CN101310861A - 具有均匀压强应用的样品封盖 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于封盖一个或多个样品的装置，其适合于避免或者最小化存在于样品或反应混合物中的任何可蒸发物质的蒸发和/或冷凝，特别是在容器或一列容器的边缘处物质的蒸发或者在包含样品和/或封盖装置的反应器或板/台的盖上所述物质的冷凝。实现这些的设备，除其它之外，包括至少一个介质或材料的力分配单元，该介质或材料不能承受静态剪切应力且在剪切力作用下连续变形。在一个优选的实施例中，该介质或材料是气体。

Description

具有均匀压强应用的样品封盖
技术领域
本发明涉及一种用于在可控温度环境下进行处理和/或反应的设备和方法。尽管在本发明上下文中以热循环器作为典型论述，但本发明的设备和方法并不局限于该具体的应用，而是涉及所属领域的专业技术人员所知的所有应用，其中，一些种类的样品/混合物需要在一定温度下进行处理。
特别地，本发明涉及用于封盖一个或多个样品的装置，其适于避免或者最小化可能存在于样品或反应混合物中的任何可蒸发物质的蒸发和/或冷凝，特别是在一个或者一个阵列容器的边缘处物质的蒸发，或在包含样品和/或封盖装置的反应容器或板/台的盖上所述物质的冷凝。
背景技术
用于实施化学和/或生物反应的、包括一个适于容纳一个或多个反应容器的壳体和封盖的热循环器公开于如专利EP 1013 342中。其中，用于封闭包各反应容器的基体的封盖是刚性的，且位于所述壳体的顶部。为了密封反应容器，驱动一个电子定位器，以便该刚性封盖的可移动部分压抵着该反应容器的帽盖。刚性封盖的使用适合于具有采用可压缩帽盖的相同反应器的微量滴定板。然而，因为压强不会在所有孔或容器上均匀分布，这种刚性装置不适合用于在同一阵列中具有不同高度的反应容器(包括帽盖)，例如由于制造允许误差。EP’342所描述的装置由于不均匀的(不均一的)的压强应用，也可能导致在不同的反应位置发生不均匀的蒸发或冷凝现象，特别是在阵列的边缘区。
类似的公开可在包含具体实施方式(图19)的US 5 475 610中发现，其中，刚性“压盘”被放置且压抵在一个阵列反应容器上，以保持所述反应容器在热循环期间到位。由于US 5 475 610优选采用一种刚性压盘并专门地涉及多孔板，US’610没有教导如何平衡反应容器在高度和/或尺寸上潜在不同。US’610的样品布置也没有考虑由于刚性板引起的不均匀压强分布所导致的在盖上的蒸发冷凝效果不均匀的问题。这使得US’610依赖于可变形帽盖的密封原理时也是如此。另一个现有技术的例子，US 6 703 236涉及一种与US’610相似的具有类似特征的设备，因此，也具有类似的缺点。
WO2006/002226涉及一种用于热循环样品的系统。该系统包括一个具有多个适于接受至少一部分多个样品孔的腔的热循环设备和加热盖。WO’226的系统进一步包括至少一个连接到加热盖的气动驱动器。该气动驱动器用来将加热盖定位在关闭位置和开启位置，以及在关闭位置和开启位置之间移动加热盖。该系统也包括至少一个连接到气动驱动器的气压致动器。该气压传动装置被配置成能驱动气动驱动器以自动地将该加热盖在关闭位置和开启位置之间定位和移动。该系统也包括至少一个与气压致动器相联的控制器。控制器设定成提供至少一个电信号和气压信号给气压致动器以驱动气动驱动器。然而，WO’226的教导只限于刚性加热盖，并因此产生了同样的关于样品孔的不均匀压强分布的问题，以及产生了(不均匀的)蒸发和冷凝模式，特别是在孔板的边缘。
WO03/059517公开了在一种在水槽热循环器中对反应容器使用临时密封的方法。所述临时密封通过将“密封垫片”抵靠着反应容器的操作表面，再施加压强将所述垫片密封到所述容器的操作表面。由于WO’517的系统没有包括加热盖而且板完全浸没于温度控制介质中，WO’517涉及的是一个与上述讨论的系统完全不同的热循环器基本设计。WO’517也没能解决在微量滴定板边缘的冷凝和/或不均匀的蒸发及冷凝问题。
US 6 518 060涉及一种用于将多个反应孔开口封盖到其它表面以及配置在盘形体中以用来实施化学和/或微化学反应的“封盖垫片”。所述封盖垫片采用具有软衬垫的弹性体制作，该软衬垫具有用于加固的刚性垫板。由于使用刚性板，在上述讨论的封盖区域，出现了关于冷凝和蒸发的相同问题。
发明内容
鉴于本领域的现有技术，本发明的一个目的是提供一种设备和方法，其中，至少一个样品，优选地容纳于一个容器中，被封盖装置封盖，使得样品或者样品组分的潜在蒸发被避免或者最小化，和/或所述样品的蒸发液体在所述封盖装置上和/或在反应容器(如果使用了反应容器)的帽盖/盖上和/或在样品孔(如果使用了多孔板或者台)顶部上的冷凝被最小化或者避免。特别是，关于在一个阵列容器或孔中的不同的容器/孔之间的蒸发和/或冷凝的不均匀性应该被避免/最小化。特别是，如果要封盖多样品和/或容器/孔，就会涉及到后者。
