CN101317845A - 一类6-芳基取代吡啶类化合物的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有6－芳基－3－取代亚甲基－吡啶类衍生物及其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。该类化合物具有显著抑制体外培养人低分化胃腺癌肿瘤、口腔上皮癌、肝癌、慢性髓原细胞白血病、卵巢癌、子宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、前列腺癌、原髓细胞白血病和小鼠淋巴样瘤细胞株生长的活性，并具有相当的广谱性，可用于抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类化合物用于制备抗肿瘤药物和药物组合物的用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织报告，全世界50亿人口中，每年新发病例约900万例，因肿瘤而死亡者达700万人，且每年还有增加的趋势。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要地位。在抗肿瘤药物的研究上，已取得了重大发展。近年来，随着分子肿瘤学、分子药理学的不断发展，以及对肿瘤本质的阐明，大规模、快速筛选组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程。在相当一段时期，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体，针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。
常见的细胞毒类抗肿瘤药分为如下几类：(1)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类化合物及其半合成衍生物伊立替康和拓扑替康；高喜树碱类化合物(homocam ptothecin，HCPT)，氟替康(diflom otecan)等。(2)胸苷酸合成酶抑制剂如雷替曲塞、AG337，多靶点抗叶酸剂(MTA)培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)等。(3)铂类抗肿瘤药物如顺铂和第三代铂类抗肿瘤药物如奥沙利铂、萘达铂和赛特铂(satrapiatin，JM-216)。均说明细胞毒类药物仍然具有较为广泛的市场和确定的疗效。
哌嗪类化合物具有广泛的药理活性，如常用药：镇静催眠药(Zopiclone)、磷酸二酯酶γ抑制剂(Sildenafil)、抗菌药(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌药(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪类衍生物作为抗肿瘤药物进行了广泛的研究[Groszkowski，S.等，J.Med.Chem.1968，11，621.]，近年来许多用于抗肿瘤药物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.Drug DiscoveryToday 2003，8，229；Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001，44，3965]。
发明内容
本发明的目的是提供一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类化合物(I)及其可药用盐在制备抗肿瘤药物和药物组合物中的用途。
经药理活性测试，该类化合物具有显著抑制体外培养人低分化胃腺癌肿瘤细胞(BGC 823)、口腔上皮癌细胞(KB)、肝癌细胞(BEL7404)、人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)、人卵巢癌细胞(HO 8910)、人子宫颈癌细胞(Hela)、鼻咽癌细胞(CNE)、人肺癌细胞(A549)、前列腺癌细胞(PC-3)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)生长的活性，可期待作为防治上述癌症及其相关肿瘤性疾病药物用途。
该类化合物具有以下结构式：
其中，R1为甲氧基；R基团选自取代或未取代的六元环烷烃基，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2～3个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物；用于取代的取代基是含1～5个碳的烷基，羟基，氨基，卤素，硝基，氰基，或苄基。优选以下化合物：
I-a：1-二苯甲基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-b：1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-c：1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-d：1-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-e：1-环己烷基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-f：1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-g：4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}苯酚；
I-h：1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-i：2-呋喃基-4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}甲酮；
I-j：4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；
I-k：1-(3，4-二氯苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-l：1-苄基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-m：1-乙基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
I-n：1-(4-氟苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪。
本发明化合物(I)的制备按以下步骤实现：
步骤1：6-芳基-3-氰基-2-烷氧基-吡啶(化合物III)在碱性条件下水解生成6-芳基-2-烷氧基-吡啶-3-甲酸(化合物IV)，碱为(5％～50％)的氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂水溶液或醇溶液(醇为1～5个碳原子的低级醇)或水和醇不同比例的混合溶液，优先选择30％氢氧化钾乙醇溶液，反应温度为室温或者20～150℃，优先选择120℃，根据反应的实际情况，反应时间为几十分钟或几天，一般为6～12小时。
步骤2：6-芳基-2-烷氧基-吡啶-3-甲酸(化合物IV)还原成6-芳基-2-烷氧基-吡啶-3-甲醇(化合物V)，还原方法可以是催化氢化法，常用的催化剂为活性镍、铂、铑、钌络合物、氧化铼、氧化铜或氧化铬等复合催化剂，或者用金属氢化物，如氢化铝锂、氢化铝钠或三乙胺和氢化铝复合物，或者是硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化锂与三氯化铝、三氟乙酯酸、溴、碘、氯化锌等混合，优先选择的是氢化铝锂，一般的还原反应溶剂被使用，如醚类(乙醚、异丙醚或四氢呋喃等)或非质子性溶剂，反应中的还原剂当量是酸的1.5～5当量，根据反应的实际情况，反应时间为几十分钟或几天，一般6～12小时，反应温度范围为-70～150℃，一般优先室温。
步骤3：化合物V在卤代试剂作用转化为6-芳基-3-卤代甲基-2-烷氧基-吡啶(化合物VI)，卤代试剂可以是卤化氢或卤化氢和氯化锌组成的Lucas试剂，可以是卤化亚砜，或是卤化磷如三卤氧磷、五卤化磷，或是有机磷卤化物如三苯基磷卤化物、亚磷酸三苯酯卤化物，或是其他卤化剂如N-卤化丁二酰亚胺、甲磺酰氯和有机碱(如三乙胺、吡啶)组合卤化剂。一般的卤化反应溶剂被使用，如有机烃类、芳香烃(如苯、甲苯)、醚类(乙醚、异丙醚或四氢呋喃等)或非质子性溶剂，反应中的卤化剂当量是酸的1.5～5当量，根据反应的实际情况，反应时间为几十分钟或几天，一般6～12小时，反应温度范围为-70～150℃，一般优先室温。
步骤4：化合物(VI)在碱性条件下和取代或未取代的哌嗪类化合物反应生成化合物(I)，碱可以是有机或无机碱，如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或三乙胺、吡啶，一般的胺化反应溶剂被使用，如有机烃类、芳香烃(如苯、甲苯)、醚类(乙醚、异丙醚或四氢呋喃等)、质子性或非质子性溶剂，一般优先溶剂是乙腈、氯仿和二氯甲烷，反应中的有机醇、酚或有机胺当量是酸的0.5～2.5当量，根据反应的实际情况，反应时间为几十分钟或几天，一般6～12小时，反应温度范围为-70～150℃。
