CN101304745A - 用于治疗糖尿病性神经病的二芳基脲 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少一种二芳基脲化合物，任选组合至少一种额外的治疗剂。有用的组合包括例如BAY43－9006作为二芳基脲化合物。

Description

用于治疗糖尿病性神经病的二芳基脲

本发明涉及用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少一种二芳基脲化合物，任选组合至少一种额外的治疗剂。有用的组合包括例如BAY43-9006作为二芳基脲化合物。

BAY 43-9006是指4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，它是一种二芳基脲化合物，为有效的抗癌和抗血管生成的药物，具有多种活性，包括抑制VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号分子的活性。例如参见WO2004/113274和WO2005/000284。

糖尿病性神经病，也称疼痛性糖尿病神经病，是一种常见的糖尿病相关现象。作为神经病综合征的疼痛可在多达全部糖尿病患者的三分之一中见到。神经性疼痛难以控制并且现有的治疗选择很少能提供总体缓解(C.F.Corbett，The Diabetes Educator，Vol.31，2005，4，523-540)。其起因未明，并且其对传统的疼痛治疗反应并不良好(R.A.Malik(2003)Treat.Endocrinol.2(6)，339-400)。

近来在神经性疼痛的诊断方面的进展包括能够区分神经性和非神经性疼痛的方法。在缺乏治疗的时候，尽管疼痛消减，但神经损伤仍可以进行。症状控制治疗是可获得的且包括采用止痛剂(NSAID)、抗抑郁剂(例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，三环抗抑郁剂)、抗惊厥剂、辣椒碱(capsicain)局部用膏霜、nexiletine、以及物理或机械治疗例如电刺激、针刺、磁疗或表面使用(topical use)聚氨酯膜。

如最近所论证的(S.A Price等人，(2004)Diabetes，53，1851-1856)，用SB239063，非达司他或胰岛素治疗糖尿病动物，防止了运动神经和感官神经传导速率。减少的神经传导速率(NCV)是糖尿病性神经病的公知标记。

本发明提供用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少一种式I的化合物，和任选地至少一种进一步的治疗剂。

本发明提供了一种治疗方法，其不仅相对于现有治疗确实更有效地减少了患者的神经性疼痛，还提供了重建神经功能的治疗方法。根据本发明的治疗方法优于现有治疗。因此本发明可如此使用：例如通过施用式I的二芳基脲化合物并任选地施用进一步的治疗剂、其药学上可接受的盐、和其衍生物等等。

具有式(I)结构的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物(polymorphs)、溶剂化物、水合物、代谢物和前体药物，包括非对映异构体形式(分离出的立体异构体和立体异构体的混合物)在本文中统称为“式I化合物”。

式(I)如下：

其中

Q为-C(O)R_x

R_x为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或NR_aR_b，

R_a和R_b独立地为：

a)氢；

b)C_1-4烷基，任选地被下列取代基取代

-羟基，

-C_1-4烷氧基，

-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉(isoquioline)、喹啉和咪唑并嘧啶，

-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、哌嗪、哌啶、哌啶酮(piperidinone)、四氢嘧啶酮、五甲撑硫、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、和二氢噻吩，

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

-苯基，

c)苯基，任选地用下列取代基取代

-卤素，或

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

d)-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶；

A为任选取代的苯基、吡啶基、萘基、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶；

B为任选取代的苯基或萘基：

L为桥连基团-S-或-O-；

M为0、1、2或3，和

各个R²独立为C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基。

特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的苯基部分的结构包括式1xx的结构：

特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的吡啶基部分的结构包括式1x的结构：

特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的萘基部分的结构包括式1y的结构：

结构1y表示取代基R³可出现在任一环的任何碳原子上，该碳原子具有在其它方面以氢原子为取代基配齐的化合价。也可通过在任一环的任何碳原子上与脲基形成键，该碳原子具有在其它方面以氢原子为取代基配齐的化合价。

B为任选取代的苯基或萘基。特别感兴趣的式(I)中B的任选取代的苯基或萘基部分的结构包括结构2a和2b：

结构2a和2b表示取代基R¹可出现在该结构的任何碳原子上，该碳原子具有在其它方面以氢原子为取代基配齐的化合价，和可通过在该结构的任何碳原子上与脲基形成键，该碳原子具有在其它方面以氢原子为取代基配齐的化合价。