此外，本发明一个优选目的是提供一种设备和方法，其最小化或避免在封盖反应容器和/或具有孔的样品板/台的工序期间，反应容器和/或具有孔的样品板/台发生损坏和/或变形。优选地，如果反应容器和/或它们的帽子和/或孔不具有相同高度(公差)时，这样的损坏或者变形能够被避免/最小化。
这些及其它目的是通过一个用于控制至少一个样品温度的设备来解决的，其中，该设备至少包括以下部件；
·用于容纳至少一个样品的装置2；
·用于加热和/或冷却至少一个样品的装置4；
·用于封盖至少一个样品的装置3；
·至少一个力分配单元，其适用于
(i)容纳通过压强应用和/或通过至少一个作为封盖装置一部分的活动元件15，15’而施加到力分配单元上的力/压强，以及用于
(ii)将所述力/压强再分布和/或再定向到至少一个样品和/或反应容器或样品板或样品台上。
在本发明的一个优选实施例中，力分配单元包括至少一个介质或材料10，其不能承受静态剪切应力并在剪切力作用下连续变形。在一个优选的具体实施方式中，该介质或材料10是气体、液体或者凝胶。
在一个优选实施例中，该至少一个样品容纳于至少一个(反应)容器或者至少一个板或台的孔或凹坑或凹痕内。所述容器或板或台可以是一次性的或者是设备特别是容纳装置的一体部分。
更优选的是，所述封盖装置包括至少一个可移动的接触区域12和至少一个第一固定装置30，该第一固定装置将所述至少一个可移动的接触区域12相对于样品固定在限定的位置，其中，所述第一固定装置30与至少一个第二固定装置31相配地啮合。
前述目标也可以通过一种控制该至少一个样品温度的方法来解决，其中，所述方法至少包括下列步骤：
(a)将至少一个样品置于容纳装置2内；
(b)用至少一个封盖装置3将该至少一个样品封盖于容纳装置内；
(c)通过至少一个介质或材料10将所施加在位于所述封盖装置3和该至少一个样品之间的力分配单元上的力/压强再分布和/或再定向，该介质或材料不能承受静态剪切应力并在剪切力作用下连续变形，且是所述力分配单元的一部分。
在一个优选实施例中，步骤b至少包括下列步骤：
(b1)使封盖装置3的可移动接触区域12与至少一个样品和/或至少一个包含所述至少一个样品的反应容器或板或台物理接触；
(b2)通过啮合两个配套的固定装置30、31将封盖装置3的可移动接触区域12固定在步骤b1获得的位置；
(b3)除了在步骤b1物理接触建立期间施加的任何可能的压强/力外，施加压强/力到样品和/或反应容器、板或台上，其中，所述压强/力的施加在已经执行完步骤b2后进行。
本发明优选地用于对温度敏感的化学和生物反应，优选与核酸扩增相关的，特别地是以聚合酶链式反应(PCR)为基础的试验。本发明的设备特别适合作为热循环器。优选的，该设备及方法都用于热循环至少一个样品，优选两个或更多样品。
附图说明
图1是本发明一个优选实施例的设备的示意图，其中，力分配单元包括流体介质，其通过弹簧力将施加到力分配单元上的压强再分布到反应容器上。
图2示出了一个与图1相似的实施例，其包括沿轨道水平移动的封盖装置。此外，在该实施例中，用于调节施加到力分配单元上的压强的弹簧预加载装置采用偏心盘实现。
图3示出了本发明的另一个优选实施例，其采用装载有液体或凝胶且具有至少一个可变形接触区域的容器作为力分配单元。该容器可选地连接到包括压缩机、压强传感器和阀的压强管理系统。
图4示出了一个优选的用于流体分配单元的材料或介质的容器的实体，其包括流体、一个阵列用于较好热接触的升高区域以及外部的可变形接触区域。
图5示出了在步骤序列中，第一和第二高度调节轮廓器30，31如何啮合、固定，以及预定压强被施加到反应板/样品上之后会如何。
图6示出了本发明的另一个优选实施例，其中固定装置30，31是用摩擦制动器实现的。
具体实施方式
根据本发明，不存在关于至少一个样品的限制。样品可以是单个物质、反应混合物或任何其它可想到的材料，包括盲样。
在一个优选的具体实施方式中，该至少一个样品被容纳于至少一个反应容器和/或板的至少一个孔/凹坑/凹痕中，特别是样品孔板(多板、PCR板)或者台，特别是平台。样品也可以被容纳于置于平台上的消耗品/一次性用品内。
反应容器、板或台可以是一次性的，或者是永久的和/或是设备(特别是容纳装置)的一体部分。
对于选择性地包含该至少一个样品的反应容器不存在限制。实际上，这是本发明的一个特殊优点，即既可以采用不同类型的反应容器，而且不同的反应容器甚至可以用在同一批实验中和/或被容纳于一列相同的容纳装置中。特别地，本发明允许具有不同高度和/或高度公差的反应容器相互组合使用。在多个反应容器被排列在板或台或任何其它类型的反应容器支持物的情况下，本发明不仅允许在板或台或反应容器支持物中的位置是空的(即不包含反应容器)，而且实际上，也提供了特别有利于这样放置的封盖装置。