本发明的有益之处是：为了进一步探索发现新的高效、广谱细胞毒型抗肿瘤化合物，对本发明中的同时含有哌嗪环和吡啶环的化合物进行了针对多种肿瘤细胞的细胞毒活性研究。选择了体外培养人低分化胃腺癌肿瘤细胞(BGC823)、口腔上皮癌细胞(KB)、肝癌细胞(BEL7404)、人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)、人卵巢癌细胞(HO 8910)、人子宫颈癌细胞(Hela)、鼻咽癌细胞(CNE)、人肺癌细胞(A549)、前列腺癌细胞(PC-3)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)作为药理试验评价模型。研究发现，制备得到的6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对于上述体外培养的多种人肿瘤细胞株及小鼠淋巴样瘤细胞具有显著的生长抑制活性，并具有相当的广谱性，可用于抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
下面通过制备例和实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：起始化合物IIa(对甲氧基苯乙酮)的制备：
将甲氧基苯(10.8克，0.1摩尔)溶解于150毫升二氯甲烷中，然后加入无水氯化锌粉末(26.8克，0.20摩尔)，在-15℃下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩尔)；滴加完毕后，反应慢慢升到室温反应7小时，然后将反应物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得无色油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得起始化合物IIa(对甲氧基苯乙酮)(13.1克，收率87％)。白色固体，熔点：35～38℃。核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)2.56(单峰，3H，COCH3)，3.87(单峰，3H，OCH3)，6.93(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.94(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2，6)。
实施例2：起始化合物IIb(间甲氧基苯乙酮)的制备：
将3-羟基苯乙酮(13.6克，0.1摩尔)溶解于150毫升丙酮中，加入碳酸钾20克(0.15摩尔)及硫酸二甲酯(12.6克，0.1摩尔)；回流反应10小时，TLC显示反应完全，过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，浓缩得棕黄色油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得起始化合物IIb(间甲氧基苯乙酮)，12.1克，收率81％。无色油状物。
实施例3：中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]的制备：
将金属钠(2.76克，120毫摩尔)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加化合物IIa(对甲氧基苯乙酮)(100毫摩尔)和甲酸乙酯(150毫摩尔)混合物，滴加完毕后，混合物搅拌15分钟后，升温到室温反应1小时，减压蒸除乙醚后，固体混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩尔)和水(400毫升)。混合物回流8小时后，冷却，用醋酸酸化，过滤得黄色的固体，干燥后，初产品从乙醇中重结晶得到中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]：收率56％，淡黄色固体；熔点＞250℃；Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)0.46；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜，δppm)：3.82(单峰，MeO-4′)，6.69(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-5)，7.05(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.79(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2′，6′)，8.06(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-4)。
实施例4：中间体化合物IIIb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]的制备：
与制备例3的方法相同，以中间体化合物IIb为原料，得中间体化合物IIIb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮]：收率51％，淡黄色固体；熔点：＞250℃；Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)0.45。
实施例5：中间体化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]的制备：
中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮](10毫摩尔)在N，N-二甲基二甲缩醛(DMFDMA)(1.8克，15毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液加热回流过夜，混合物到入冰水中。产生黄色的固体沉淀，过滤，用少量的水洗涤滤饼、干燥得粗产品，在乙醇中重结晶得中间体化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]：收率89％；白色固体；熔点：137～138℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯3∶1)0.46；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.89(单峰，3H，MeO-4′)，4.15(单峰，3H，MeO-2)，7.02(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.36(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.87(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，8.04(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2′，6′)。
实施例6：中间体化合物IVb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]的制备：
与制备例5的方法相同，以中间体化合物IIIb为原料，得化合物中间体化合物IVb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]：收率91％；白色固体；熔点：126～128℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯3∶1)0.46；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.84(单峰，3H，MeO-3′)，4.10(单峰，3H，MeO-2)，7.08(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4′)，7.43(三重峰，1H，J＝8.0Hz，H-5′)，7.69～7.73(多峰，3H，H-5，2′，6′)，8.21(双峰，1H，J＝8.0，H-4)。
实施例7：中间体化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]的制备：
在100毫升乙醇中，加入110毫升30％的氢氧化钾溶液和中间体化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]：(10毫摩尔)，升温并回流12小时，冷却至室温，放置过夜，过滤得2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸钾盐，用6N的盐酸小心中和后，用二氯甲烷萃取(5×150毫升)，合并有机相，无水氯化钙干燥，抽滤，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到中间体化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]：收率80％；白色固体；熔点；186～187℃；Rf(二氯甲烷/甲醇25∶1)0.42；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜，δppm)：3.83(单峰，3H，MeO-4′)，4.03(单峰，3H，MeO-2)，7.06(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.58(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，8.10～8.17(多重峰，3H，H-4，2′，6′)；核磁共振碳谱13C NMR(100MHz，氘代二甲基亚砜，δppm)：166.0，161.4，161.1，156.8，142.4，130.0，128.7(×2)，114.4(×2)，112.1，111.8，55.5，53.5。
