渡金属存在下的氢气。优选这种用氢气将磺酰胺I还原为苯胺衍生物VI。
如下概述的是此还原的优选实施方案，其单独和彼此组合考虑，代表本发明方法的具体实施方案。
反应典型地在0℃-100℃，优选10℃-50℃的温度下，没有溶剂地或在惰性溶剂中进行(参见例如Tepko等，J.Org.Chem.(有机化学期刊)1980，45，第4992页)。
取决于氢化的底物的溶解性，合适的溶剂为
脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和C5-C8烷烃的混合物；
芳族烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；
卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；
醚，例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、苯甲醚和四氢呋喃；
羧酸酯，例如乙酸乙酯；
腈，例如乙腈和丙腈；
酮，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮；
醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；
以及二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，
羧酸，例如乙酸，或有机酸例如乙酸与水的水溶液，
特别优选醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；芳族烃，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，以及氯苯。
也可使用所述溶剂的混合物。另外也可不使用溶剂操作。
优选的过渡金属催化剂包括选自Ni、Pd、Pt、Ru、Rh和Ir的过渡金属。特别优选钯、铂、钌和铱。
过渡金属催化剂可以它们本身使用或以负载形式使用。优选使用负载的催化剂。载体的实例有活性炭、氧化铝、ZrO2、TiO2、SiO2、碳酸盐等等，优选活性炭。
也可使用以各种比例掺杂各种过渡族元素例如铜、铁、镍或钒的过渡金属催化剂。
过渡金属也可以活化金属例如阮内镍的形式或以化合物的形式使用。
此外，过渡金属也可以化合物的形式使用。合适的过渡金属化合物为例如氧化钯和氧化铂。贵金属硫化物例如硫化铂也是合适的(参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，卷IV/1C，第520-526页)。
催化剂一般以0.005-10mol％(以金属计算)，优选0.001-10mol％，更优选0.0055-2mol％，特别优选0.005-0.5mol％的量使用，在每种情况下基于用于还原的磺酰胺I。
还原可在标准氢气压力下或在升高的氢气压力下，例如用0.01-50巴，优选0.1-40巴，特别优选1-20巴，尤其优选1-16巴的氢气压力进行。
如果合适的话式II的硝基化合物在氢化前通过用活性炭提取搅拌或通过加入第二溶剂例如丙酮/水从有机溶剂中重结晶来纯化。
在氯化磺酰胺I的情况下，取决于取代基的敏感性，氢化优选在20-170℃，特别优选在20-140℃，极其优选在20-80℃下进行。
在具有反应性卤素取代基的磺酰胺I的情况下，还可取的是氢化在中性溶液中，适当的话以仅轻度升高的压力，用少量的镍、钯、铂、钌、铑或者铱催化剂来进行。贵金属硫化物例如硫化铂也是合适的。
用已知方法分离出催化剂后对反应混合物进行处理。一般来讲，首先通过例如蒸馏除去溶剂。要进一步纯化，可采用典型的技术例如萃取法、结晶法、色谱法(例如在硅胶上)或用溶剂(芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯，或脂族烃，例如石油醚、己烷、环己烷、戊烷，羧酸酯，例如乙酸乙酯等，以及它们的混合物)搅拌。
磺酰胺I还原为苯胺衍生物VI也可用硫化钠，有利地在氨的水溶液中，在氯化氨的存在下进行。反应温度一般在40-90℃之间，优选60-80℃之间。基于每摩尔磺酰胺I使用3-4mol硫化钠是明智的。
接下来的实施例用于进一步说明本发明：
Figure A20068005020700431
除非另有说明，氟代间硝基苯甲酰氯IIA的产率由定量的HPLC测定：
样品制备：
首先，将以产物形成的氟代间硝基苯甲酰氯IIA转化为相应的甲酯。为此，将要测定的氟代间硝基苯甲酰氯IIA样品称入100ml标准烧瓶中，其用甲醇补足至100ml。将混合物在室温下搅拌另外10分钟。
色谱条件：
柱：Waters
Figure A20068005020700432
的symmetry C18(5μm 250×4.6mm)
波长：222nm
洗脱液：梯度A(0.1体积％，H3PO4在H2O中)和梯度B(0.1体积％，H3PO4在CH3CN中)；用70％B 10分钟，然后在15分钟内将B从70％增加到100％，然后在2分钟内回到35％B，然后用35％B 7分钟。
流速：1ml/min
压力：大约150巴
校准：
用外标法(相应的硝基苯甲酸甲酯)进行校准。为建立标准，称量总共5个纯物质样品至如下浓度(精度+/-0.1mg)的：大约0.1g/l、大约0.2g/l、大约0.3g/l、大约0.4g/l、大约0.5g/l。
借助合适的PC程序建立校准线。其对于以上详述的物质为线性函数。计算了标准偏差、相关系数和直线方程。
对于各组分，它们的浓度因而可基于特定的外标确定。
氟化物的值用下列测试方法确定：
用50ml软化水萃取1-2ml样品。除去水相后，取决于预期浓度，用其等分部分进行测量。
测量在pH 5.26的缓冲溶液(TISAB)中，利用离子选择性电极(氟化物测量浓度＞1mg/l；氟化物检测限＜25mg/l)进行。
误差限为+/-0.002g/l。
使用下列装置：
离子-选择性氟化物电极        例如Metrohm 6.0502.150