反应容器可以是封闭的(即，可具有封盖或罩或可被薄板或薄膜或箔封盖)或开放的。根据本发明，开放的反应容器可以接着封闭的反应器使用。优选的反应容器可以是所属技术领域的专业人员所知的用来进行PCR的反应管，包括具有平底的容器。
在一个优选的具体实施方式中，反应容器、板或台被密封，例如，通过帽盖(增加一个大约1至2毫米的附加高度到反应容器的总高度)的方式，特别是扁平帽盖或圆顶帽盖或箔/薄膜(厚度大约为0.02毫米)。
在一个优选的具体实施方式中，力分配单元的介质或材料的剪切模量小于1GPa，优选小于0.5GPa，优选小于0.1GPa。更优选的剪切模量小于0.001GPa。那些因为没有提供足够的抗剪力而导致剪切模量不能被合理测定的介质或材料也是优选的。
如果介质或材料的粘度能被测定，特别是如果所述介质或材料是液体或凝胶，这是优选的具体实施方式，在25℃的粘度小于1000Pa·s，优选小于100Pa·s，优选小于10Pa·s，更优选地小于1Pa·s，更优选地小于0.1Pa·s。为当前优选的介质或材料的乙二醇具有的粘度小于1Pa·s。
此外更优选地，力分配单元的介质或材料在293K时具有的热导率至少为0.1W·m-1·K-1，更优选的至少为0.5W·m-1·K-1。
在一个更优选的具体实施方式中，所述介质或材料是一种流体，更优选的是一种气体或液体(参看图1和2)。术语“液体”是指包括牛顿和非牛顿液体、溶胶和凝胶、分散液和悬浮液，以及上述任意两种或更多种物质的混合物。本发明的介质或材料还可以是固体颗粒的聚集体，其在剪切作用下可以相互自由地对流，例如沙子或珠子的聚集体。
在本发明的上下文中，术语“力分配”是指以等同于术语“压强分配”(压强＝力/面积)的方式使用。
在本发明的一个更优选的实施例中，力分配单元的介质或材料容纳于一个容器中，该容器可以根据介质材料形状的变化至少部分地改变其形状(即是可变形的)，且在所述形状改变期间能够容纳该介质或材料。在一个优选的实施例中，容器包含一种以上类型的材料，其中，通过容纳于容器内的介质或材料，所述多种不同材料中的至少一个材料必须是可变形的。优选地，容器包括至少一个可变形接触区域12。
在一个优选的实施例中，流体，优选为凝胶，被容纳于由可变形材料制成的垫子中，该材料优选为弹性的或可变形的塑料或聚合物材料(参看图3a)。
在另一个优选的实施例中，流体被容纳于包括刚性框架和至少一个外部柔性和/或可变形接触区域的容器内。在该实施例中，优选的是，该刚性框架包括用于从容器外部将压强施加到容器内部流体上的连接器或管道。容器优选地包括一列升高的区域，其比容器的其它部分更靠近接触区域，且能定义出用于容器内部的流体的通道(参见图4)。
更优选地，该容器，特别是包括上述可变形接触区域的容器被涂敷，特别是在与样品和/或反应容器接触的一侧被涂敷。能够最小化容器对于样品或反应容器的粘合和/或改善稳定性或磨损性质的涂敷是优选的。涂层可以是黑色的，以产生改善的反射性质。在一个优选实施例中，涂层能赋予接触区域弹性以应对刺扎及其它机械损坏。金属或聚四氟乙烯涂层是优选的。能加强热接触和/或改良热稳定性的涂层是特别优选的。
在一个优选实施例中，作为可变形容器内部的介质或材料的液体/凝胶优选连接到增压单元，该增压单元优选地为压缩机和/或泵，其进一步优选地连接到一个阀和/或一个压强传感单元。在该实施例中，通过垫子施加的压强可被调节和控制(参看图3a)。在一个可替换的实施例中，可变形容器可以实现为柔性管，且力分配单元的介质是流体。该柔性管优选地将力/压强施加到置于反应容器的顶部的框架上(参看图3b)。
在一个可选的实施例中，压强可以直接地或间接地通过压缩容器内部的流体来施加，其中，所述容器具有至少一个可变形接触区域。直接压缩是通过直接机械地压在容器的可变形区域上来实现的，优选通过机械或自动化传动装置。间接压缩可以通过可能的外部或从容器的外部压缩介质或材料来调解。
关于加热和/或冷却装置，不存在限制。优选地，该装置能够加热或冷却至少一个样品和/或至少一个反应容器或板或台。优选地，加热和/或冷却装置选自由电阻加热器、流体介导加热/冷却器、空气/气体冷却器、Peltier加热/冷却器、摩擦(焦耳)加热/冷却器和/或辐射加热器组成的组中。
在本发明的一个优选实施例中，至少一个用于加热和/或冷却至少一个样品和/或反应容器的装置是封盖装置的一部分。在这种情况下，优选的是所述加热和/或冷却装置可最小化或避免样品的蒸发，和/或最小化或避免蒸发的样品在封盖装置上或在其邻近处冷凝。
更优选地，在用于容纳多个样品和/或反应容器的装置中设置(附加的)用于加热和/或冷却的装置。
在一个更优选的实施例中，加热和/或冷却装置作为力分配单元的一部分设置，特别是与在剪切力作用下连续变形的介质或材料相结合。关于这一点，特别优选的是，所述介质或材料是流体，特别是凝胶或液体。更优选的是，该凝胶或液体具有高热导率(至少0.1W·m-1·K-1)。更优选的是，当其被引入与样品和/或反应容器接触时，该液体或凝胶与换热器单元接触以改变该液体/凝胶的温度。优选地，这样的换热器是加热塞或者加热薄板。