在本发明的一类实施方案中，B被至少一个卤素取代基取代。在另一类实施方案中，R_x为NR_aR_b并且R_a和R_b独立地为氢或任选地被羟基取代的C_1-4烷基，以及L为桥连基团-S-或-O-。

变量p为0、1、2、3、或4，通常为0或1。变量n为0、1、2、3、4、5或6，通常为0、1、2、3或4。变量m为0、1、2或3，通常为0。

各个R¹独立地为：卤素、C_1-5卤代烷基、NO₂、C(O)NR⁴R⁵、C_1-6烷基、C_1-6二烷基胺、C_1-3烷基胺、CN、氨基、羟基或C_1-3烷氧基。当存在时，R¹更通常为卤素和卤素类，一般为氯或氟，和更通常为氟。

各个R²独立地为：C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基。当存在时，R²一般为甲基或三氟甲基。

各个R³独立地选自：卤素、R⁴、OR⁴、S(O)R⁴、C(O)R⁴、C(O)NR⁴R⁵、氧代、氰基或硝基(NO₂)。

R⁴和R⁵独立地选自：氢、C_1-6烷基、和至多至全卤代的C_1-6烷基。

A的其它实例包括：3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-甲氧基苯基、5-(三氟甲基)-2苯基、3-(三氟甲基)-4氯苯基、3-(三氟甲基)-4-溴苯基和5-(三氟甲基)-4氯-2甲氧基苯基。

B的其它实例包括：

优选地，脲基-NH-C(O)-NH-和桥连基团L不接在B的相邻环碳上，而是具有1或2个环碳将它们分开。

R¹基团的实例包括氟、氯(chorine)、溴、甲基、NO₂、C(O)NH₂、甲氧基、SCH₃、三氟甲基、和甲磺酰基。

R²基团的实例包括甲基、乙基、丙基、氧、和氰基。

R³基团的实例包括三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基、和三氟甲硫基。

其中R_a和R_b独立地为氢和C_1-4烷基，

式II的B为

其中脲基-NH-C(O)-NH-和氧桥连基团不接在B的相邻环碳上，而是具有1或2个环碳将它们分开，

和式(II)的A为

其中变量n为0、1、2、3或4。

R³为三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基、或三氟甲硫基。

在这些化合物的亚类中，式II中A的各个R³取代基选自氯、三氟甲基、叔丁基或甲氧基。

在这些化合物的另一亚类中，式II的A为

和式II的B为亚苯基、氟取代的亚苯基或二氟取代的亚苯基。

另一类感兴趣的化合物包括具有下面式X结构的化合物，其中苯基环″B″任选地具有一个卤素取代基。

对于式X的化合物，X、R²、m和A的定义是如同上述式I中的定义。变量″m″优选为零，留下C(O)NHCH₃作为吡啶基部分上的唯一取代基。至于A优选的值为具有至少一个取代基R³取代的苯基。R³优选为卤素(优选Cl或F)、三氟甲基和/或甲氧基。

感兴趣的化合物亚类包括具有下面式Z1和Z2结构的化合物：

优选的用作根据本发明式I化合物为4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐(化合物(I)的甲苯磺酸盐)。更优选地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐存在至少80％的稳定多晶型物I。最优选地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐存在至少80％的稳定多晶型物I并且是微粉化的形式。

通过技术人员已知的标准碾磨方法(优选通过空气碎石磨(air chatmilling))可以实现微粉化。微粉化的形式可具有平均粒度0.5至10μm，优选1至6μm，更优选1至3μm。指定的粒度是指通过技术人员已知的激光衍射测量的粒度分布的平均值(测量装置：HELOS，Sympatec)。

4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐及其稳定的多晶型物I的制备方法描述于专利申请EP04023131.8和EP 04023130.0中。

当任何部分是“取代的”时，它可具有至多指定的最高数目的取代基，以及各个取代基可位于该部分的任何可用位置，并可通过该取代基的任何可用原子相连接。“任何可用位置”是指该部分的任何位置，其可通过本领域已知的或本文所教导的方法化学地得到并且不产生不稳定的分子(例如不能给人施用)。当在任何部分上有两个或更多个取代基时，各个取代基独立地于任何另一个取代基定义，因此各个取代基可以相同或不同。