参比电极                     例如Metrohm 6.0733.100
离子计                       例如Radiometer PHM 250
实施例1.1：4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用TPPO)
Figure A20068005020700441
初始时将18.5g(0.1mol)4-氟-5-硝基苯甲酸和0.1g(0.00036mol)氧化三苯基膦(TPPO)加入氯苯中并将悬浮液于搅拌下在95℃加热。随后，在10分钟内加入16.8g(0.14mol)亚硫酰氯。反应混合物在105-110℃搅拌另外2小时。
随后，使反应混合物冷却到室温，测定溶液的氟化物含量为0.01g/l。
随后，通过蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯。
加入氯苯后，以氯苯溶液形式得到40.8g(理论的98％；通过19F-NMR用内标法确定)目标产物。
下列实施例1.2-1.9类似实施例1.1进行。
实施例1.2：2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用TPPO)
Figure A20068005020700451
22.3g(0.1mol) 2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
0.1g(0.00036mol)氧化三苯基膦
产率＊：46.5g(理论的＞99％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.01g/l
实施例1.3：4-氟-5-硝基苯甲酰氯(不用催化剂)
18.5g(0.1mol) 4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
产率＊：47.3g(理论的86％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.26g/l
实施例1.4：2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(不用催化剂)
22.3g(0.1mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
产率：47.0g(理论的95％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.02g/l
实施例1.5：4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用DMAP)
18.5g(0.1mol)4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
0.1g(0.0008mol)4-二甲基氨基吡啶
产率＊：40.8g(理论的96％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.03g/l
实施例1.6：2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用DMAP)
22.3g(0.1mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
0.1g(0.0008mol)4-二甲基氨基吡啶
产率：46.8g(理论的97％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.05g/l
实施例1.7：4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用DMF)
18.5g(0.1mol)4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
0.1g(0.0014mol)二甲基甲酰胺
产率＊：40.8g(理论的98％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.02g/l
实施例1.8：4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用吡啶)
18.5g(0.1mol)4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
0.1g(0.0013mol)吡啶
产率＊：40.8g(理论的96％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.03g/l
实施例1.9：2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(用吡啶)
22.3g(0.1mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸
16.8g(0.14mol)亚硫酰氯
0.1g(0.0013mol)吡啶
产率：46.8g(理论的98％)目标化合物，在氯苯中的溶液
氟化物值：0.13g/l
这些实验表明本发明方法显著减少了氟化物的消除：
当该方法根据已知反应条件不用催化剂或使用催化剂如DMAP、DMF或吡啶进行时，氟化物的消除导致氟化物的浓度为0.02-0.26g/l，然而当反应在本发明的条件下进行时，氟化物的浓度仅为0.01g/l。
实施例1.10