关于用于容纳至少一个样品的装置，不存在限制。该装置可以是用于反应容器的支持物或者可以是台或板，例如一个由金属、塑料材料或复合材料制备的包括孔或凹痕或任何其它类型凹槽/容器的(平)台。
容纳装置可以是，例如，(微量滴定)板、具有用于保持反应容器的插入物的水槽、转盘传送带、任何其它类型的多孔板或平台。优选地，容纳装置是台或箱形的。优选地，所述装置是绝热的。更优选地，容纳装置包括用于从下面和/或从侧边加热和/或冷却反应容器和/或样品的装置。
容纳装置可以是一次性的或者是可重复使用的。它们可以暂时或永久地是基体的一部分，或者是本发明的设备的任何其它部分。
关于用于封盖至少一个样品或至少一个反应容器或板/台的装置，不存在限制。封盖装置优选是暂时或永久地固定到用于容纳样品或反应容器的装置上，和/或与之对准。关于这一点，优选的是，封盖装置和容纳装置共用公共基体。更优选地，包括容纳装置和封盖装置(选择性地包括基体)的单元完全地封装和/或包住该至少一个样品或反应容器。完全封装和/或包住能改善温度的稳定性。
在本发明的一个优选实施例中，用于封盖至少一个样品或反应容器的装置与至少一个力分配单元物理和热接触，其中，所述力分配单元适于将至少一个样品或反应容器与封盖装置热接触，从而在力分配单元和样品之间建立(直接的)热接触，由此允许该至少一个样品的有效加热和/或冷却。一方面，样品和/或反应容器特别是其顶部和/或反应容器的封盖之间的紧密的机械和热接触，另一方面，和力分配单元(封盖装置的一部分)之间的紧密的机械和热接触，优选用于化学或生化过程的稳定和有效的热处理。
关于力分配单元，不存在限制，除了所述单元必须适用于(i)容纳通过压强应用和/或通过移动优选作为封盖装置一部分的活动部分施加到该单元上的力/压强，和(ii)将所述力/压强再分布和/或再定向到包含于容纳装置内的至少一个样品上。优选地，力分配单元包括至少一个介质或材料，其不能承受静态剪切应力并优选在剪切力作用下连续变形。
在一个优选的实施例中，压强通过简单地闭合和/或锁定封盖装置(在它们的最终位置)被施加到力分配单元(并再定向到反应容器上)。在另一个优选的实施例中，在封盖装置的闭合和/或锁定工序步骤之外或期间压强被附加地或者专门地通过移动封盖装置的可移动部分而施加。然而，在另一个实施例中，压强通过按压强分配单元的介质或材料来施加。
在本发明一个优选的实施例中，力分配单元以包括至少一个可变形接触区域12和至少一个刚性框架81的容器80来实现。在该优选的实施例中(如图4所示)，容器80包括至少一个介质或材料10，该介质或材料不能承受静态剪切应力并在剪切力作用下连续变形。优选地，该介质或材料是液体，更优选地，其至少部分不可压缩。
更优选的是，所述容器80内的介质或材料10与用于所述介质或材料的储存器(在图4中没有示出)流体连通，优选通过管道，该管道更优选地具有柔性(在图4中没有示出)。所述储存器优选也包含该介质或材料10且其本身至少部分地可变形。所述储存器可以通过力或压强的应用被(减压)压缩。优选地，所述储存器可以实现为波纹管系统。所述波纹管可以通过直接的力作用或通过弹簧的间接力作用被(减压)压缩。
关于这点，更优选的是，该容器80包括一列升高的区域82，其(i)位于容器的内部且能够与容器80的可变形接触区域12物理和热接触，例如通过从容器80中去除介质或材料10，例如通过储存器的波纹管的减压(即产生一个“负压”)。
此外，在一个优选的实施例中，所述升高的区域82产生用于该介质或材料10的通道83系统，该介质或材料优选为流体。这些通道在可变形接触区域12的下面形成。
该优选实施例允许施压到该反应容器上，而与在容纳装置中反应容器的实际数目无关，和/或与所应用的力无关。
上述优选实施例的容器80优选用在用于封盖一列一个以上的反应容器的方法中，这些反应容器优选配置成彼此之间具有不同的距离，和/或设置在用于反应容器(容纳装置)的支持物的内部，该支持物能够保持更多的反应容器，即它具有用于反应容器的空位。在这样的方法中，通过力分配单元施加的力取决于反应容器的数目和/或布置。为了允许对反应容器进行可控的加热和/或冷却，从而避免或者最小化在反应容器上部的蒸发和/或冷凝，容器80的流体介质或材料10的限定厚度是所需的。实际上，为了最小化基于热容量的响应时间，容器内流体介质或材料层的厚度应该优选地尽可能小且尽可能进行限定以实现容器80的接触区域12的x-y平面上的温度分布尽可能地均匀。
用于控制上述一列反应容器1的温度的方法优选的包括下列步骤；