术语“任选取代”是指如此修饰的部分可以是未被取代的，或被指定取代基(一个或多个)所取代的。

应当理解作为吡啶取代基的术语“羟基”包括2-、3-、和4-羟基吡啶，并且也包括本领域所称的1-氧-吡啶、1-羟基吡啶或吡啶N-氧化物的那些结构。

在本文应用化合物、和盐等词的复数形式时，这也可是指单数的化合物、和盐等。

除非另外指明，术语C_1-6烷基是指具有一至六个碳原子的直链、支链或环状的烷基，其可以是环状的、直链或具有单个或多个分枝的支链。这样的基团包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、和环丁基等。

除非另外指明，术语C_1-6卤代烷基是指具有至多达六个碳原子的饱和烃基，具有至少一个卤原子至多至全卤取代。该基可以是环状的、直链或具有单个或多个分枝的支链。卤素取代包括氟代、氯代、溴代、或碘代。优选氟代、氯代和溴代，更优选氟代和氯代。卤素取代基(一个或多个)可位于任何可用的碳上。当此部分存在多于一个卤素取代基时，卤素可以相同或不同。卤代烷基取代基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、和1，1，2，2-四氟乙基等。

除非另外指明，术语C_1-6烷氧基是指具有一至六个饱和碳原子的环状的、直链或支链的烷氧基，其可以是环状的、直链或具有单个或多个分枝的支链，包括诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、和戊氧基等这样的基团。它也包括卤代的基团，诸如2，2-二氯乙氧基、和三氟甲氧基等。

卤或卤素是指氟、氯、溴、或碘。优选氟、氯和溴，和更优选氟和氯。

除非另外指明，C_1-3烷基胺是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基。

C_1-6二烷基胺的实例包括但不限于二乙氨基、乙基异丙氨基、甲基异丁基氨基和二己基氨基。

术语杂芳基是指单环和双环的杂芳基环。单环杂芳基表示具有5至6个环原子的芳香单环，具有1-4个选自N、O和S的杂原子，其余为碳原子。当该部分中存在多于一个杂原子时，杂原子独立地选自另一(多)个，以致于杂原子可以相同或不同。单环的杂芳基环包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪和三嗪。

双环杂芳基表示稠合的双环部分，其中一个环选自上述的单环杂芳基环并且第二个为苯或为另一个上述的单环杂芳基环。当双环部分的两个环均为杂芳基环时，它们可以相同或不同，只要它们可通过本领域已知的方法化学地得到。双环杂芳基环包括可合成得到的5-5、5-6、或6-6稠合的双环芳香族结构，例如包括但不限于苯并噁唑(稠合的苯基和噁唑)、喹啉(稠合的苯基和吡啶)、和咪唑并嘧啶(稠合的咪唑和嘧啶)等。

在标明的地方，双环杂芳基部分可以是部分饱和的。当部分饱和时，或者如上所述的单环杂芳基环是完全或部分饱和的，或者如上所述的第二个环是完全或部分饱和的，或者两个环均是部分饱和的。

术语“饱和的、部分饱和的、或芳香的含有选自氧、氮和硫中至少一个原子的5或6元杂环”不限于地包括四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、五甲撑硫、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻吩、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、和三嗪等。

术语“C_1-3烷基苯基”包括例如2-甲基苯基、异丙基苯基、3-苯基丙基、或2-苯基-1-甲基乙基。取代的实例包括2-[2-氯苯基]乙基、和3，4-二甲基苯基甲基等。

除非另外说明或指明，术语“芳基”包括6-12元的单或双环芳烃基团(例如苯基、萘、甘菊环、茚基)，具有0、1、2、3、4、5或6个取代基。

式(I)的化合物可含有一个或多个不对称中心，这取决于预期的各种取代基的位置和特性。不对称碳原子可为(R)或(S)构型或(R，S)构型。在一些情况中，不对称也可以由于在指定键(例如连接特定化合物的两个取代的芳环的中心键)周围的受限旋转而存在。环上的取代基也可以为顺式或反式。旨在将所有这些构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括在本发明的范围内。优选的化合物为式(I)化合物中产生更理想生物活性的绝对构型的那些化合物。本发明化合物的异构体或外消旋混合物的分离、纯化或部分纯化也包括在本发明的范围内。可通过本领域已知的标准技术实现所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离。