引入475g(1.6mol)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯和1.5g(9.1mmol)氯化铁的混合物并加热到75℃使其熔融。经2小时在表面以下计量加入29.2g(1.6mol)水。在计量添加的过程中产生了氯化氢，其通过合适的废气系统排出。在反应过程中内部温度略有上升。计量添加结束后，将体系在75℃下搅拌3小时。残留的氯化氢通过引入氮气驱除。将热的熔体在搅拌下转移到已调节到10℃的含有367g氯苯的容器中。冷却到大约20℃后，将该有机相用300g 32％的含水盐酸萃取一次。相分离得到732.0g 50.5重量％的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯在氯苯中的溶液(理论的97％)。有机相的自由氟化物含量少于0.01g/1000g(＜10ppm)。
＊ 在这些实施例中，产率通过 19 F-NMR用内标法确定。
实施例1.11
引入296g(1mol)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯和0.95g(5.7mmol)氯化铁的混合物并加热到70℃使其熔融。经2小时在表面以下计量加入18.1g(1mol)水。在计量添加的过程中形成了氯化氢，其通过合适的废气系统排出。在反应过程中内部温度略有上升。临近计量添加结束时，形成沉淀，其在随后的搅拌时间结束时再次溶解。计量添加结束后，在75℃下继续搅拌3小时。残留的氯化氢通过引入氮气驱除。将热的熔体冷却并固化。这得到235g纯度为97.5％的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(理论的96％)。
实施例1.12
以与实施例1.11同样的方式，296g(1mol)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯、0.95g(5.7mmol)氯化铁和18.2g(1mol)水在80℃下反应。这得到238g纯度为97％的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(理论的97％)。
实施例1.13
以与实施例1.11同样的方式，296g(1mol)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯、0.5g(3mmol)氯化铁和18.2g(1mol)水在120℃下反应。水的计量添加结束后，继续在120-125℃下搅拌30分钟。随后将体系冷却到60℃。残留的氯化氢通过引入氮气驱除。将热的熔体冷却并固化。这得到236g纯度为95％的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(理论的95％)。自由氟化物含量为0.110g/1000g(110ppm)。
实施例1.14
引入148g(0.5mol)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯和0.5g(3mmol)氯化铁的混合物并加热到85℃使其熔融。经1小时加入111g(1mol)固体形式的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸。在计量添加的过程中形成了氯化氢，其通过合适的废气系统排出。在计量添加的过程中形成沉淀。将温度升高到120℃并将混合物搅拌2小时。在此搅拌过程中沉淀再次溶解。残留的氯化氢通过引入氮气驱除。将热的熔体冷却并固化。这得到纯度为95％的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(理论的94％)。
实施例2.1：N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′，N′-二乙基磺酰胺
在70℃的40g氯苯中将8.22g(27.0mmol)N，N-二乙基氨磺酰胺、5.40g(53.0mmol)三乙胺和170mg卢剔啶的混合物与在12g氯苯中的12.4g(25.0mol)2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯混合。随后将反应混合物在70℃下搅拌2小时。通过加入浓盐酸将该混合物酸化，冷却到0℃并搅拌1小时。
将固体过滤并用HCl溶液洗涤一次。得到6.7g(理论的73％)的目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.30ppm(br.s.，NH)，8.45(d，Ar-H)，7.45(d，Ar-H)，3.5[q，CH 2CH3]，1.30(t，CH2CH 3)。
实施例2.2：N-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺
在70℃的30ml甲苯中将8.22g(54.0mol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺、36.0mg(0.30mmol)二甲基氨基吡啶(DMAP)、11.0g(0.107mmol)三乙胺与在30ml甲苯中的10.2g(49.1mmol)4-氟-3-硝基苯甲酰氯混合。随后将悬浮液在室温下搅拌2小时。通过加入浓盐酸将该混合物酸化并搅拌1小时。将固体过滤，用1N的HCl溶液洗涤一次并从氯苯中重结晶。最后过滤并在减压下干燥得到14.3g(理论的87％)目标化合物，黄色晶体，熔点为164-165℃。
1H NMR(500MHz，d-DMSO)δ＝12.3ppm(br.s.，NH)，8.85(d，Ar-H)，8.40-8.45(m，Ar-H)，7.75(t，Ar-H)，4.25[sept.，CH(CH3)2]，2.95(s，CH3)，1.15ppm[d，CH(CH 3)2]。
实施例2.3：N-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺
