CN117865911A - 一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑碳酰肼的制备方法，是以5‑溴‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑为原料，通过Rosenmund‑von Braun反应、酸法水解氰基反应、酰氯化反应和酰肼化反应最终得到目标产物3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑碳酰肼；本发明原料易得，整体工艺操作简单，避免使用CO、烷基锂试剂或格式试剂等危险或不稳定试剂，并且提高了整体反应的原子经济性，本发明整体工艺相对安全，环境友好，具有工业化推广的价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法。
背景技术
非唑奈坦片(fezolinetant)是FDA批准的首个治疗女性更年期血管舒缩症的非激素治疗药剂，其中，3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(式I所示)是选择性神经激肽3受体(NK3)拮抗剂非唑奈坦片合成的重要中间体化合物。
在专利WO2013/050424中公开的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的合成方法是采用乙酰胺、氯羰基磺酰氯和甲基氰基甲酸盐为原料，通过一步法制备得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酸甲酯，随后与水合肼反应得到目标产物；然而，该方法中所采用的氯羰基磺酰氯和甲基氰基甲酸盐均为危险试剂，在规模化生产中容易造成安全隐患，此外，该合成路线目标产物的产率优化后仍低于30％，合成效率较低，还不具备工业化生产条件。
在专利WO2020/128003中，利用3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺为原料发生桑德迈尔反应，将氨基取代为卤素原子，随后利用烷氧羰基化反应得到其甲酯化合物，再与水合肼反应得到目标产物，该路线避免使用了危险试剂，并且具有较高的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼产率(产率>67％)，然而，该方法中卤代化合物羰基化反应需要以CO为原料，金属钯为催化剂和有机磷配体的条件下进行，存在生产成本高，规模化生产存在安全隐患等缺陷。
在专利CN 114989168 A中，将5-卤代-3-甲基-1,2,4-噻二唑与烷基锂试剂或格式试剂反应，得到锂代中间体或卤代烷基镁中间体，然后与烷氧羰基化试剂如二碳酸二叔丁酯反应得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酸甲酯，该路线避免使用了存在安全隐患的CO原料和高成本的贵金属催化剂及有机配体，但烷基锂试剂在空气和水中十分不稳定，其锂代中间体或卤代烷基镁中间体进行烷氧基羰基化反应中需要惰性氛围，脱水溶剂以及-78℃和-40℃的低温环境，反应条件相对苛刻，另外，该反应路线也没有绕开羰基化步骤以及后续酯与水合肼的肼解反应，该反应路线先进性不足。
已公开的方法在合成路线上均有不同的问题，例如反应条件要求高、原料成本高以及生产过程存在安全隐患等缺点。由于3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼是非唑奈坦片合成的关键中间体化合物，因此有必要开发一种操作简单、成本低且适用于工业化生产的合成路线，将有巨大的市场应用价值。
发明内容
本发明提出了一条全新的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼合成路线，以实现原料廉价易得、反应条件温和、安全性高，并且在收率上也明显提高的制备方法。
本发明技术方案如下：
一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，合成路线如下：
本发明所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜在高沸点极性溶剂中搅拌高温回流发生Rosenmund-von Braun反应，降温至室温加水淬灭反应，经过过滤，水洗，烘干得到中间体1：5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
步骤2：以5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑为原料，采用酸法水解氰基，在强酸溶液环境，氮气氛围下高温回流反应，反应结束后，降温至室温淬灭反应，经过过滤，水洗，烘干得中间体2：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸；
步骤3：以3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸为原料进行酰氯化反应，3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸在酰氯化试剂中高温回流反应，反应结束后，降温至室温，加入冰水淬灭反应，经过过滤，水洗，烘干得中间体3：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
步骤4：将5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑溶于有机溶剂中，低温滴加水合肼后，进行室温搅拌反应，反应结束后，降温至-5℃析晶，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得目标物3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼。
进一步的，步骤1中所述高沸点溶剂选自二甲基甲酰胺、硝基苯、吡啶等中的一种。
进一步的，步骤1中所述搅拌高温回流发生Rosenmund-von Braun反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h。
进一步的，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜的摩尔比为1：(1～2)。
进一步的，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与高沸点极性溶剂的质量体积比g:mL为1：(15～25)。
进一步的，步骤1中所述反应使用的容器为高压反应釜。
进一步的，步骤2中所述强酸溶液为：浓硫酸、浓盐酸、浓硫酸-三氟乙酸混合酸、浓硫酸-醋酸混合酸等，强酸溶液中溶质质量浓度为60～80％。
进一步的，步骤2中所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为4～8h。
进一步的，步骤2中所述5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与强酸溶液的质量比为1：(5～6)。
进一步的，步骤3中所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷等中的一种。
进一步的，步骤3中所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸与酰氯化试剂的质量体积比g:mL为1：(5～20)。
进一步的，步骤3中所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为2～6h。
进一步的，步骤4中所述有机溶剂为乙醇、吡啶、二氯甲烷等中的一种。
进一步的，步骤4中所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与有机溶剂的质量体积比g:mL为1：(5～20)。
进一步的，步骤4中所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与水合肼的摩尔比为1：(1～3)，本发明使用的水合肼为市购浓度80％的液体水合肼水溶液原料。
