CN101337946B - 一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 - Google Patents
一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，所述方法为：在醇溶剂中用亚硝酸酯对乙酰乙酸乙酯进行肟化，然后经溴代、与硫脲环合制得去甲氨噻肟酸乙酯。本发明有益效果主要体现在：肟化及溴代中间体均无需分离纯化，直接用于下一步反应，从而简化了操作工序，路线先进、反应条件温和、简化了操作工序、避免单元操作、后处理简单、生产成本低、收率较高、“三废”产生量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
(二)背景技术
去甲氨噻肟酸乙酯主要用于合成头孢类药物，是头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等药物的重要中间体。
在本发明作出之前，现有技术中合成去甲氨噻肟酸乙酯主要有以下路线：
(一)以乙酰乙酸乙酯为原料，主要有两条途径：
1)先肟化、后卤代、再环合。具体为：在二氯甲烷中，稀硫酸促进下与亚硝酸钠进行肟化反应，所得2-羟肟基乙酰乙酸乙酯再与亚硫酰氯或者溴素进行卤化，反应毕减压除去过量的卤化剂和有机溶剂；最后与硫脲环合，制得去甲氨噻肟酸乙酯(JP782254；JP797368)。该工艺操作繁琐、分离纯化困难、产品色泽不佳、收率中等。
2)先卤代、后肟化、再环合。具体为：在二氯甲烷中，用溴素或硫酰氯进行卤代，得4-卤代乙酰乙酸乙酯，然后在稀硫酸中与亚硝酸钠反应制得4-氯-2-羟肟基乙酰乙酸乙酯；最后与硫脲环合制得去甲氨噻肟酸乙酯(JP797369；JP841041；JP967353)。先卤代，易发生2-位、4-位以及多卤代的竞争反应，从而使环合产物杂质明显增多、外观颜色较深，收率偏低。
(二)以其它原料制备，主要有：
1)以乙酰羰基甲酸乙酯为起始原料，经卤化得卤代乙酰羰基甲酸乙酯，然后与硫脲缩合成环，再经过羟胺肟化反应制得去甲氨噻肟酸乙酯，收率只有30％(Farmaco.Ed.Sci.，1982，37(1)，685～700；J Prakt.Chem.，1981，323(5)，853～856)。由于原料乙酰羰基甲酸乙酯不易获得，总收率偏低，不利于工业化生产；
2)以双乙烯酮为原料，经卤代、酯化制备4-卤代乙酰乙酸乙酯，再用亚硝酸钠和酸肟化，最后与硫脲环合制备去甲氨噻肟酸乙酯(山东化工，2007，36(10)，4～6)。该工艺能耗较高、单元操作多、生产周期长、后处理较麻烦。
(三)发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、条件温和、反应收率高、操作简便、生产周期短、后处理简便、生产成本低的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤：
(1)于-20～80℃下将C1～C6的亚硝酸酯滴入乙酰乙酸乙酯(I)的C1～C6的醇溶液A中，进行肟化反应1～12小时，制得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(II)的醇溶液；(2)于-20～50℃下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的C1～C6的醇溶液B，进行溴代反应1～10小时，制得4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(III)的醇溶液；(3)将步骤(2)所得反应液于-5～40℃下滴入硫脲的水溶液中，调节pH为4.0～5.0、进行环合反应2～12小时后，调节pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得到淡黄色的去甲氨噻肟酸乙酯(IV)；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0∶0.8～4.0∶0.5～2.0∶0.5～4.0。
本发明涉及反应式如下：
所述C1～C6的亚硝酸酯优选为亚硝酸正丙酯。
所述C1～C6的醇优选为乙醇。
所述的步骤(1)中的醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍，所述的步骤(2)中的醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍。
所述硫脲的水溶液的质量浓度为5～30％。
所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比优选为1.0∶1.5～2.0∶1.1～1.3∶1.5～2.0。
所述步骤(3)中，以10％的无机碱溶液调节反应体系pH值，所述无机碱为下列之一或其中两种以上的混合物：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
所述无机碱优选为碳酸氢钠。
优选的，所述步骤(1)中肟化反应在-2～5℃下进行，反应时间6～8小时；所述步骤(2)中溴代反应在5～10℃下进行，反应时间6～8小时；所述步骤(3)中环合反应在25～30℃下进行，反应时间7～9小时。
优选的，所述方法按如下顺序步骤进行：(1)于0℃下将亚硝酸正丙酯滴入乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中，进行肟化反应7小时；(2)于8℃下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的乙醇溶液，进行溴代反应6小时；(3)将步骤(3)所得反应液于28℃下滴入20％硫脲水溶液中，同时滴加10％的碳酸氢钠溶液调节反应体系pH为4.0～5.0，进行环合反应时间为8小时后，用10％碳酸氢钠溶液调节反应体系pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得所述去甲氨噻肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴素、硫脲的物质的量之比为1.0∶1.5∶1.3∶2.0，所述的步骤(1)中的乙醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3～6倍，所述的步骤(2)中的乙醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3～6倍。
本发明与现有技术相比，其创新点在于：
a)采用亚硝酸酯替代亚硝酸钠作肟化剂，在醇溶液中与乙酰乙酸乙酯进行肟化反应，所得中间体无需分离提纯，可直接用于溴代反应。
b)先肟化后溴代，避免了竞争性溴代反应的发生，而且所得溴代中间体无需分离提纯，可直接用于环合反应，简化了操作工序。
c)该方法从源头上避免使用二氯甲烷、三氯甲烷、硫酰氯、醋酸钠、亚硝酸钠、氨水等试剂，大大降低了“三废”产生量。
本发明有益效果主要体现在：肟化及溴代中间体均无需分离纯化，直接用于下一步反应，从而简化了操作工序，路线先进、反应条件温和、简化了操作工序、避免单元操作、后处理简单、生产成本低、收率较高、“三废”产生量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
投料物质的量之比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶1.5∶1.3∶2.0。无机碱为碳酸氢钠；醇类溶剂为乙醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的6倍。
(1)在3L三口烧瓶中，加入乙酰乙酸乙酯(208.0g，1.6mol)、乙醇(624.0g)，0℃(t1)下缓慢滴加亚硝酸正丙酯(213.6g，2.4mol)，肟化反应时间为8小时(T1)，所得反应液直接用于溴代反应。
(2)在8℃下(t2)，滴加溴素(332.8g，2.08mol)和乙醇(624.0g)的混合液，溴代反应时间为6小时(T2)，所得反应液直接用于环合反应。