实施例8：中间体化合物Vb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]的制备：
2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
与制备例7的方法相同，以中间体化合物IVb为原料，得中间体化合物Vb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]：收率86％；白色固体；熔点：166～168℃；Rf(二氯甲烷/甲醇25∶1)0.40。
实施例9：中间体化合物VIa[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶]的制备：
于冰盐浴冷却条件下，向4.11克氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液(140毫升)中，分批加入中间体化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸](10毫摩尔)，加完后，室温搅拌4小时，升温到60℃反应2小时，冷却后向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(80毫升)，用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×20毫升)，无水硫酸钠干燥，抽滤，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1)得到中间体化合物VIa[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶]：白色固体；收率85％；熔点：84～86℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯3∶1)0.56；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.38(宽单峰，1H，HO-CH2)，3.88(单峰，3H，MeO-4′)，4.09(单峰，3H，MeO-2)，4.67(单峰，2H，CH2-3)，6.98(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.28(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.58(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，8.00(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2′，6′).电喷雾质谱MS(ESI)，m/e：246([M+1]+)。
实施例10：中间体化合物VIb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶]的制备：
2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶
与制备例9的方法相同，以中间体化合物Va为原料，得中间体化合物VIb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶]：白色固体；收率75％；熔点：82～85℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯3∶1)0.55。
实施例11：中间体化合物VIIa[3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶]的制备：
在冰水浴中，将中间体化合物VIa[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶](20毫摩尔)溶解在二氯甲烷(40毫升)中，加入三乙胺3.0毫升，再滴加甲磺酰氯2.4克，慢慢升到室温，反应在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷40毫升稀释后，用水洗(2×40毫升)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯：20/1)得到中间体化合物VIIa[3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶]：白色固体；收率：76％；熔点：79～80℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯9∶1)0.65；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.87(单峰，3H，MeO-4′)，4.10(单峰，3H，MeO-2)，4.64(单峰，2H，CH2Cl-3)，6.98(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-3′，5′)，7.28(双峰1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.66(双峰，1H，J＝8.0Hz，H-4)，8.00(双峰，2H，J＝8.4Hz，H-2′，6′).核磁共振碳谱13C-NMR(100MHz，氘代氯仿，δppm)：41.1，53.4，55.3，111.8，114.0，117.5，128.0，131.2，139.4，154.6，160.5，160.9。
实施例12：中间体化合物VIIb[3-氯甲基-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶]的制备：
与制备例11的方法相同，以中间体化合物VIb为原料，得中间体化合物VIIb[3-氯甲基-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶]：白色固体；收率：76％；熔点：79～80℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯9∶1)0.65；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：3.89(单峰，3H，MeO-3′)，4.10(单峰，3H，MeO-2)，4.65(单峰，2H，CH2Cl-3)，6.95(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-4′)，7.34～7.39(多重峰，2H，H-5，5′)，7.59～7.64(多重峰，2H，H-2′，6′)，7.70(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-4)。
实施例13：化合物I-a(1-二苯甲基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪)的制备
132.5毫克化合物VIIa[3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶]溶于乙腈(7毫升)中，加入252毫克1-二苯甲基哌嗪和557毫克碳酸钾，在60℃下加热反应5小时。冷却，过滤，用二氯甲烷洗滤饼，旋转蒸发除去溶剂后，硅胶柱层析(二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇：50/1)得白色固体90毫克。熔点：136～137℃(乙腈)，分离收率：37.58％。
Rf(二氯甲烷/甲醇：25/1)：0.31，核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.52～2.57(多重峰，8H，H-3′，4′，6′，7′)，3.80(单峰，2H，H-1′)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，4.03(单峰，3H，MeO-2)，4.24(s，1H，H-8′)，6.98(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.15～7.30(多重峰，8H，H-10′，12′，14′，16′，18′，20′，3″，5″)，7.39(双峰，4H，J＝7.2Hz，H-11′，13′，17′，19′)，7.66(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.00(双峰，2H，J＝8.6Hz，H-2″，6″)；电喷雾质谱MS(ESI)，m/e：480(M+1)+。
