CN101333158A - 一种艾地苯醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾地苯醌的制备方法，它依次包括(1)3，4，5－三甲氧基甲苯与10－乙酰氧基癸酰氯或10－乙酰氧基癸酰溴发生付－克反应生成6－(10－乙酰氧基－1－氧代癸基)－2，3－二甲氧基－5－甲基苯酚；(2)由(1)所得6－(10－乙酰氧基－1－氧代癸基)－2，3－二甲氧基－5－甲基苯酚与氢气在钯炭催化剂、脱水剂DCC的共同作用下生成6－(10－乙酰氧基癸基)－2，3－二甲氧基－5－甲基苯酚；(3)6－(10－乙酰氧基癸基)－2，3－二甲氧基－5－甲基苯酚经水解制得6－(10－羟癸基)－2，3－二甲氧基－5－甲基苯酚；(4)6－(10－羟基癸基)－2，3－二甲氧基－5－甲基苯酚与供氧体在催化氧化剂Cu(Salen)的作用下发生氧化反应生成所述的艾地苯醌。该制备方法成本低、收率较高，适于大规模工业化生产艾地苯醌。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，特别是涉及一种艾地苯醌的制备方法。
背景技术
艾地苯醌(6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯醌)是日本武田公司开发的脑功能改善药，临床用于治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍和痴呆等，作为一种中枢神经系统药物，艾地苯醌受到了医疗行业的普遍关注。
目前，文献报道的艾地苯醌的合成方法主要由以下三种：
(1)、3，4，5-三甲氧基甲苯经付-克反应引入10-乙酰氧基癸酰基，再依次经水解、还原，氧化得艾地苯醌，收率40％左右[中国医药工业杂志26，(12)：529～531，1995]。
(2)、3，4，5-三甲氧基甲苯和癸二酸单乙酯的酰氯，在三氯化铝催化下进行酰化反应，在2位酰化，再水解。然后还原生成10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸酸，接着氧化为醌，经甲酯化、还原酯基为羟基获得艾地苯醌，总收率6.3％[US4271083]。
(3)、2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌和双酰基过氧化物反应引入9-甲酰氧基壬烷基，经氢化铝锂还原得目标物[US4271083]。
综合上述三种方法，方法(1)虽然该方法的各步操作便利，收率较高，但是其步骤最长，而且中间体5氧化所使用的氧化剂弗瑞麦氏盐在制备时安全隐患大、且会造成环境污染；方法(2)与方法(1)相比，先氧化为醌，然后还原侧链，最后一步采用氢化铝锂为还原剂，该方法成本高，且有一定的危险性，最大的缺点是工艺收率低，无法实现工业生产；方法(3)步骤最短，但是该方法的反应原料中包含过氧化物，存在极大危险性，不适用于大生产。因此，亟需提供新的成本较低、收率较高的能够实现大规模工业化生产艾地苯醌的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足而提供一种艾地苯醌的制备方法，该制备方法成本低、收率较高，适于大规模工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种艾地苯醌的制备方法，它依次包括如下步骤：
(1)、3，4，5-三甲氧基甲苯与10-乙酰氧基癸酰氯或10-乙酰氧基癸酰溴发生付-克反应生成6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(2)、由(1)所得6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚在钯炭催化剂的作用下，于常温常压和搅拌条件下发生加氢反应，至不再吸氢时，加入脱水剂DCC，在常温常压下，搅拌5～9小时后，继续通入氢气进行加氢反应至不再吸氢，得到6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(3)、上述6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚经水解制得6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(4)、所述6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚与供氧体在催化氧化剂Cu(Salen)的作用下发生氧化反应生成所述的艾地苯醌。
优选的，步骤(1)中，付-克反应以卤代烷烃为溶剂，在路易斯酸类催化剂的作用下进行，路易斯酸类催化剂与3，4，5-三甲氧基甲苯的摩尔比为2～4，付-克反应的温度为0～5℃、反应时间为3～5天。
所述的加氢反应在溶剂DMF中进行。
步骤(2)中，采用5％的钯炭催化剂，且其用量为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的质量的5～10％；脱水剂DCC与6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的摩尔比为1～2∶1。
步骤(4)中，催化氧化剂Cu(Salen)与6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的质量比为0.01～0.05∶1，该氧化反应的温度为10～40℃，反应时间为60～90小时。
步骤(4)中所述的供氧体优选为氧气或含氧气比例在20％以上的空气。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
对步骤(2)反应条件的优化，以及在步骤(3)中采用Cu(Salen)催化氧化剂，使得本发明制备方法具有较高收率(总收率大于58％)，另外，该方法还具有成本低、污染小、安全性好的优点，因而适于大规模工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但不限于下述实施例。
实施例1
按照本实施例的艾地苯醌的合成方法包括如下步骤：