25℃下将4.10g(27.0mmol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺在50g二噁烷中的溶液与4.30g(在水中50％)NaOH混合。在此添加过程中，逐滴加入5.32g(25.0mmol)4-氟-3-硝基苯甲酰氯和20g二噁烷的溶液。随后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。混合物通过加入140g水稀释并用浓盐酸酸化，将其冷却到0℃并搅拌1小时。将固体过滤并用HCl溶液洗涤一次。得到7.6g(理论的86％)熔点为164-165℃的目标化合物。
实施例2.4：N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺
25℃下将41.1g(0.27mol) N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺和2.41g(3.00mmol)四丁基氯化铵在500g四氢呋喃中的溶液与41.0g(在水中50％)NaOH混合。在此添加过程中，逐滴加入59.7g(0.25mol)2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯和65g四氢呋喃的溶液。随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时并通过加入浓盐酸来酸化。接下来用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相并在减压下除去溶剂。得到67g(理论的76％)熔点为125-127℃的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.1ppm(s，NH)，8.4(d，Ar-H)，7.45(d，Ar-H)，4.25(sept.，iPr-H)，2.95(s，Me)，1.25(d，iPr-H)。
实施例2.5：N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺
20℃下将41.1g(0.27mol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺和0.75g(1.25mmol)三丁基甲基氯化铵在630g氯苯中的溶液与41.0g(在水中50％)NaOH混合。在此添加过程中，逐滴加入59.7g(0.25mol)2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯和65g氯苯的溶液。随后将两相反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后通过加入浓盐酸来酸化。最后将混合物冷却到0℃，并将沉淀的固体过滤，用1N的HCl溶液洗涤。得到72.5g(理论的82％)的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.1ppm(s，NH)，8.4(d，Ar-H)，7.45(d，Ar-H)，4.25(sept.，iPr-H)，2.95(s，Me)，1.25(d，iPr-H)。
实施例2.6：
20℃下经60分钟将41.1g(0.27mol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺和0.75g(12.0mmol)三丁基甲基氯化铵在633g氯苯中的溶液与41.0g(在水中50％)NaOH混合。开始添加碱15分钟后，经45分钟加入59.7g(0.25mol)2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯和62g氯苯的溶液。随后将反应混合物在20℃下搅拌1小时并加入430g水稀释。用浓盐酸将水相酸化至pH为1，加入320g环己烷。将得到的混合物冷却到0℃。经过滤分离出沉淀并在减压下于70℃将其干燥。这得到80.1g(理论的88％)纯度为96％的N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺。固体含有2.2％的2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酸(经定量的HPLC确定：柱：Waters
Figure A20068005020700501
的Symmetry C18(5μm 250×4.6mm)；波长：222nm，205nm；洗脱液：梯度A(0.1体积％，H3PO4在H2O中)和B(0.1体积％，H3PO4在CH3CN中)；流速：1ml/min；压力：大约150巴)。
实施例2.7：
20℃下经60分钟将43.1g(0.277mol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺和0.77g(12.0mmol)三丁基甲基氯化铵在640g氯苯中的溶液与43.7g(在水中50％)NaOH混合。添加碱已15分钟后，开始平行加入64.0g(0.26mol)在67g氯苯中的2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯。经45分钟进行该添加。随后将反应混合物在20℃下搅拌1小时并通过加入424g水和138g异己烷来稀释。水相用浓盐酸酸化至pH为5.5，然后在68℃分离出。通过加入430g水和60g异己烷来第二次萃取有机相，在68℃进行相分离。所得的有机相与另外的280g异己烷混合然后冷却到0℃。经过滤、用水洗涤和在减压下于70℃干燥得到82.4g(理论的87％，纯度为96.5％)的N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺。
实施例2.8：