根据与以上制备例及实施例的类似方法制备得到以下表一所示的化合物(I)：
表一：
其中OMe代表甲氧基(OCH3)；下面列出的是表一中各化合物的理化数据：
I-b.1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：无色油状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.36；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.70(多重峰，4H，H-3′，7′)，3.15(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.62(单峰，2H，H-1′)，3.89(单峰，3H，MeO-3″)，4.07(单峰，3H，MeO-2)，6.86～6.90(多重峰，2H，H-9′，13′)，6.93～6.98(多重峰，3H，H-10′，12′，5)，7.35～7.37(多重峰，2H，H-4″，5″)，7.61(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.66(单峰，1H，H-2″)，7.72(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-6″)。
I-c.1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：白色固体，熔点：85～86℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.37；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.70(宽单峰，4H，H-3′，7′)，3.15(三重峰，4H，J＝4.8，H-4′，6′)，3.62(单峰，2H，H-1′)，3.85(单峰，3H，MeO-4″)，4.06(单峰，3H，MeO-2)，6.86～6.90(多重峰，2H，H-9′，13′)，6.94～6.99(多重峰，4H，H-10′，12′，3″，5″)，7.29(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.69(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-d.1-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：白色固体，熔点：73～74℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.74(宽单峰，4H，H-3′，7′)，3.12(宽单峰，4H，H-4′，6′)，3.64(单峰，2H，H-1′)，3.87(单峰，6H，MeO-4″，9′)，4.05(单峰，3H，MeO-2)，6.85～7.02(多重峰，6H，H-10′，11′，12′，13′，3″，5″)，7.29(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-5)，7.69(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝7.6Hz，H-2″，6″)。
I-e.1-环己烷基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：白色固体，熔点：79～80℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.08～1.90(多重峰，10H，H-9′，10′，11′，12′，13′)，2.18～2.62(多重峰，9H，H-3′，4′，6′，7′，8′)，3.55(单峰，2H，H-1′)，3.86(单峰，3H，MeO-4″，)，4.03(单峰，3H，MeO-2)，6.97(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″， 5″)，7.26(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-5)，7.63(双峰，1H，J＝7.2Hz，H-4)，7.99(双峰，1H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-f.1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：无色油状物，，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.36；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.50～2.56(宽双峰，8H，H-3′，4′，6′，7′)，3.45(单峰，2H，H-8′)，3.56(单峰，2H，H-1′)，3.86(单峰，3H，MeO-4″)，4.03(单峰，3H，MeO-2)，6.97(双峰，1H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.15(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.37(双峰，3H，J＝8.4Hz，H-13′)，7.43(单峰，1H，H-10′)，7.60(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，7.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-g.4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}苯酚：白色固体，熔点：61～63℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.22；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：2.61(宽单峰brs，4H，H-3′，7′)，3.03(多重峰，4H，H-4′，6′)，3.54(单峰，2H，H-1′)，3.83(单峰，3H，MeO-4″)，4.01(单峰，3H，MeO-2)，6.71(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-9′，13′)，6.81(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-10′，12′)，7.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.44(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.76(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.07(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-h.1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：无色油状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.36；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.50(宽双峰，8H，H-3′，4′，6′，7′)，3.46(单峰，2H，H-8′)，3.57(单峰，2H，H-1′)，3.89(单峰，3H，MeO-3″)，4.04(单峰，3H，MeO-2)，6.93(双双峰，1H，J＝2.4，8.0Hz，H-14′)，7.16(双峰，1H，H-5)，7.32～7.38(多重峰，3H，H-10′，13′，4″)，7.43(单峰，1H，H-2″)，7.60(双峰，1H，J＝8.4Hz，H-4)，7.66(多重峰，2H，H-5″，6″)。
I-i.2-呋喃基-4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}甲酮：白色固体，熔点：81～83℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：2/1)0.29；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.59(宽单峰，4H，H-3′，7′)，3.58(单峰，2H，H-1′)，3.82～3.87(多重峰，7H，H-4′，6′，MeO-4″)，4.04(单峰，3H，MeO-2)，6.47～6.48(多重峰，1H，H-11′)，6.95～6.97(多重峰，3H，H-10′，3″，5″)，7.29(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.48(多重峰，1H，J＝7.6Hz，H-12′)，7.65(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-j.4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯：白色固体，熔点：89～90℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：2/1)0.29；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：1.26(三重峰，3H，J＝7.2Hz，H-11′)，2.48(宽单峰，4H，H-3′，7′)，3.51(宽单峰，4H，H-4′，6′)，3.57(单峰，2H，H-1′)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，4.04(单峰，3H，MeO-2)，4.13(四重峰，2H，J＝7.2Hz，H-10′)，6.98(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.28(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.64(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝9.2Hz，H-2″，6″)。