进一步的，步骤4中所述低温滴加水合肼的温度为-5～5℃；室温搅拌反应时间为6～24h。
本发明技术方案具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，为一种新的合成路线，是以5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑为原料，通过Rosenmund-von Braun反应、酸法水解氰基反应、酰氯化反应和酰肼化反应最终得到目标产物3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼，本发明原料易得，整体工艺操作简单，避免使用CO、烷基锂试剂或格式试剂等危险或不稳定试剂，并且提高了整体反应的原子经济性，整体工艺相对安全，环境友好，具有工业化推广的价值。
(2)本发明工艺路线与现有技术相比，原料利用率高，反应成本低，没有特殊设备及工艺操作要求，且目标产物收率可达80％以上，适用于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明实施例中使用的水合肼为市购浓度80％的液体水合肼水溶液原料。
实施例1
一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酸肼(I)的合成方法，包括以下反应步骤：
步骤1：5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
将5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑(100g)、氰化亚铜(50g)和二甲基甲酰胺(1.5L)全部加入高压反应釜中，搅拌升温至60℃，持续搅拌高温回流反应5h；
然后，降温至室温，向高压反应釜中加入水(1.5L)淬灭反应，搅拌，过滤，水洗，滤饼经烘干得中间体1，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为126，其与目标产物5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑，且收率为71.19％；
步骤2：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸的合成
将中间体1(100g)加入三口烧瓶后，加入质量浓度60％硫酸(500g)，氮气氛围下，60℃回流反应8h，反应结束后，反应物冷却至室温，反应液颜色为黄色，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体2，为淡黄色油状物，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为145，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸，且收率为79.29％；
步骤3：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
将中间体2(100g)加入三口烧瓶后，加入氯化亚砜(0.5L)，60℃下回流反应6h，反应结束后，反应物冷却至室温后，加入0.5L冰水淬灭反应，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体3，为黄色固体粉末，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为163，其与目标产物：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑，且收率为56.23％；
步骤4：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼
将中间体3(100g)溶于乙醇(0.5L)加入三口烧瓶后，降温至-5℃，缓慢滴加水合肼(29mL)，添加完毕后室温搅拌24h，反应结束后，降温至-5℃，大量固体析出，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得黄色固体为目标物，产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为159，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)，且收率为67.69％。
实施例中3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)的合成路线如下所示：
实施例2
一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
将5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑(100g)、氰化亚铜(75g)和二甲基甲酰胺(2L)全部加入高压反应釜中，搅拌升温至80℃，持续搅拌高温回流反应4h；
然后，降温至室温，向高压反应釜中加入水(1.5L)淬灭反应，搅拌，过滤，水洗，滤饼经烘干得中间体1，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为126，其与目标产物5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑，且收率为85.43％；
步骤2：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸的合成
将中间体1(100g)加入三口烧瓶后，加入质量浓度70％硫酸(550g)中，氮气氛围下，80℃回流反应6h，反应结束后，反应物冷却至室温后，反应液颜色为黄色，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体2，为淡黄色油状物，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为145，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸，收率为91.35％；
步骤3：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
将中间体2(100g)加入三口烧瓶后，加入氯化亚砜(1L)，80℃下回流反应4h，反应结束后，反应物冷却至室温后，加入0.5L冰水淬灭反应，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体3，为黄色固体粉末，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为163，其与目标产物：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑，且收率为84.35％；
步骤4：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)
将中间体3(100g)溶于乙醇(1L)加入三口烧瓶后，降温至0℃，缓慢滴加水合肼(50mL)，添加完毕后室温搅拌反应12h，反应结束后，降温至-5℃，大量固体析出，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得黄色固体为目标物，产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为159，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)，且收率为80.15％。
实施例3
一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
将5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑(100g)、氰化亚铜(100g)和二甲基甲酰胺(2.5L)全部加入高压反应釜中，搅拌升温至100℃，持续搅拌高温回流反应3h；