根据常规方法，例如应用具旋光性的酸或碱形成非对映异构体的盐或形成共价的非对映异构体，通过拆分外消旋混合物可获得光学异构体。适用酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差别，通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶法，可将非对映异构体的混合物分离成它们的个体非对映异构体。然后将具旋光性的碱或酸从分离的立体异构体的盐上释出。不同的分离光学异构体的方法涉及应用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，用或不用常规的衍生，以及优化选择以最大化分离对映异构体。适用的手性HPLC柱是由Diacel制造的，例如在许多之中的ChiracelOD和Chiracel OJ，所有的均是常规可选择的。用或不用衍生的酶分离法也是有用的。应用旋光活性的起始材料，通过手性合成同样可以获得式I的旋光活性化合物。

本发明也涉及如本文所述的化合物的有用形式，诸如药学上可接受的盐、代谢物、前体药物。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge，等″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。药学上可接受的盐包括通过将充当碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学上可接受的盐包括其中充当酸的主要化合物与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁(mangnesium)盐、铵、和胆碱盐。本领域技术人员将进一步认识到经由任何大量的已知方法，通过将化合物与适当的无机或有机酸起反应，可制得所要求保护的化合物的酸加成盐。替代地，经由多种已知的方法，通过将本发明化合物与适当的碱起反应，可制得碱金属和碱土金属盐。

本发明化合物的代表性盐包括常规无毒的盐和季铵盐，这可例如通过本领域众所周知的方法由无机或有机酸或碱形成。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、和十一酸盐。

碱盐包括碱金属盐诸如钾和钠盐，碱土金属盐诸如钙和镁盐，以及与有机碱如二环己基胺和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的铵盐。此外，含碱性氮的基团可以被试剂季铵化，这样的试剂例如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、和二丁基硫酸酯)；和硫酸二戊基酯，长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基(strearyl)的氯化物、溴化物和碘化物)，芳基或芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物和其它单取代的芳烷基卤化物或多取代的芳烷基卤化物)。

用于本发明目的的溶剂化物是本化合物的那些形式，其中溶剂分子形成固态的复合物，并且溶剂分子包括但不限于例如乙醇和甲醇。水合物为溶剂化物的具体形式，其中溶剂分子为水。

一些药理学活性剂可以用在体内施用后裂解的不稳定的官能团来进一步修饰，以供给母体活性剂和药理学无活性的衍生基团。这些衍生物通常称为前体药物，可用于例如改变活性剂的理化性质、使活性剂靶向于特定的组织、改变活性剂的药动学和药效性质、和减少不希望的副作用。本发明的前体药物包括例如耐受性好的本发明化合物适当的酯，药学上可接受的酯诸如烷基酯包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯或戊酯。尽管优选甲酯，也可以应用其它的酯诸如苯基-C₁-C₅烷基酯。

可用于合成其它前体药物的方法描述于下述主题综述中，在此将它们引入作为这些合成方法描述的参考：

·Higuchi，T.；Stella，V.编.Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems.ACS Symposium Series.American Chemical Society：Washington，DC(1975)。

·Roche，E.B.Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs.American Pharmaceutical Association：Washington，DC(1977)。

·Sinkula，A.A.；Yalkowsky，S.H.J Pharm Sci.1975，64，181-210。

·Stella，V.J.；Charman，W.N.Naringrekar，V.H.Drugs 1985，29，455-473。

·Bundgaard，H.，编.Design of Prodrugs.Elsevier：New York(1985)。

·Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.J.Med.Chem.1980，23，1275-1282。

·Han，H-K；Amidon，G.L.AAPS Pharmsci 2000，2，1-11。

·Denny，W.A.Eur.J.Med.Chem.2001，36，577-595。

·Wermuth，C.G.in Wermuth，C.G.编.The Practice of MedicinalChemistry Academic Press：San Diego(1996)，697-715。