(3)在3L四口烧瓶中，加入硫脲(243.2g，3.2mol)的水溶液(浓度20％)，控温28℃(t3)，同时滴加上述反应液和10％碳酸氢钠水溶液，调节体系pH值为4.0～5.0，环合反应为9小时(T3)，继续用10％碳酸氢钠水溶液调体系pH值为7.0±0.2。过滤、真空干燥，得淡黄色固体，收率为77.4％，熔点为185.5～186.0℃，HPLC纯度为99.37％。
实施例2：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶2.0∶1.1∶1.5。无机碱为碳酸钠；醇类溶剂为正丙醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的6倍(步骤(1)和步骤(2)中正丙醇用量各为乙酰乙酸乙酯质量的3倍)。
其他同实施例1。收率为77.1％，熔点为185.5～186.1℃，HPLC纯度为99.45％。
实施例3：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶0.8∶1.1∶4.0。无机碱为氢氧化钠；醇类溶剂为甲醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的15倍(步骤(1)中甲醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍，步骤(2)中甲醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)。
其他同实施例1。制得去甲氨噻肟酸乙酯，收率为72.6％，熔点为185.6～186.1℃，HPLC纯度为99.51％。
实施例4：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸异丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶4.0∶2.0∶4.0。无机碱为氢氧化钠；醇类溶剂为正戊醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的20倍(步骤(1)中正戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍，步骤(2)中正戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍)。
其他同实施例1。收率为70.3％，熔点为185.4～186.1℃，HPLC纯度为99.36％。
实施例5：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丁酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶0.8∶0.5∶0.5。无机碱为碳酸氢钾；有机溶剂为正丁醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的0.4倍(步骤(1)中正丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的0.2倍，步骤(2)中正丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的0.2倍)。
其他同实施例1。收率为37.5％，熔点为185.5～186.1℃，HPLC纯度为99.21％。
实施例6：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸异丁酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶1.5∶1.3∶1.5。无机碱为碳酸氢钠；醇类溶剂为乙二醇∶乙醇＝1∶1(V/V)，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的10倍(步骤(1)中醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍，步骤(2)中醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)
其他同实施例1。收率为75.0％，熔点为185.6～186.1℃，HPLC纯度为99.32％。
实施例7：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶1.5∶1.3∶2.0。无机碱为碳酸氢钠；醇类溶剂为乙醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的10倍(步骤(1)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍，步骤(2)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)。硫脲水溶液的浓度为30％。反应温度t1＝5℃，t2＝5℃，t3＝30℃；反应时间T1＝6h，T2＝8h，T3＝7h。
其他同实施例1。收率为77.2％，熔点为185.6～186.1℃，HPLC纯度为99.43％。
实施例8：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸叔丁酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶2.0∶1.1∶1.5。无机碱为碳酸钾；醇类溶剂为异丁醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的15倍(步骤(1)中异丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍，步骤(2)中异丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍)。硫脲水溶液的浓度为5％。反应温度t1＝-20℃，t2＝50℃，t3＝35℃；反应时间T1＝12h，T2＝1h，T3＝2h。
其他同实施例1。收率为70.1％，熔点为185.1～186.3℃，HPLC纯度为99.09％。
实施例9：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正戊酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶2.0∶1.3∶1.5。无机碱为氢氧化钾；醇类溶剂为叔丁醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的15倍(步骤(1)中叔丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍，步骤(2)中叔丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍)；硫脲水溶液的浓度为10％；反应温度t1＝80℃，t2＝-20℃，t3＝-5℃；反应时间T1＝1h，T2＝10h，T3＝12h。
其他同实施例1。收率为77.0％，熔点为185.5～186.0℃，HPLC纯度为99.32％。
实施例10：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸新戊酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶4.0∶1.3∶4.0。无机碱为碳酸钠；醇类溶剂为异丙醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的20倍(步骤(1)中异丙醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍，步骤(2)中异丙醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍)；硫脲水溶液的浓度为15％；反应温度t1＝-2℃，t2＝10℃，t3＝25℃；反应时间T1＝7h，T2＝6h，T3＝8h。