在步骤a中，降低所述容器80内的介质或材料10的压强以使容器的可变形接触区域12与一列位于所述容器80内部且位于所述可变形接触区域12后面的升高的区域82物理接触(从反应容器的透视图看，反应容器与所述接触区域接触)。在一个优选的实施例中，介质或材料是流体，其可以在上述储存器内通过施加“负压”从容器80中去除，优选采用波纹管系统实现该储存器。例如，“负压”通过膨胀波纹管来实现，优选地通过弹簧来间接传递。
在第二步骤b中，可变形接触区域12与反应容器物理接触，且增加在容器80内的介质或材料10的压强，以使可变形接触区域12与所有反应容器热和/或物理接触，且至少一个介质或材料10的薄膜在升高的区域82和可变形接触区域12之间形成。
关于封盖装置的可动元件，除所述可动部分必须能够将力/压强施加到力分配单元外，不存在限制。根据本发明的一个优选实施例，可动元件是一个采用液压和/或压缩空气运行的活塞5。活塞的控制优选采用自动或半自动化的方法电子地实现。力/压强也可以通过可旋转的旋钮、或者用手动或通过电动马达的方式来施加。在选择这种具体实施方式时，优选采用手动和/或电动操作的致动器装置和/或轴。
根据本发明一个可选择的实施例，力/压强也可以通过压迫力分配单元来施加，即，不通过移动封盖装置和/或其可动部分。优选地，在这种情况下，力分配单元的介质或材料例如液体是部分不可压缩的。根据一个具体实施方式，介质是气体时，压强通过压缩机和/或泵来施加，且优选地通过压强传感器来控制。可选择地，一种(部分地)不可压缩液体可以暴露于压强中。
另一个具体实施方式，通过可动元件来施加压强和/或力将导致力分配单元的介质或材料在应用的剪切力(压强)作用下连续变形。因此，取决于选择性的容纳于孔或反应容器内的样品的特定几何结构(特别是具体的高度差)，介质或材料将进行尽可能平均地再分布。这导致压强平均和均匀地分布到样品，特别是反应容器、孔和/或盖上。因此，热量能够以平均且均匀的方式进行交换，特别地，在邻近力分配单元处的潜在蒸发和/或冷凝能够以尽可能均匀的方式控制。这样的力/压强的再分配和/或再定向不可能从现有技术中已知的实施方式获知，根据现有技术，反应容器是通过下述一种材料固定就位，该材料能够承受静态剪切应力且在剪切力作用下不发生连续地变形，即当其暴露于外力或压强下时，能够保持其形状。现有技术中已知实施例的缺点仍然存在，特别是如果用于压强/力再定向的介质或材料是刚性板。这样的刚性板在压强下的变形降低了压强，尤其在板的边缘处。边缘处的蒸发和/或不均匀的冷凝可能就是这种变形的后果。
根据本发明的一个更优选的实施例，一个附加的薄板或薄膜或箔可以置于上述力分配单元和样品和/或反应容器之间。优选地，所述薄板是柔性的且能够容纳力分配单元的介质或材料的变形。更优选地，所述薄板是密封的，特别地是对于样品材料而言是流体密封的。更优选的是，所述薄板由便宜且能够被容易地替换的材料制成。在样品或反应容器是开放的并由此需要通过所述薄板对力分配单元密封时，这是特别优选的。为了避免不同材料之间的(交叉)污染，所述薄板优选在每次使用后丢弃。这也保护力分配单元和/或用于封盖至少一个样品的装置与(开放)样品或反应容器的内含物分离开来。
关于固定装置，不存在限制。优选的是固定装置30，31能够将接触区域相对于潜在的样品(优选容纳于反应容器/台或板内)固定在多个不同的位置，其中，所述多个位置优选连续地可接近。
在一个优选的实施例中，封盖装置3包括至少一个用于脱开至少第一和第二固定装置的解锁装置65。
在一个优选的实施例中，所述限定位置是竖直的z方向，即可移动接触区域能够被固定(或者锁定)在z方向上，更优选在正的z方向上。正的z方向基本上垂直于样品表面且指向远离所述样品表面。优选的是，相反方向上的运动，即特别地是在负的z方向上的运动，基本上不受在(相反)正z方向上所述固定/锁定的影响。
关于使用固定装置的步骤b，优选的是，在两个配套的固定装置啮合后，即在步骤b2后，但在步骤b3之前，施加到反应容器上的所述初始压强/力为零或者接近于零或者由封盖装置的重量给予，且无论如何，小于在固定可移动接触区域之后最终确立的最终压强/力。此外，优选的是，封盖装置——或其一部分——的重量足以使得接触区域作任何运动，这对于接触区域和样品或容器/板/台之间的物理接触即进行步骤b1是需要的。
在本发明一个更优选的实施例中，两个固定装置中的至少一个优选相对于相应的相配套的第二固定装置仅沿一个方向是可移动的。第二固定装置优选连接到封盖装置。优选的是，所述第二固定装置在闭合封盖装置过程期间是不移动的(即保持固定)。可选择的，第二固定装置以上述方式移动，而第一固定装置保持固定。
优选地，在固定工序期间(即在步骤b1期间)，至少两个固定装置相互之间的运动类型选自直线的或圆弧的运动，或者两种或更多种这些运动的任意组合。
在一个优选的实施例中，两个固定装置通过配合的几何结构和/或通过摩擦接合而接合。
在一个优选的实施例中，该至少两个配套的固定装置是通过两个配套的高度调节轮廓器来实现的，该高度调节轮廓器具有一系列不断增加的阶梯高度的多阶梯外形或者具有增加的斜面的外形，优选为线性增加的斜面(参见图1)。
