CN101333172A - 一种2,2,3,3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法 - Google Patents
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Abstract
一种2，2，3，3－四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其属于精细化学品合成领域。在TMCA的第一有机溶剂溶液中，依次加入酰氯化试剂和胺，室温下反应1h，加入水析出固体，过滤得2，2，3，3－四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物，收率为80～95％；将2，2，3，3－四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物溶于第二有机溶剂中，加入硼氢化钠和催化剂，加热条件下搅拌反应14～20h，加入足量的碱，过滤，滤液洗涤干燥后蒸馏，得2，2，3，3－四甲基环丙甲酸的胺类衍生物，收率为53～68％。该方法利用工业级TMCA与胺直接制备2，2，3，3－四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物，大大简化了由羧酸制备酰胺先合成酰氯再与胺交换的两步法传统工艺，避免了在酰氯与胺交换时还需加入额外的缚酸剂，降低了生产成本，简化了操作。
Description
技术领域
本发明涉及精细化学品合成中一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸(TMCA)酰胺类和胺类的制法，其属于精细化学品合成领域。
背景技术
2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类和胺类衍生物是重要的治疗癫痫、看惊厥类药物，并作为精细化学品合成的中间体，广泛应用于农药和医药等的合成与制备中。Meir Bialer(Pharmacokinetic Analystis and Antiepileptic Activity ofTetramethylcyclopropane Analogues of Valpromide.PharmaceuticalResearch[J]，1996，13(2)：284-289)、Jeff(Novel Derivatives ofTetramethylcyclopropane，WO 9521814，1995-02-08)等人均先将TMCA转变为酰氯或与DCC作用生成中间体后再与胺反应制得酰胺，此法工艺相对复杂，成本较高。还原酰胺通常采用氢化铝锂为还原剂，价格昂贵且对实验操作条件要求苛刻。一步法制备酰胺和采用硼氢化钠/催化剂体系为还原剂还原酰胺，简化了工艺，降低了实验操作要求和生产成本，具有良好的工业化前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、效率高、成本低、操作简便的一步法制备2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，该方法分为两步，先将原料2，2，3，3-四甲基环丙甲酸溶于第一有机溶剂中，依次加入酰氯化试剂和胺，使2，2，3，3-四甲基环丙甲酸、酰氯化试剂与胺的摩尔比为1∶1.2∶1，在室温下搅拌反应1～2h，加入过量的水，使产品酰胺从第一有机溶剂中析出，过滤，滤饼水洗后重结晶，得2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类衍生物，收率为80～95％；然后将2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物溶于第二有机溶剂中，依次加入硼氢化钠和催化剂，使酰胺、硼氢化钠与催化剂的摩尔比为1∶2∶1～2，加热条件下搅拌反应14～20h，加入过量的碱，过滤，滤液洗涤干燥后蒸馏，得2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的胺类衍生物，收率为53～68％。
所述第一有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
所述酰氯化试剂的选自二氯亚砜、氯化砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三光气。
所述胺选自正丁胺、二异丙基胺、苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺或间三氟甲基苯胺。
所述第二有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的一种或两种。
所述催化剂选自三氯化铝、四氯化钛、三氯化铁、氯化锆、硝酸锆或氯化镍。
所述酰胺类化合物选自2，2，3，3-四甲基环丙甲酰胺、N-甲基-2，2，3，3-四甲基环丙甲酰胺、N，N-二甲基-2，2，3，3-四甲基环丙甲酰胺、2，2，3，3-四甲基环丙甲酰丁胺或2，2，3，3-四甲基环丙甲酰苯胺。
本发明的有益效果是：在TMCA的第一有机溶剂溶液中，依次加入酰氯化试剂和胺，室温下反应1～3h，加入水析出固体，过滤得2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物，收率为80～95％；将2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物溶于第二有机溶剂中，加入硼氢化钠/催化剂，加热条件下搅拌放应14～20h，加入足量的碱，过滤，滤液洗涤干燥后蒸馏，得2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的胺类衍生物，收率为53～68％。反应式如下：
该方法利用工业级TMCA与胺直接制备2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物，大大简化了由羧酸制备酰胺先合成酰氯再与胺交换的两步法传统工艺，避免了在酰氯与胺交换时还需加入额外的缚酸剂，降低了生产成本，分离步骤更简单，具有良好的工业化应用前景；胺类化合物的制备用硼氢化钠/催化剂体系替代了氢化铝锂作为酰胺的还原剂，大大降低了生产成本，简化了操作。
具体实施方式
实施例1：取100ml三口烧瓶，依次加入8.52g(0.06mol)TMCA、20mlN，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，机械搅拌下，冷却至-5℃并连接好尾气吸收装置。称取8.57g(0.072mol)SOCl2，5.58g(0.06mol)苯胺，于-5℃下分别缓慢滴加入上述体系。滴加完毕后，升至室温下搅拌反应1h后，加入适量的水，并继续搅拌反应1h，有大量白色固体析出。过滤，水洗后重结晶，得白色晶体12.4g(m.p.152-154℃)，总收率为95％。
实施例2：取100ml三口烧瓶，依次加入8.52g(0.06mol)TMCA、20mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，机械搅拌下，冷却至-5℃并连接好尾气吸收装置。称取8.57g(0.072mol)SOCl2，4.38g(0.06mol)苯胺，于-5℃下分别缓慢滴加入上述体系。滴加完毕后，升至50℃下搅拌反应1h后，加入适量的水，并继续搅拌反应1h，有大量白色固体析出。过滤，水洗后重结晶，得白色晶体10.6g，总收率为81％。