·Balant，L.P.；Doelker，E.in Wolff，M.E.编.Burgers MedicinalChemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons：New York(1997)，949-982。

本发明化合物的代谢物包括式I、II、X、Z1和Z2化合物的氧化衍生物，其中一个或多个氮被羟基取代；其包括其中吡啶基的氮原子为氧化物形式(本领域是指1-氧代-吡啶)或具有羟基取代基(本领域是指1-羟基-吡啶)的衍生物。

一般制备方法

用于本发明实施方案中化合物制备所应用的具体方法取决于预期的具体化合物。象选择具体取代基这样的因素在制备本发明具体化合物所遵照的途径中会起作用。本领域普通技术人员容易认识到这些因素。

通过应用如下述出版的国际申请WO 00/42012、WO03/047579、WO2005/009961、WO 2004/078747和WO05/000284和欧洲专利申请EP04023131.8和EP 04023130.0中所述的已知的化学反应和方法，可制备本发明化合物。

可根据常规的化学法和/或按照下面公开的从商业上可得的或根据惯例的常规的化学法生产的原料开始可制得本发明化合物。以下给出制备本化合物的一般方法。

式(I)脲类的制备可在光气、双光气、三光气、羰二咪唑或等同物存在下，在不与任何原料起反应的溶剂中，将两种芳香胺片段的缩合制得，这如同一个或多个这些出版物中所述。替代选择地，可通过氨基化合物与异氰酸酯化合物起反应合成式(I)化合物，这如同一个或多个上述出版的国际申请中所述。

异氰酸酯类是商业上可得的或根据本领域技术人员通常已知的方法从杂环胺合成[例如用光气或光气等同物诸如氯甲酸三氯甲酯(双光气)、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)或N，N′-羰二咪唑(CDI)处理胺；或者替代选择地进行酰胺或羧酸衍生物如酯、酰基卤或酸酐的Curtius型重排]。

式中芳基胺是商业上可得的或根据本领域技术人员通常已知的方法合成。芳基胺通常应用金属催化剂如Ni、Pd、或Pt，和H₂或氢化物转移试剂如甲酸盐、环己二烯或硼氢化物将硝基芳基类化合物(nitroaryls)还原来合成(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic Press：London，UK(1985))。硝基芳基类化合物也可以应用强氢化物源如LiAlH₄(Seyden-Penne.Reductions by the Alumino-and borohydrides inOrganic Synthesis；VCH Publishers：New York(1991))，或应用零价金属如Fe、Sn或Ca通常在酸性介质中直接还原。存在许多方法可用于合成硝基芳基类化合物(March.Advanced Organic Chemistry，第三版；JohnWiley：New York(1985).Larock.Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishers：New York(1989))。硝基芳基类化合物通常应用HNO₃，或替代物NO₂ ⁺源通过亲电子的芳香硝化来形成。

式(I)吡啶-1-氧化物(其中在吡啶环的氮原子上携带羟基取代基和A、B、L如上宽泛定义)可应用本领域已知的氧化条件由相应的吡啶来制备。一些实例如下：

·过酸诸如间氯过苯甲酸，于氯化溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿中(Markgraf等，Tetrahedron 1991，47，183)；

·在催化剂量的高铼酸存在下，于氯化溶剂如二氯甲烷中的(Me₃SiO)₂(Coperet等，Terahedron Lett.1998，39，761)；

·在几种联合的卤代溶剂中的全氟-顺式-2-丁基-3-丙基哑嗪(propyloxaziridine)(Amone等，Tetrahedron 1998，54，7831)；