在另一个优选的实施例中，两个配套的固定装置是摩擦制动器(“Reibgesperre”)(参见图6)。本发明的“摩擦制动器”是指任何可以暂时阻碍可动元件优选该接触区域12在至少一个方向上至少一个可能的运动的固定装置。固定装置的技术实现如“Konstruk-tionselemente der Feinmechanik”(版本：Wemer Krause；国际标准书号：3-341-00461-0)的第9章(“Gehemme undGesperre”)第445-460页所描述的，在此引入作为参考。
在上述发发明方法的一个优选实施例中，进行步骤b2以使可移动接触区域仅就步骤b1中的运动而言被固定，优选在正的竖直的z方向。
在关于步骤b3的一个优选实施例中，在步骤b2后，封盖装置的至少一个可动元件15被使用，以在步骤b3中，朝着样品或反应容器或板/台的方向，优选在负的z方向，通过移动可动元件15将力/压强施加到样品和/或反应容器或板/台上。
在另一个关于步骤b3的优选实施例中，可移动接触区域12是可变形的且是容纳有流体材料或介质的容器的一部分，其液压强被增加以使得接触区域12将(一个额外的)力/压强施加到样品和/或反应容器或台或板上。
在一个优选实施例中，步骤b2和b3能够相联以使得步骤b3紧接着和/或连续地跟随步骤b2。在一个优选实施例中，步骤b1、b2和b3集成为封盖装置3在一个方向上的一个单一的连续运动。优选地，所述在一个方向上的运动是直线的或者圆形的，并且更优选地包括封盖装置的至少一部分绕至少一个支承件和/或通过至少一个销或枢转点的运动。
优选地，在步骤b2中实施的固定产生了对步骤b3中应用到样品/反应容器/板/台上的任何力/压强(作用力)的反作用力(反作用)。
在一个优选的用于打开封盖装置(在已经关闭它们之后)的工序中，首先，减少和/或去除通过可动元件15或者上述可移动的可变形接触区域施加到反应容器的压强/力，并且随后将该配套的固定装置30，31脱开，即步骤b2和b3颠倒，优选通过上述的解锁装置65。
只有在这些步骤之后，封盖装置才被移去、打开或提取出排列的样品，即相反的步骤b1。
使用固定装置30，31具有的许多优点如下：(i)压强/力不需要通过移动电子或气压致动器来直接地施加到样品上。更台适地，力/压强通过使所有物理单元就位和增加容器内介质的压强(液压)，以及利用固定装置产生的反作用力(反作用)来施加到样品上；(ii)直到样品与封盖装置的接触区域发生物理接触为止，不需要施加压强(液压)到样品(和/或任何可动元件的任何致动，如果使用的话)；从而，“闲置”的压强或致动的应用被避免或者最小化；(iii)如前已经论述，本发明的设备和方法允许使用不同高度的反应容器/板/台，同时，在闭合封盖装置时所施加的压强/力始终是相同的或者类似的；(iv)最终相对样品或者容器/板/台密封接触区域所需的力/压强能够应用到样品或者容器/板/台的任何位置，因为用于将接触区域相对于样品固定的装置能够以连续的方式被固定，且只取决于容器/板/台的高度；(v)为了实施本发明方法的步骤b1到b3，要充分地(虽然不是必须)形成一个封盖装置绕一个支承件或销或枢轴的连续动作；(vi)所有上述的都能够实现，同时样品组分的蒸发和/或冷凝被最小化减小或者避免。
一个特殊的优点和协同效应能够从上述的力分配单元组合中看到，使用上述的固定装置30，31以建立可变形接触区域12与样品1和/或反应容器/板/台之间的物理接触，所述固定将由力分配单元的介质或材料10建立起来的任何压强/力“再定向”施加到样品和/或反应容器/板/台(“反作用力”)上，由此在封盖装置3和样品和/或反应容器/板/台之间产生稳固的接触，而没有移动任何致动器或者其它的力分配单元的可移动机械部分。
图1所示的是本发明的一个优选实施例。其中，基体6支撑作为台支撑件的容纳装置2，在这种情况下，其为一个(多孔)板1。
如图1所示的实施例，封盖装置3被形成为箱形盖，其通过形成为铰链的枢转装置21连接到基体6。箱形盖能够通过锁定机构20，20’相对于基体被固定和对准。在该具体实施例中，锁定机构包括与附连于基体6上的相应突起20啮合的钩20’。所述锁定机构的解锁是通过与解锁致动器(偏心件)23相关联的弹簧22来实现的。
通过闭合，封盖装置的可动元件，这里形成为轴51，其与用弹簧40施加压强到力分配单元5、10、11、15和12的弹簧预加载装置42相啮合。特定的压强能够通过与连接到旋钮50上的轴51相啮合的装置42进行调节。在该优选实施例中，封盖装置的可动元件也包括弹力比弹簧40弱的弹簧41，并允许以一个更好控制的方式降低该可动元件。通过转动该旋钮50将压强施加到力分配单元可以手动或者电动驱动。