20℃下经60分钟将43.1g(0.277mol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺和0.77g(12.0mmol)三丁基甲基氯化铵在637g氯苯中的溶液与43.7g(在水中50％)NaOH混合。添加碱已15分钟后，开始平行加入65.0g(0.26mol)在70g氯苯中的2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯。经45分钟进行该添加。随后将反应混合物在20℃下搅拌1小时并通过加入424g水和138g异己烷来稀释。水相用浓盐酸酸化至pH为4.5，然后在68℃分离出。通过加入430g水和60g异己烷来第二次萃取有机相，在68℃进行相分离。所得的有机相与另外的280g异己烷混合然后冷却到0℃。经过滤、用水洗涤和在减压下于70℃干燥得到82.1g(理论的87％，纯度为97％)的N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺。在固体中，HPLC分析没有发现2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酸的污染。
实施例2.9：
将8.22g(54.0mmol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺在25g水中的溶液和6.48g(162.4mmol)NaOH与1.74g(5.40mmol)四丁基溴化铵(TBAB)及10g氯苯混合。随后，在25℃下经40分钟逐滴加入10.49g(48.6mmol)4-氟-3-硝基苯甲酰氯和25g氯苯的溶液。随后将两相反应混合物在25℃下搅拌3小时。在进行相分离后，经硫酸镁干燥有机相，在减压下除去溶剂。这得到4.56g(46.2％)熔点为164-165℃的N-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺。
实施例2.10：
将10.5g(69.0mmol)N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨磺酰胺和190.0mg(0.80mmol)三丁基甲基氯化铵在160g氯苯中的溶液和0.86g水与10.9g(137.0mmol，50％)NaOH混合。随后在20℃下经65分钟逐滴加入15.8g(66.0mmol)2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰氯和16g氯苯的溶液。随后将两相反应混合物在20℃下搅拌过夜。反应混合物用106g水稀释并用硫酸(98％浓度)酸化至pH为1。在进行相分离后，将有机相冷却到0℃并过滤。得到的固体在过滤器上用稀硫酸(pH1)洗涤并最后在70℃下减压干燥。这得到9.3g(理论的37.3％)N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺。另外得到含6.08g(理论的24.4％)N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺以及3.29g(理论的22.5％)2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酸的有机相(通过与实施例2.3同样的方式由定性的HPLC确定)。
Figure A20068005020700521
实施例3.1：N-(N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺
将在甲醇中的89.0g(0.28mol)N-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺与5.9g(10mol％)Pd/C混合，并在25-30℃搅拌下用2-5巴的氢气氢化。12小时后，将溶液解压，将反应混合物过滤并蒸馏除去溶剂。这得到80.1g(98％)目标化合物，米色固体(熔点：148-150℃)。
除了以上描述的具体实施之外，表1列出了以与上述方法同样的方式进行的其他实验：
表1
  序号   催化剂体系   mol％   pH2[巴]   T[℃]   t[h]   溶剂   产率[％]
  1   10％Pd/C   0.91   5   26   12   甲醇   98
  2   10％Pd/C   0.23   5   26   9   甲醇   98
  3   3％Pt/C   0.49   5   26   9   甲醇   95
  4   5％Ir/C   0.49   5   26   9   甲醇   74
  5   5％Ru/C   0.49   5   26   9   甲醇   78
  序号   催化剂体系   mol％   pH2[巴]   T[℃]   t[h]   溶剂   产率[％]
  6   5％Pt/C   0.52   5   26   9   甲醇   95
  7   1％Pt/0.1％Cu/C   0.51   5   26   9   甲醇   99
  8   10％Pd/C   0.94   5   26   9   甲苯/甲醇1∶1   96
  9   5％Pd/0.1％Pt/0.1％Fe/C   0.24   5   26   9   甲醇   55
  10   1％Pt/2％V/C   0.24   5   26   9   甲苯   98
  11   1％Pt/0.2％Ni/C   0.23   5   26   9   甲苯   79
  12   10％Pd/C   0.29   5   26   9   氯苯/甲醇1∶1   97
  13   10％Pd/C   0.6   5   26   12   乙酸正丁酯   99
  14   10％Pd/C   0.91   5   26   12   二氯甲烷   92
  15   5-10％Pd/C   0.26   5   26   9   氯苯   87
  16   10％Pd/C   0.26   5   26   12   乙酸乙酯   77