然后，降温至室温，向高压反应釜中加入水(1.5L)淬灭反应，搅拌，过滤，水洗，滤饼经烘干得中间体1，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为126，其与目标产物5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑，且收率为74.12％；
步骤2：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸的合成
将中间体1(100g)加入三口烧瓶后，加入质量浓度80％硫酸(600g)中，氮气氛围下，100℃回流反应4h，反应结束后，反应物冷却至室温后，反应液颜色为黄色，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体2，为淡黄色油状物，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为145，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸，且收率为87.52％；
步骤3：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
将中间体2(100g)加入三口烧瓶后，加入氯化亚砜(2L)，100℃下回流反应2h，反应结束后，反应物冷却至室温后，加入0.5L冰水淬灭反应，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体3，为黄色固体粉末，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为163，其与目标产物：5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑，且收率为81.49％；
步骤4：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)
将中间体3(100g)溶于乙醇(2L)加入三口烧瓶后，降温至5℃，缓慢滴加水合肼(74mL)，添加完毕后室温搅拌反应6h，反应结束后，降温至-5℃，大量固体析出，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得黄色固体为目标物，产物经LCMS(液相色谱-质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为159，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼(I)，且收率为75.76％。
本发明以5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑为原料，通过Rosenmund-von Braun反应、酸法水解氰基反应、酰氯化反应和酰肼化反应最终得到目标产物3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼，该方法原料易得，整体工艺操作简单，避免使用CO、烷基锂试剂或格式试剂等危险或不稳定试剂，并且提高了整体反应的原子经济性，整体工艺相对安全，环境友好，适合工业化推广。
Claims (10)
1.一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1：5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜在高沸点极性溶剂中搅拌高温回流反应后，降温至室温加水淬灭反应，过滤、水洗、烘干得到5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
步骤2：将5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑在强酸溶液中，氮气氛围下高温回流反应，反应结束后，降温至室温淬灭反应，过滤、水洗、烘干得3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸；
步骤3：将3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸在酰氯化试剂中高温回流反应，反应结束后，降温至室温，加入冰水淬灭反应，过滤、水洗、烘干得5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
步骤4：将5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑溶于有机溶剂中，低温滴加水合肼后，室温搅拌反应，反应结束后，降温至-5℃析晶，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得目标物3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼。
2.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述高沸点极性溶剂为二甲基甲酰胺、硝基苯或吡啶。
3.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述搅拌高温回流反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h。
4.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤1中所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与氰化亚铜的摩尔比为1：(1～2)；所述5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑与高沸点极性溶剂的质量体积比g:mL为1：(15～25)。
5.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤2中所述强酸溶液为：浓硫酸、浓盐酸、浓硫酸-三氟乙酸混合酸、浓硫酸-醋酸混合酸，强酸溶液中溶质质量浓度为60～80％。
6.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤2中所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为4～8h。
7.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，进一步的，步骤2中所述5-氰基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与强酸溶液的质量比为1：(5～6)。
8.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤3中所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷；所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸与酰氯化试剂的质量体积比g:mL为1：(5～20)；所述高温回流反应温度为60～100℃，时间为2～6h。
9.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤4中所述有机溶剂为乙醇、吡啶或二氯甲烷；所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与有机溶剂的体积比为1：(5～20)；所述5-酰氯基-3-甲基-1,2,4-噻二唑与水合肼的摩尔比为1：(1～3)。
10.根据权利要求1所述3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法，其特征在于，步骤4中所述低温滴加水合肼的温度为-5～5℃；室温搅拌反应时间为6～24h。
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