I-k.1-(3，4-二氯苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：黄色固体，熔点：84～85℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.33；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代氯仿，δppm)：2.73(宽单峰brs，4H，H-3′，7′)，3.21(宽单峰，4H，H-4′，6′)，3.67(单峰，2H，H-1′)，3.87(单峰，3H，MeO-4″)，4.05(单峰，3H，MeO-2)，6.73(双双峰，1H，J＝2.8，8.8Hz，H-13′)，6.95～7.00(多重峰，3H，H-9′，3″，5″)，7.25～7.31(多重峰，2H，H-5，12′)，7.68(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.01(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-1.1-苄基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：白色固体，熔点：74～75℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.36；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：2.45(宽单峰，4H，H-3′，7′)，2.87(宽单峰，4H，H-4′，6′)，3.47(双峰，2H，H-1′，8′)，3.83(单峰，3H，MeO-4″)，3.99(单峰，3H，MeO-2)，6.99(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.21～7.32(多重峰，5H，H-10′，11′，12′，13′，14′)，7.42(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.71(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.06(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-m.1-乙基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：黄色固体，熔点：39～41℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.45；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：1.01(三重峰，3H，J＝7.2Hz，H-9′)，2.35(四重峰，2H，J＝7.2Hz，H-8′)，2.46(宽单峰，6H，H-3′，4′，6′，7′)，2.86(宽单峰，2H，H-4′，6′)，3.46(单峰，2H，H-1′)，3.83(单峰，3H，MeO-4″)，3.99(单峰，3H，MeO-2)，7.00(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.42(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.71(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.06(双峰，2H，J＝8.8Hz，H-2″，6″)。
I-n.1-(4-氟苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪：黄色固体，熔点：75～76℃(乙醇重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚：3/1)0.35；核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，氘代丙酮，δppm)：2.43(宽单峰，8H，H-3′，4′，6′，7′)，3.45(单峰，2H，H-8′)，3.47(单峰，2H，H-1′)，3.83(单峰，3H，MeO-4″)，3.99(单峰，3H，MeO-2)，6.86～7.07(多重峰，4H，H-11′，13′，3″，5″)，7.32～7.34(多重峰，2H，H-10′，14′)，7.41(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-5)，7.70(双峰，1H，J＝7.6Hz，H-4)，8.06(双峰，2H，J＝6.4Hz，H-2″，6″)。
本发明所制备的上述6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类化合物具有重要的生物活性，体外试验表明此类同时具有哌嗪和吡啶环结构的化合物对于体外培养人低分化胃腺癌肿瘤细胞(BGC 823)、口腔上皮癌细胞(KB)、肝癌细胞(BEL7404)、人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)、人卵巢癌细胞(HO 8910)、人子宫颈癌细胞(Hela)、鼻咽癌细胞(CNE)、人肺癌细胞(A549)、前列腺癌细胞(PC-3)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)具有生长抑制活性，可期待作为防治相关肿瘤性疾病药物用途。
本发明所制备的化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有抗肿瘤用途的药物组合物。上述药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊、贴片、皮下植埋剂等剂型，或其他采用公知理论和技术制备的控释、缓释剂型以及纳米制剂。
下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：化合物I-a对人原髓细胞白血病细胞的细胞毒活性
人原髓细胞白血病细胞(HL-60)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％小牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔1×104个密度接种到96孔板中，在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定方法用改良MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、5μg/mL。72小时后，加入10μL MTT(5mg/mL)的生理盐水溶液，再继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150μL二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-a对HL-60细胞的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-a的IC50为21.8μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对HL-60细胞的半抑制浓度IC50为7.6μM。
本实验表明此类具有哌嗪环的6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对HL-60细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗人原髓细胞白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物I-i对人原髓细胞白血病细胞的细胞毒活性
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。