·氯仿中的次氟酸-乙腈复合物(Dayan等，Synthesis 1999，1427)；

·在碱如KOH存在下，臭氧水溶液(Robker等，J.Chem.Res.，Synop.1993，10，412)；

·在冰醋酸存在下，单过氧邻苯二甲酸镁(Klemm等，J.HeterocylicChem.1990，6，1537)；

·在水和乙酸存在下，过氧化氢(Lin A.J.，Org.Prep.Proced.Int.1991，23(1)，114)；

·丙酮中的二甲基二环氧乙烷(Boyd等，J.Chem.Soc，Perkin Trans.1991，9，2189)。

此外，用于制备二芳基脲和中间化合物的具体方法已在别处的专利文献中有描述，并且可适合于本发明的化合物。例如，Miller S.等，″Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical DiphenylUreas″PCT Int.Appl.WO 99 32463，Miller，S等″Inhibition of raf Kinaseusing Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas″PCTInt.Appl.，WO 99 32436，Dumas，J.等，″Inhibition of p38 Kinase Activityusing Substituted Heterocyclic Ureas″PCT Int.Appl.，WO 99 32111，Dumas，J.等，″Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of rafKinase using N-Heteroaryl-N′-(hetero)arylureas″PCT Int.Appl，WO 9932106，Dumas，J.等，″Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl-andHeteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas″PCT Int.Appl，WO 99 32110，Dumas，J.，等，″Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas″PCT Int.Appl，WO 99 32455，Riedl，B.，等，″O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors″PCTInt.Appl，WO 00 42012，Riedl，B.，等，″O-Carboxy Aryl SubstitutedDiphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors″PCT Int.Appl.，WO 00 41698，Dumas，J.等″Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38kinase inhibitors″美国专利申请公开，US 20020065296，Dumas，J.等″Preparation of N-aryl-N′-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinaseinhibitors″PCT Int.Appl，WO 02 62763，Dumas，J.等″Inhibition of rafkinase using quinolyl，isoquinolyl or pyridyl ureas″PCT Int.Appl，WO 0285857，Dumas，J.等″Preparation of quinolyl，isoquinolyl or pyridyl-ureasas inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cellgrowth″美国专利申请公开，US 20020165394。在此将所有上述专利申请引入作为参考。

式(I)化合物合成和式(I)化合物合成中的涉及中间产物合成中可应用的合成转化是本领域技术人员已知的或可获得的。合成转化的收集可见于如下汇编中：

·J.March.Advanced Organic Chemistry，第四版；John Wiley：NewYork(1992)；

·R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations，第二版；Wiley-VCH：New York(1999)；

·F.A.Carey；R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry，第二版；Plenum Press：New York(1984)；

·T.W.Greene；P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis，第三版；John Wiley：New York(1999)；

·L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of Complex OrganicMolecules，第二版；University Science Books：Mill Valley，CA(1994)；

·L.A.Paquette，编.The Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis；John Wiley：New York(1994)；

·A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；CW.Rees，编.ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations；Pergamon Press：Oxford，UK(1995)；

·G.Wilkinson；F.G A.Stone；E.W.Abel，编.ComprehensiveOrganometallic Chemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1982)；

·B.M.Trost；I.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis；PergamonPress：Oxford，UK(1991)；

·A.R.Katritzky；CW.Rees编.Comprehensive Heterocylic Chemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1984)；

·A.R.Katritzky；CW.Rees；E.F.V.Scriven，编.ComprehensiveHeterocylic Chemistry II；Pergamon Press：Oxford，UK(1996)；和

·C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，编.Comprehensive MedicinalChemistry：Pergamon Press：Oxford，UK(1990)。

此外，合成方法和相关主题的反复综述包括Organic Reactions；JohnWiley：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；Reagents forOrganic Synthesis：John Wiley：New York；The Total Synthesis of NaturalProducts；John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis；AcademicPress：San Diego CA；和Methoden der Organischen Chemie(Houbeh-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany。另外，合成转化的数据库包括可以用CAS OnLine或SciFinder检索的Chemical Abstracts，可以用SpotFire检索的Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein)，和REACCS。

进一步的治疗剂

根据本发明的式I化合物可以结合进一步的治疗剂，例如止痛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、葡萄糖控制剂、神经保护剂、抗惊厥剂、麻醉剂、消炎剂或辣椒碱(capsaicin)。

止痛剂的实例包括但不限于NSAID(非甾体抗炎药)、COX-1或COX-2抑制剂等等。

NSAID的实例包括但不限于例如醋氯芬酸，扑热息痛，邻乙酰基水杨酸，阿氯芬酸，alminprofen，氨芬酸，安吡昔康，呱氨托美丁，阿尼罗酸，安曲非宁，炎爽痛，贝诺酯，柏莫洛芬，宾达利，溴芬酸，