实施例3：取100ml三口烧瓶，依次加入8.52g(0.06mol)TMCA、20mlN，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，机械搅拌下，冷却至-5℃并连接好尾气吸收装置。称取8.57g(0.072mol)SOCl2，6.57g(0.09mol)正丁胺，于-5℃下分别缓慢滴加入上述体系。滴加完毕后，升至室温下搅拌反应2h后，加入适量的水，并继续搅拌反应1h，有大量白色固体析出。过滤，水洗后重结晶，得白色晶体9.2g(m.p.124-126℃)，总收率为78％。
实施例4：取100ml三口烧瓶，依次加入8.52g(0.06mol)TMCA、20mlN，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，机械搅拌下，冷却至-5℃并连接好尾气吸收装置。称取7.13g(0.024mol)CO(OCCl3)2，5.58g(0.06mol)苯胺，于-5℃下分别缓慢滴加入上述体系。滴加完毕后，升至室温下搅拌反应1h后，加入适量的水，并继续搅拌反应1h，有大量白色固体析出。过滤，水洗后重结晶，得白色晶体12.4g，总收率为95％。
实施例5：取100ml三口烧瓶，加入20ml无水乙二醇二甲醚。冰水冷却下，依次小心加入3.80g(20mmol)TiCl4、0.74g(20mmol)NaBH4，开动搅拌。将1.41g(10mmol)2，2，3，3-四甲基环丙酰胺溶于10ml无水乙二醇二甲醚，0.5h内滴加入上述三口烧瓶中，滴加完毕后，升至适宜温度，反应14h。冰浴冷却下，小心加入50ml冰水，用足量的浓氨水碱化后，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥。蒸馏，收集116-118℃馏分，得无色液体0.85g，气相纯度为99.5％，收率为68％。
实施例6：取100ml三口烧瓶，加入20ml无水乙二醇二甲醚。冰水冷却下，依次小心加入1.34g(10mmol)AlCl3、0.74g(20mmol)NaBH4，开动搅拌。将1.41g(10mmol)2，2，3，3-四甲基环丙酰胺溶于10ml无水乙二醇二甲醚，0.5h内滴加入上述三口烧瓶中，滴加完毕后，升至适宜温度，反应20h。冰浴冷却下，小心加入50ml冰水，用足量的浓NaOH水溶液碱化后，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥。蒸馏，收集116-118℃馏分，得无色液体0.66g，气相纯度为99.5％，收率为53％。
产物的物理常数及1HNMR数据如下：
2，2，3，3-四甲基环丙甲酰苯胺：白色晶体，熔点152～154℃，1HNMR表征结果为：7.330(1H，s)；7.330～7.047(5H，m)；1.319～1.95(12H，d)；0.999(1H，s)。
2，2，3，3-四甲基环丙甲酰丁胺：白色晶体，熔点124～126℃，1H-NMR(400MHz，CDCl3)表征结果为：5.450(1H，s)；3.217～3.249(2H，t)；1.454～1.506(2H，m)；1.319～1.372(2H，m)；1.149～1.258(12H，d)；0.905～0.940(3H，t)；0.825(1H，s)。
2，2，3，3-四甲基环丙甲胺：物色液体，沸点146-148℃，1H-NMR(400MHz，CDCl3)表征结果为：2.683～2.665(2H，d)；1.246(2H，s)；1.080～0.978(12H，d)；0.358～0.321(2H，t)。
Claims (7)
1、一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：该方法分为两步，先将原料2，2，3，3-四甲基环丙甲酸溶于第一有机溶剂中，依次加入酰氯化试剂和胺，使2，2，3，3-四甲基环丙甲酸、酰氯化试剂与胺的摩尔比为1∶1.2∶1，在室温下搅拌反应1～2h，加入过量的水，使产品酰胺从第一有机溶剂中析出，过滤，滤饼水洗后重结晶，得2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类衍生物，收率为80～95％；然后将2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的酰胺类化合物溶于第二有机溶剂中，依次加入硼氢化钠和催化剂，使酰胺、硼氢化钠与催化剂的摩尔比为1∶2∶1～2，加热条件下搅拌反应14～20h，加入过量的碱，过滤，滤液洗涤干燥后蒸馏，得2，2，3，3-四甲基环丙甲酸的胺类衍生物，收率为53～68％。
2、据权利要求1所述的一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：所述第一有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
3、据权利要求1所述的一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：所述酰氯化试剂的选自二氯亚砜、氯化砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三光气。
4、据权利要求1所述的一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：所述胺选自正丁胺、二异丙基胺、苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺或间三氟甲基苯胺。
5、据权利要求1所述的一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：所述第二有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的一种或两种。
6、据权利要求1所述的一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：所述催化剂选自三氯化铝、四氯化钛、三氯化铁、氯化锆、硝酸锆或氯化镍。
7、据权利要求1所述的一种2，2，3，3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法，其特征在于：所述酰胺类化合物选自2，2，3，3-四甲基环丙甲酰胺、N-甲基-2，2，3，3-四甲基环丙甲酰胺、N，N-二甲基-2，2，3，3-四甲基环丙甲酰胺、2，2，3，3-四甲基环丙甲酰丁胺或2，2，3，3-四甲基环丙甲酰苯胺。
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| CNA2008100113377A CN101333172A (zh) | 2008-05-06 | 2008-05-06 | 一种2,2,3,3-四甲基环丙甲酸酰胺和胺类的制法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112888656A (zh) * | 2018-09-07 | 2021-06-01 | 优美科股份公司及两合公司 | 用于制备二烷基酰氨基元素化合物的方法 |
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2008
- 2008-05-06 CN CNA2008100113377A patent/CN101333172A/zh active Pending
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