  17   1％Pt/0.1％Cu/C   0.25   5   26   9   氯苯   98
  18   1％Pt/2％V/C   0.25   5   26   9   氯苯   96
  19   10％Pd/C   0.30   5   26   12   四氢呋喃   87
  20   10％Pd/C   0.26   5   26   12   乙酸乙酯/甲醇1∶1   97
  21   1％Pt/2％V/C   0.50   5   26   9   甲醇   94
  22   10％Pd/C   0.11   5   26   9   甲醇   64
  23   1％Pt/0.1％Cu/C   0.24   5   26   9   甲苯   89
  24   10％Pd/C   0.50   2   26   9   甲醇   97
  25   10％Pd/C   0.15   2   26   9   甲醇   96
  26   1％Pt/2％V/C   0.24   5   50   9   氯苯   77
  27   5％Pt/C   0.25   5   30   9   氯苯/甲醇7∶1   97
  28   5％Pt/C   0.26   5   50   9   氯苯   96
  29   1％Pt/0.1％Cu/C   0.25   5   50   9   氯苯   93
  30   10％Pd/C   0.51   2   50   9   甲醇   97
  31   10％Pd/C   0.51   5   70   9   氯苯   98
实施例3.2：N-(N-(2-氯-4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰 胺
将在33g甲苯和8g甲醇中的8.00g(23.0mmol)N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺与190mg(0.055mol％)3％的Pt/C混合并在70℃搅拌下用5巴的氢气氢化。12小时后，将溶液解压，将反应混合物过滤并蒸馏除去溶剂。这得到4.7g(64％)固体形式的目标化合物(熔点：147-149℃)。
实施例3.3：N-(N-(2-氯-4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰 胺
将在33g甲苯和8g甲醇中的8.00g(0.023mol)N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺和70mg(6mol％)氯化铵与0.19g(0.15mol％)10％的Pd/C混合并在70℃搅拌下用5巴的氢气氢化。10小时后，将溶液解压，将反应混合物过滤并蒸馏除去溶剂。这得到6.4g(89％)固体形式的目标化合物(熔点：147-149℃)。
实施例3.4：N-(N-(2-氯-4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰 胺
将在391g甲醇中的182.4g(0.500mol)N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺与1.33g(0.005mol％)1％的Pt-2％V/C混合，并在60℃搅拌下用5巴的氢气氢化。6小时后，将溶液解压，将反应混合物过滤并蒸馏除去溶剂。这得到157.1g(97％)固体形式的目标化合物(熔点：147-149℃)。
实施例3.5：N-(N-(2-氯-4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰 胺
将在75g甲苯和8g甲醇中的8.00g(0.023mol)N-(2-氯-4-氟-3-硝基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺与0.24g(0.05mo1％)2.4％Pt/2.4％Pd/C混合，并在70℃搅拌下用5巴的氢气氢化。11小时后，将溶液解压，将反应混合物过滤并蒸馏除去溶剂。这得到6.48g(90％)固体形式的目标化合物(熔点：147-149℃)。

Claims (23)

1.一种通过在B当量碱IV的作用下使间硝基苯甲酰氯II与氨基砜III反应来制备磺酰胺I的方法，
Figure A2006800502070002C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基；
Figure A2006800502070002C2
其中变量R1、R2、R3和R4各自如上定义；
H2N-SO2NR5R6    III，
其中变量R5和R6各自如上定义；
其中在步骤a)中，使氨基砜III与B1当量的碱IV反应，和在步骤b)中，使由步骤a)得到的反应混合物与间硝基苯甲酰氯II和B2当量的碱IV反应；
其中B为对于氨基砜III为1.5-3当量的碱IV；
B1为B的一部分并且为对于氨基砜III在0.1-1.3当量范围内的碱IV；和
B2为B的一部分并且为B和B1之差。
2.根据权利要求1的制备磺酰胺I的方法，其特征在于B为对于氨基砜III为1.8-2.5当量的碱IV。
3.根据权利要求1或2的制备磺酰胺I的方法，其中在步骤a)中，将氨基砜作为初始进料引入惰性溶剂中，然后加入B1当量的碱IV。
4.根据权利要求1-3中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中B1为对于氨基砜III为0.1-1当量的碱IV。
5.根据权利要求1-4中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中在步骤b)中，将间硝基苯甲酰氯II和B2当量的碱IV同时加入由步骤a)得到的反应混合物中。