其中化合物I-i对HL-60细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。化合物I-i的IC50为33.6μM；而阳性对照顺铂对HL-60细胞的半抑制浓度IC50为7.6μM。
实验结论：本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对人原髓细胞白血病细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例3：化合物I-a对小鼠淋巴样瘤的细胞毒活性
小鼠淋巴样瘤(P388D1)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔5×103个密度接种到96孔板中，在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-a对P388D1细胞的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
实验结果显示，化合物I-a的IC50为5.2μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对P388D1细胞的半抑制浓度IC50为13.7μM。
本实验表明化合物I-a对小鼠淋巴样瘤P388D1细胞毒性比阳性对照药物顺铂(DDP)还要强，极具潜力发展成为新的具有抗白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例4：化合物I-p对小鼠淋巴样瘤的细胞毒活性
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例3。
化合物I-p对P388D1细胞半数抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-p的IC50为36.1μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对P388D1细胞的半抑制浓度IC50为13.7μM。
本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对P388D1细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例5：化合物I-a对人慢性髓原细胞白血病细胞的细胞毒活性
人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％小牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔1×104个密度接种到96孔板中，在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、5μg/mL。72小时后，加入10μL MTT(5mg/mL)的生理盐水溶液，再继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150μL二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-a对K562细胞的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
实验结果显示，化合物I-a的IC50为31.0μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对K562细胞的半抑制浓度IC50为18.4μM。
本实验表明化合物I-a对人慢性髓原细胞白血病细胞K562具有较强的细胞毒活性，可预期进一步发展成为新的具有抗该类白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例6：化合物I-i对人慢性髓原细胞白血病细胞的细胞毒活性
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例5。
化合物I-i对人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)细胞半数抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-i的IC50为44.8μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对K562细胞的半抑制浓度IC50为18.4μM。
本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对K562细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗慢性髓原细胞白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例7：化合物I-a对人卵巢癌细胞的细胞毒活性
人卵巢癌细胞(HO 8910)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔1×104个密度接种到96孔板中，在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-a对HO 8910细胞的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
实验结果显示，化合物I-a对HO 8910细胞的的IC50为107.7μM。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对HO 8910细胞的半抑制浓度IC50为30.2μM。
本实验表明化合物I-a对人卵巢癌细胞HO 8910具有较强的细胞毒活性，可预期进一步发展成为新的具有抗慢性髓原细胞白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例8：化合物I-j对人卵巢癌细胞的细胞毒活性
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例7。
化合物I-j对HO 8910细胞半数抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-j的IC50为46.2μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对HO 8910细胞的半抑制浓度IC50为30.2μM。
本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对HO 8910细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗慢性髓原细胞白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例9：化合物I-a对低分化胃腺癌肿瘤细胞的细胞毒活性
胃腺癌肿瘤细胞(BGC 823)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含5％的小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔4×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％二氧化碳潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37℃培养3小时后，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
其中化合物I-a对BGC 823细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。结果显示，化合物I-a的IC50为66.0μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对BGC 823细胞的半抑制浓度IC50为4.1μM。
本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对BGC 823细胞具有一定的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗低分化胃腺癌作用的药物。
药理实施例10：化合物I-i对低分化胃腺癌肿瘤细胞的细胞毒活性
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例9。
化合物I-i对BGC 823细胞半数抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-i的IC50为48.4μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对BGC 823细胞的半抑制浓度IC50为4.1μM。
本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对BGC 823细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗低分化胃腺癌肿瘤及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例11：化合物I-a对口腔上皮癌细胞的细胞毒活性