其他同实施例1。收率为76.9％，熔点为185.5～186.1℃，HPLC纯度为99.36％。
实施例11：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸异戊酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶1.5∶1.5∶2.0。无机碱为碳酸氢钠；醇类溶剂为新戊醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的10倍(步骤(1)中新戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍，步骤(2)中新戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)；硫脲水溶液的浓度为25％；反应温度t1＝-2℃，t2＝5℃，t3＝30℃；反应时间T1＝8h，T2＝8h，T3＝7h。
其他同实施例1。收率为73.5％，熔点为185.5～186.1℃，HPLC纯度为99.21％。
实施例12：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶0.8∶1.1∶1.5。无机碱为碳酸氢钾；醇类溶剂为异戊醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的3倍(步骤(1)中异戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的2倍，步骤(2)中异戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的1倍)；硫脲水溶液的浓度为30％；反应温度t1＝5℃，t2＝-20℃，t3＝40℃；反应时间T1＝6h，T2＝10h，T3＝2h。
其他同实施例1。收率为65.8％，熔点为185.0～186.3℃，HPLC纯度为99.02％。
实施例13：
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸正丙酯∶溴素∶硫脲＝1.0∶1.5∶1.3∶1.0。无机碱为碳酸氢钠∶氢氧化钠＝1∶2(质量比)；醇类溶剂为乙醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的6倍(步骤(1)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的3倍，步骤(2)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的3倍)；硫脲水溶液的浓度为30％；反应温度t1＝0℃，t2＝-20℃，t3＝30℃；反应时间T1＝7h，T2＝10h，T3＝7h。
其他同实施例1。收率为72.6％，熔点为185.5～186.2℃，HPLC纯度为99.37％。
Claims (8)
1.一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤：(1)于-20～80℃下将亚硝酸正丙酯滴入乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液A中，进行肟化反应1～12小时；(2)于-20～50℃下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的乙醇溶液B，进行溴代反应1～10小时；(3)将步骤(2)所得反应液于-5～40℃下滴入硫脲的水溶液中，调节pH为4.0～5.0、进行环合反应2～12小时后，调节pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得到所述去甲氨噻肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0∶0.8～4.0∶0.5～2.0∶0.5～4.0。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中的乙醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍，所述的步骤(2)中的乙醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述硫脲的水溶液的质量浓度为5～30％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0∶1.5～2.0∶1.1～1.3∶1.5～2.0。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，以无机碱溶液调节反应体系pH值，所述无机碱为下列之一或其中两种以上的混合物：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述无机碱为碳酸氢钠。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中肟化反应在-2～5℃下进行，反应时间6～8小时；所述步骤(2)中溴代反应在5～10℃下进行，反应时间6～8小时；所述步骤(3)中环合反应在25～30℃下进行，反应时间7～9小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：(1)于0℃下将亚硝酸正丙酯滴入乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液A中，进行肟化反应7小时；(2)于8℃下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的乙醇溶液B，进行溴代反应6小时；(3)将步骤(2)所得反应液于28℃下滴入20％硫脲的水溶液中，同时滴加10％的碳酸氢钠溶液调节反应体系pH为4.0～5.0，进行环合反应时间为8小时后，用10％碳酸氢钠溶液调节反应体系pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得所述去甲氨噻肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴素、硫脲的物质的量之比为1.0∶1.5∶1.3∶2.0，所述的步骤(1)中的乙醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍，所述的步骤(2)中的乙醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2～10倍。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: City Zhejiang University of Technology Hangzhou Zhaohui six districts of 310014 cities in Zhejiang Province under the Patentee after: Zhejiang University of Technology Patentee after: ZHEJIANG HUAFANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: City Zhejiang University of Technology Hangzhou Zhaohui six districts of 310014 cities in Zhejiang Province under the Patentee before: Zhejiang University of Technology Patentee before: Shandong Changyi Sifang Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101208 Termination date: 20190801 |