在所示的优选实施例中，力分配单元包括一种流体，其为介质或者材料10。所述流体由圆柱形容器5容纳，该容器采用密封装置11对活塞15密封，并通过可变形接触区域12对反应容器1密封。
因此，通过闭合盖3和/或通过驱动旋钮，压强可以通过力分配单元的流体10被施加到板上。流体没有剪切力以及接触区域12可变形的事实允许通过圆筒15在与板1全面积相比的相对较小的区域上所施加的力均匀地分布。
接触区域12相对于样品板1的高度可以通过两个啮合的作为相配的固定装置的高度调节轮廓器30和31固定(根据步骤b2)在如图1所示的闭合封盖装置3的位置。虽然只示出了一个截面，该相配的高度调节轮廓器必须在视觉上被沿圆周设置成类似“蜗壳”。因此，通过经42连接到43上的旋钮50，直到两个“蜗壳”相配地啮合为止，都没有力施加到样品/板1上。在转动该旋钮期间，42和43的水平表面处于物理接触(如图1所示)。一旦固定装置相配地啮合，并固定43在正Z方向上的任何运动，任何进一步的转动旋钮50将导致42作远离43的相对竖直运动，并因此将减少43和42在水平面之间的物理接触。在这种情况下，现在转动旋钮50将通过弹簧40间接施加一个力/压强到样品1上去。
在如图1所示的位置，第一高度调节轮廓器30与封盖3相连，且还没有往里移动与和连接框架43相连接的第二高度调节轮廓器31相配啮合。在该实施例中，轮廓器31包括指针52，其连同刻度尺53一起使用以便控制和/或调整位置。
图2所示的一个可选择的优选实施例基本上与图1所示的实施例相同，除了下列显著的区别。首先，盖(封盖装置)3没有通过铰链和锁定机构与基体对准，而是通过附连于盖3的可移动轨道部件25与基体对准，该可移动轨道部件25可以在轨道24上沿一个方向自由地移动。在该优选实施例中，不存在锁定机构，且滑动盖的最终位置取决于轨道24的行程末端。
比较图1，另一个区别是，施加压强到力分配单元的弹簧40的预加载及其最终施加到样品板1上的总压强是通过偏心盘42来实现的，该偏心盘优选是椭圆形的，并且能够手动或电动驱动。通过偏心盘42施加的力不直接施加到弹簧40，而是通过弹簧预加载设备间接传递装置44来实现的，这里采用压强活塞作为间接传递装置。
在本发明文中的另一个优选实施例中，图3a示出了作为由可变形但流体密封的材料构成的力分配单元的容器80，其容纳流体介质或材料。容器80接收和再分布通过对内部的流体材料或介质加压而施加的力。在该实施例中，作为加热和/或冷却装置4的电阻加热器被设置在力分配单元的顶部。
力分配单元优选通过包括可压缩流体的容器来实现，该可压缩流体与压缩机90流体接触，以允许改变衬垫内的压强，并因此施加压强到反应板1。相应地，图3a的设备不需要或不包括活动板或者活塞15来施加压强。在图3a所示的实施例中，压缩机(或泵)90与阀92和压强传感器91连接。封盖装置3和板1均装载于容纳装置，并由共同的基体6支撑。
图3b示出了一个与图3a所示实施例相似的实施例，它们显著的区别是力分配单元是采用与压缩机/泵90相连的柔性管70来实现的，框架81间接传递由增压柔性管70施加的压强。加热和/或冷却装置4采用电阻加热器来实现。
上面已经详细描述的图4示出了能够合适作为力分配单元的容器80。所述容器80包括刚性框架81、可变形接触区域12(优选由合成橡胶制成)以及位于容器80内部和在接触区域12下面的升高区域82。一个阵列的区域82优选地形成通道系统83，用于将流体在容器内部进行分配。
图5所示的实施例基本上与图2所示的实施例相同，其突出显示了使封盖3/接触区域12稳固地闭合到样品上的步骤顺序。
图5A示出了封盖/盖3处于它的最终位置，通过处于轨道24行程末端的轨道部件25与容纳装置2和反应板1对准。在该位置，可移动接触区域12已经降低到反应板1上。在该位置，高度调节轮廓器30和31没有啮合，因此，该接触区域12没有固定在正z方向上(上述步骤b1)。
图5B示出了高度调节轮廓器如何通过移动第一高度调节轮廓器31进入与第二高度调节轮廓器30摩擦啮合从而实现互相啮合。该啮合将接触区域12固定在正的z方向上，即任何通过盘42施加的压强都(再)定向到反应板上。阶梯状的高度调节轮廓器的啮合阶梯数目(这里：四阶梯)由样板1的高度决定。该固定步骤按照上述的步骤b2进行。
图5C示出了在最后一个步骤b3中，如何通过转动偏心盘42从而增加通过弹簧40施加的力而将(附加的)压强施加到反应板1上。在该步骤中，高度调节轮廓器(固定装置)在它们各自的位置保持无变化。
图6示出了一个可替换的实施例，其中，固定装置30和31是采用摩擦制动器来实现的。其中，接触区域12(没有示出)通过闭合连接到手柄杆62的封盖装置(没有示出)而沿杆30降低。手柄杆62绕圆盘21枢转。销61连接到所述盘，并且啮合或者脱开闸瓦31，这取决于其在手柄杆62上的位置，即封盖的位置(闭合或者打开)。
一旦在接触区域和样品之间建立物理接触，闸瓦31与杆30摩擦啮合，因此阻塞正z方向，即任何沿杆30的向上运动。