口腔上皮癌细胞(KB)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5微克/毫升)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物I-a对KB细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。
化合物I-a的IC50为：19.2μM；而阳性对照顺铂对KB细胞的IC50为2.5μM。
实验结论：KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗口腔上皮癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例12：化合物I-i对口腔上皮癌细胞的细胞毒活性
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例11。
化合物I-i对KB细胞半数抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-i的IC50为42.6μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对KB细胞的半抑制浓度IC50为2.5μM。
本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗抗口腔上皮癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例13：化合物I-a对前列腺癌细胞的细胞毒活性
前列腺癌细胞(PC-3)用F-12培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物I-a对PC-3细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物I-a的IC50为：27.8μM；而阳性对照顺铂对PC-3细胞的IC50为5.6μM。
实验结论：本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗前列腺癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例14：化合物I-a对鼻咽癌细胞的细胞毒活性
鼻咽癌细胞(CNE)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。以每孔5×103细胞的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物I-a对CNE细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物I-a的IC50为58.0μM；而阳性对照顺铂对CNE细胞的IC50为8.4μM。
实验结论：本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对CNE细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗鼻咽癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例15：化合物I-a对肝癌细胞的细胞毒活性
肝癌细胞(BEL7404)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含5％小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔5×103个密度接种到96孔板中，在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-a对BEL7404细胞的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物I-a对BEL7404细胞的IC50为：17.6μM；而阳性对照顺铂对BEL7404细胞的IC50为13.5μM。
实验结论：本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对BEL7404细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肝癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例16：化合物I-a对人肺癌细胞的细胞毒活性
人肺癌细胞(A549)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物I-a对A549细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物I-a的IC50为：47.3μM；而阳性对照顺铂对A549细胞的IC50为21.8μM。
实验结论：本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肺癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例17：化合物I-a对人子宫颈癌细胞的细胞毒活性
人子宫颈癌细胞(Hela)用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
其中化合物I-a对Hela细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。化合物I-a的IC50为：74.9μM；而阳性对照顺铂对Hela细胞的IC50为11.8μM。
实验结论：本实验表明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类衍生物对Hela细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗子宫颈癌及相关肿瘤作用的药物。
本发明的这些化合物或其可药用盐可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗多种肿瘤疾病。
Claims (3)
1.一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类化合物及其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述化合物具有以下结构式：
其中，R1为甲氧基；R基团选自取代或未取代的六元环烷烃基，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2～3个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物；用于取代的取代基是含1～5个碳的烷基，羟基，氨基，卤素，硝基，氰基，或苄基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是化合物(I)选自下列化合物：
化合物I-a：1-二苯甲基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-b：1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-c：1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-d：1-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-e：1-环己烷基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-f：1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-g：4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}苯酚；
化合物I-h：1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-i：2-呋喃基-4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}甲酮；
化合物I-j：4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；
化合物I-k：1-(3，4-二氯苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-l：1-苄基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-m：1-乙基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；
化合物I-n：1-(4-氟苄基)4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征是：所述药物的制剂形式选用注射剂、片剂、胶囊、贴片、皮下植埋剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
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