(1)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在干燥洁净的5L反应瓶中安装机械搅拌、温度计，搅拌下加入1，2-二氯乙烷2000ml、3，4，5-三甲氧基甲苯182g(约1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(约1.5mol)，再加入新鲜无水三氯化铝粉末333g(约2.5mol)，在冰水浴降温至5℃后开始反应，控制温度0～5℃，反应4天后，反应结束，倾入5000ml冰水中，分出有机层，再加入1，2-二氯乙烷2000ml提取，合并有机层，用水洗三次，每次1000ml；最后，用无水硫酸钠干燥、活性炭脱色后蒸除溶剂，得无色油状物310g，即为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算其摩尔收率为81.5％，HPLC测含量99.2％。
(2)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在5L氢化釜中，加入380g由步骤(1)制得的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚(约1.0mol)、DMF 3000ml、19g的5％Pd-C(质量为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的5％)。常温常压下催化加氢搅拌反应至不再吸氢，再加入脱水剂DCC 206g(约1mol)，常温常压下继续搅拌反应7h，继续常温常压下催化氢化10h以上至不再吸氢。反应结束后，滤除催化剂，滤液浓缩得浅色油状物353g，即为6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(3)、水解
向上述油状物中加入氢氧化钠40g(1mol)、甲醇1200ml，降温至5℃，搅拌24h后减压蒸馏除去溶剂，再加入1500ml二氯甲烷溶解，水洗3次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得无色油状物311.5g即为6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算摩尔收率为96.0％，HPLC含量99.91％，最大单杂为0.06％)。
(3)、制备艾地苯醌
向5L氧化釜中加入6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(约1mol)、DMF 3000ml、Cu(Salen)10g(质量为反应底物的3％)。控温35～40℃，通纯氧气进行催化氧化反应，约70h左右，TLC跟踪至原料点消失。反应完成后滤去催化剂，减压浓缩至干，再加入水2000ml稀释，以二氯甲烷萃取2次，每次1000ml，有机层合并后水洗3次，每次1000ml，，无水硫酸钠干燥、减压蒸馏至干。用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，得桔色针状产品254g(0.75mol，收率75％，HPLC含量99.70％，最大单杂为0.12％)。
实施例2
按照本实施例的艾地苯醌的合成方法包括如下步骤：
(1)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在干燥洁净的5L反应瓶中安装机械搅拌、温度计，搅拌下加入1，2-二氯乙烷2000ml、3，4，5-三甲氧基甲苯182g(约1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(约1.5mol)，再加入新鲜无水三醋酸铝粉末390g(约2.5mol)，在冰水浴降温至5℃后开始反应，控温0～5℃，反应4天后，结束反应，倾入5000ml冰水中，分出有机层，再加入1，2-二氯乙烷2000ml提取，合并有机层，水洗3次，每次1000ml，有机层经无水硫酸钠干燥、活性炭脱色，蒸除溶剂，得无色油状物335g(0.88mol，收率88.0％，HPLC含量99.3％)。
(2)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在5L氢化釜中，加入6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚380g(约1.0mol)、DMF 3000ml、26.6g的5％Pd-C(质量为反应底物的7％)。常温常压下催化加氢搅拌反应至不再吸氢，再加入脱水剂DCC 206g(约1mol)，常温常压下继续搅拌反应7h，继续常温常压下催化氢化10h以上至不再吸氢。反应毕后滤除催化剂，滤液浓缩得浅色油状物355g，即为6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚。
(3)、水解
向上述油状物中加入氢氧化钠40g(1mol)、甲醇1200ml，降温至5℃，搅拌24h后减压蒸馏去除溶剂，再加入1500ml二氯甲烷溶解，水洗3次，每次1000ml，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得无色油状物313g即为6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算摩尔收率96.5％，HPLC测其含量99.92％，最大单杂为0.05％。
(4)、在5L氧化釜中加入6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(约1mol)、DMF 3000ml、Cu(Salen)10g(质量为反应底物的3％)。控温35～40℃，通氧气∶氮气＝1∶1的混合气体进行催化氧化反应，约70h左右，TLC跟踪至原料点消失。反应完成后滤去催化剂，减压浓缩至干，再加入常水2000ml稀释，以二氯甲烷萃取(1000ml×2)，有机层合并后水洗3次，每次1000ml，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏至干，用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，得桔色针状产品253.5g即为艾地苯醌，计算摩尔收率74.9％，HPLC含量99.64％，最大单杂为0.12％)。