6.根据权利要求1-5中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中反应在含水多相体系中进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中间硝基苯甲酰氯II通过使间硝基苯甲酸VII与氯化试剂VIII反应制备，
Figure A2006800502070003C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或通过在催化剂存在下或在弱酸性介质中水解相应的三氯甲苯X制备，
Figure A2006800502070003C2
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
或通过在催化剂存在下使相应的三氯甲苯X与间硝基苯甲酸VII反应制备。
8.根据权利要求1-6中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中间硝基苯甲酰氯II通过使间硝基苯甲酸VII与氯化试剂VIII反应制备，
Figure A2006800502070004C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
9.根据权利要求1-6中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中间硝基苯甲酰氯II通过在催化剂存在下或在弱酸性介质中水解相应的三氯甲苯X制备，
Figure A2006800502070004C2
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
10.根据权利要求1-6中任一项的制备磺酰胺I的方法，其中间硝基苯甲酰氯II通过在催化剂存在下使相应的三氯甲苯X与间硝基苯甲酸VII反应制备，
Figure A2006800502070004C3
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Figure A2006800502070005C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
11.一种通过使氟代间硝基苯甲酸VIIA与氯化试剂VIII反应制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法，
Figure A2006800502070005C2
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
其中反应在催化量的膦衍生物IX存在下进行，
Figure A2006800502070005C4
其中变量各自如下定义：
Ra、Rb、Rc各自为C1-C6烷基或苯基，其可视需要被C1-C4烷基取代；
X为氧或两个单独键合的氯原子；
n为0或1。
12.根据权利要求11的方法，其中
R1为氢；
R2为氢或卤素；
R3为氢；并且
R4为氢或卤素；
其中基团R2和R4中至少一个为氟。
13.根据权利要求11或12的方法，其中氯化试剂VIII选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯和磷酰氯(POCl3)。
14.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中氯化试剂VIII与氟代间硝基苯甲酸II的比例为1.5∶1。
15.根据权利要求11-14中任一项的方法，其中膦衍生物IX选自三苯基膦、氧化三苯基膦和氧化三(C1-C6烷基)膦。
16.根据权利要求11-15中任一项的方法，其中反应额外在路易斯酸的存在下进行。
17.根据权利要求11-16中任一项的方法，其中路易斯酸选自硼酸、硼酸三C1-C4烷基酯或环硼酸酯。
18.一种制备磺酰胺I的方法，
Figure A2006800502070006C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基；
其中使根据权利要求11-17中任一项制备的氟代间硝基苯甲酰氯IIA与氨基砜III反应，
H2N-SO2NR5R6    III，
其中变量各自如下定义：
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基。
19.根据权利要求18的方法，其中
R1为氢；
R2为氢或卤素；
R3为氢；
R4为氢或卤素；
其中基团R2和R4中至少一个为氟；并且
R5和R6各自为C1-C6烷基。
20.一种通过水解氟代间硝基三氯甲苯XA来制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法，
Figure A2006800502070007C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中基团R1至R4中至少一个为氟；
Figure A2006800502070007C2
其中变量R1、R2、R3和R4各自如上定义；
其中反应在催化剂存在下或在弱酸性介质中以及在小于80℃的温度下进行。
21.根据权利要求20的制备氟代间硝基苯甲酰氯IIA的方法，其中所述水解无溶剂地在熔体中进行。
22.一种通过还原磺酰胺I制备苯胺衍生物VI的方法，
Figure A2006800502070008C1
其中变量各自如下定义：
R1、R2、R3和R4各自为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷氧基、苯基或苄基；
其中磺酰胺I已根据权利要求1-10中任一项制得。
23.根据权利要求22的制备苯胺衍生物VI的方法，其中所述还原在催化量的过渡金属催化剂的存在下用氢气进行。
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