对于解锁，手柄杆62的运动是相反的，使得销61与解锁杆65接触，由此使闸瓦31与杆30脱开，使得正z方向自由。

Claims (17)

1.一种用于控制至少一个样品的温度的设备，其中，该设备至少包括下列部件：
·用于容纳至少一个样品的容纳装置(2)；
·用于加热和/或冷却至少一个样品的加热和/或冷却装置(4)；
·用于封盖至少一个样品的封盖装置(3)；
·至少一个力分配单元，其适用于：
(i)容纳通过施加压强和/或通过作为封盖装置的一部分的至少一个可动元件(15，15’)而施加到力分配单元上的力/压强，和
(ii)将所述力/压强再分配和/或再定向到至少一个样品和/或反应容器或样品板或样品台上，
其特征在于：力分配单元包括至少一个不能承受静态剪切应力且在剪切力作用下连续变形的介质或材料(10)。
2.如权利要求1的设备，其中，力分配单元的介质或材料(10)具有小于1GPa，优选小于0.1GPa的剪切模量，或者剪切模量因为材料不能提供完全足够的抗剪力而不能适当地测定。
3.如权利要求1的设备，其中，力分配单元的介质或材料(10)在25℃时具有小于1000Pa·s，优选小于100Pa·s的粘度。
4.如权利要求1-3中任何一项的设备，其中，力分配单元的介质或材料(10)是流体，优选是液体、气体、凝胶，或者介质或材料(10)是在剪切作用下彼此对流的固体颗粒集合。
5.如权利要求1-4中任一项的设备，其中，力分配单元的介质或材料(10)容纳于容器(80)中，该容器具有至少一个可变形接触区域(12)，该可变形接触区域能够根据所述介质或材料的形状的变化而改变形状，其中所述容器(80)能够在所述形状变化期间容纳所述介质或材料(10)。
6.如权利要求5的设备，其中，一个阵列的升高区域(82)，优选形成一个阵列的通道(83)，位于容器(80)的内部，且容器的介质或材料(10)与容器外面的压强储存器流体接触。
7.如前面任一项权利要求的设备，其中，在样品和力分配单元之间设置有中间薄板或者箔。
8.如前面任何一个权利要求的设备，其中，至少一个加热和/或冷却装置(4)是容纳装置(2)的一部分，和/或是封盖装置(3)的一部分，和/或是力分配单元的一部分。
9.如权利要求8的设备，其中，力分配单元包括至少一个加热和/或冷却装置(4)，其特征在于：所述加热和/或冷却装置优选通过热交换的方式加热和/或冷却力分配单元的介质或材料(10)。
10.如前面任一项权利要求的设备，其中，加热和/或冷却装置(4)选自电阻加热器、流体介导加热/冷却器、空气/气体冷却器、Peltier加热/冷却器、焦耳型摩擦加热器和/或辐射加热器。
11.如前面任一项权利要求的设备，其中，力分配单元的介质或材料(10)在293K时具有至少为0.1W·m-1·K-1，优选至少为0.5W·m-1·K-1的导热率。
12.一种用于控制至少一个样品的温度的方法，其中，所述方法至少包括下列步骤：
(a)将至少一个样品放置在至少一个容纳装置(2)中；
(b)用至少一个封盖装置(3)封盖该至少一个样品；
(c)通过至少一个介质或材料(10)将施加在位于所述封盖装置(3)和该至少一个样品之间的力分配单元上的力/压强再分布和/或再定向，该至少一个介质或材料不能承受静态剪切应力并在剪切力作用下连续变形，而且是所述力分配单元的一部分。
13.如权利要求12的方法，其中，所述封盖装置和所述力分配单元以及优选容纳在反应容器或板或台中的该至少一个样品发生物理接触，从而在力分配单元和反应容器之间建立直接的热接触，由此允许有效的加热和/或冷却该至少一个样品或反应容器或板或台的顶部和/或盖。
14.如权利要求12或13的方法，其中，使用至少两个反应容器(1)，该至少两个容器互不相同，特别是在它们的高度方面。
15.如权利要求12或13的方法，其中，容纳装置(2)容纳少于所述容纳装置所能容纳反应容器的最大数目的反应容器。
16.如权利要求12-15中任一项的方法，其中，步骤(c)进一步包括下列子步骤：
(c1)降低位于所述容器(80)内部的介质或材料(10)的压强，以使容器的可变形接触区域(12)与位于所述容器(80)内的一个阵列的升高区域(82)物理接触；
(c2)将可变形接触区域(12)与反应容器物理接触，并增加容器(80)内的介质或材料(10)的压强，以使可变形接触区域(12)与至少一个样品发生热和/或物理接触，并且在升高区域(82)和可变形接触区域(12)之间形成至少一个介质或材料(10)的薄膜。
17.如权利要求1-11中任一项的设备或者如权利要求12-16中任一项的方法的应用，用于进行化学和/或生物反应，特别是用于进行与核酸扩增相关的温度敏感的化学和生物反应，特别是用于进行以聚合酶链式反应(PCR)为基础的试验。
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