对比例1
(1)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚
付-克反应的温度控制在30～35℃，其它条件同实施例2的步骤(1)。最后制得的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的摩尔收率为77.5％，HPLC测其含量78.3％，最大单杂8.1％。
(2)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚
加入的脱水剂DCC 2mol，其它条件同实施例1步骤(2)。
(3)、水解
同实施例1步骤(3)，水解后得到6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算摩尔收率96.0％，HPLC测其含量99.91％，最大单杂为0.06％。
(4)、制备艾地苯醌
氧化反应采取空气作为供养体，并且反应时间在80h左右，其它条件同实施例步骤(4)，最后得艾地苯醌，计算摩尔收率为74.6％，HPLC含量99.63％，最大单杂0.13％。
从上述实施例可知，在步骤(1)中，对付-克反应条件进行了优化，以氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯一万等卤代烷烃为溶剂，三氯化铝、三氯化铁、三醋酸铝、三醋酸铁铝等路易斯酸为催化剂，且催化剂与3，4，5-三甲氧基甲苯摩尔比为2～4，温度为0～5℃、反应时间为3～5天时，能够获得较高收率和得到纯度高的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；一般认为以钯炭为催化剂，只能催化不饱和烯键或叁键进行加氢反应，而且通常加氢反应需要在较高压力下进行，因此在现有技术中，都是使用高氯酸、硫酸等强酸作脱羟基剂，而在本发明的步骤(2)中，经过申请人的大量实验得出，首先将6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚在质量为其质量5～10％的钯炭催化剂，在常温常压下通入氢气，6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚中的羰基可加氢还原成羟基，此时，再加入脱水剂DCC进行脱水得到烯键，经进一步的加氢反应获得亚甲基，通过步骤(2)能获得较高纯度的6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚(大于99.9％)，且避免了现有技术中强酸作脱羟基剂对高压釜设备的腐蚀和反应中由于强酸的使用而产生的副产物的生成。在步骤(4)中，使用成本低、低污染、安全性好的催化氧化剂Cu(Salen)替代氧化剂弗瑞麦氏盐，在保证高收率和产品纯度的同时，减少污染、降低成本。
Claims (7)
1、一种艾地苯醌的制备方法，其征在于：它依次包括如下步骤：
(1)、3，4，5-三甲氧基甲苯与10-乙酰氧基癸酰氯或10-乙酰氧基癸酰溴发生付-克反应生成6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(2)、由(1)所得6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚在钯炭催化剂的作用下，于常温常压和搅拌条件下发生加氢反应，至不再吸氢时，加入脱水剂DCC，在常温常压下，搅拌5～9小时后，继续通入氢气进行加氢反应至不再吸氢，得到6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(3)、所述的6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚经水解制得6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(4)、所述的6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚与供氧体在催化氧化剂Cu(Salen)的作用下发生氧化反应生成所述的艾地苯醌。
2、根据权利要求1所述的一种艾地苯醌的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的付-克反应以卤代烷烃为溶剂，在路易斯酸类催化剂的作用下进行，所述的路易斯酸类催化剂与3，4，5-三甲氧基甲苯的摩尔比为2～4，所述的付-克反应的温度为0～5℃、反应时间为3～5天。
3、根据权利要求1所述的一种艾地苯醌的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的加氢反应在溶剂DMF中进行。
4、根据权利要求2或3所述的一种艾地苯醌的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，采用5％的钯炭催化剂，且其用量为所述的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的质量的5～10％。
5、根据权利要求1或3所述的一种艾地苯醌的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的脱水剂DCC与所述的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的摩尔比为1～2∶1。
6、根据权利要求1所述的一种艾地苯醌的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，催化氧化剂Cu(Salen)与所述的6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的质量比为0.01～0.05∶1，所述氧化反应的温度为10～40℃，反应时间为60～90小时。
7、根据权利要求1或6所述的一种艾地苯醌的制备方法，其特征在于：所述的供氧体为氧气或含氧气比例在20％以上的空气。
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