丁环己巴比妥，丁苯羟酸，丁丙二苯肼，布替布芬，双苯乙酸苯环己胺，carbasalat钙，卡布洛芬，吲哚拉新，cinnoxicam，环氯茚酸，氯丁扎利，地波沙美，右布洛芬，右酮洛芬，双氯芬酸，双氟尼酸，依尔替酸，

依特柳酯，依托度酸，依托芬那酯，氯苯泰松，联苯乙酸，双苯噻酸，非普地醇，flobufen，夫洛非宁，flufenam acid，氟诺洛芬，氟吡洛芬，醋氧乙基氟吡洛芬，furpfenac，furprofen，葡卡美新，异丁芬酸，布洛芬，吲哚布芬，吲哚美辛，茚甲新franesil，吲哚布洛芬，酮洛芬，痛力克，罗扎利特，氯那唑酸，氯诺昔康，氯索洛芬，甲灭酸，美洛昔康，美沙拉秦，莫苯唑酸，萘丁美酮，甲氧萘丙酸，niflumic，偶氮水杨酸，噁丙嗪，培比洛芬，保泰松，pimeprofen，吡拉唑酸，吡罗昔康，吡咯洛，吡喃洛芬，普立非酮，普林米特，丙谷美辛，普罗喹宗，protizin acid，氯马扎利，水杨酰胺，水杨酸，沙米司坦，沙那西定，双水杨酯，舒林酸，舒洛芬，氟烟酞酯，替尼达普，替诺柳，替诺昔康，替泊沙林，

羟哌苯酮，替洛芬阿酯，替美加定，氨苄噻吡酯，tolfenamacid，甲苯酰吡啶乙酸，乌芬那酯，肟环苯丙酸，扎托洛芬和唑利洛芬。

优选的NSAID选自扑热息痛，邻乙酰基水杨酸，环氯茚酸，双氯芬酸，氟吡洛芬，布洛芬，酮洛芬和舒林酸。更优选将邻乙酰基水杨酸用作NSAID。

麻醉剂的实例包括但不限于melixetine，利多卡因，和苯佐卡因。优选melixetine。

抗抑郁剂的实例包括但不限于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂或三环抗抑郁剂，例如度洛西汀，曲唑酮和文拉法辛。

抗惊厥剂的实例包括但不限于加巴喷丁，拉莫三嗪，阿米替林和普加巴林。

抗糖尿病剂的实例包括但不限于例如胰岛素，CB-1拮抗剂，例如利莫那班或SLV-319，5HT吸收抑制剂例如西布曲明，迁移脂酶(lipase)抑制剂例如奥利斯特或ALT-962，CNTF激动剂例如阿索开(axokine)，DGAT抑制剂例如BAY 74-4113，DPP IV抑制剂例如维格列汀(vildagliptin)，西它列汀(sitagliptin)，saxagliptin，LAF-237，MK-0431或BMS-477118，GLP-1类似物例如醋酸艾塞那肽(exenatide)，betatropin，BIM-51077，CJC-1131或liraglutide，PPARαγ激动剂例如BAY 62-9069，BAY 68-2959，替格列扎(tesaglitazar)，莫格他唑(muraglitazar)，ONO-5129，LY-510929，LY-519818，GW-677954，TAK-559，naveglitazar或AVE-0847，PPARγ激动剂例如匹格列酮，罗西格列酮，R-483，balaglitazone，利格列酮(rivoglitazone)或TAK-654。优选BAY 74-4113，BAY 62-9069，BAY 68-2959，利莫那班，SLV-319，匹格列酮，罗西格列酮，奥利斯特，替格列扎，莫格他唑和醋酸艾塞那肽。

适应症

本发明的化合物和组合可用于制备用于治疗糖尿病性神经病的药物。本发明也提供了治疗糖尿病性神经病的方法，包括施用有效量的至少一种式I化合物和任选地至少一种根据本发明的进一步的治疗剂。“有效量”是化合物用于达到预期效果(例如治疗病或病状)的量。糖尿病性神经病也已知为疼痛性糖尿病神经病。

施用

本发明的化合物或药物组合可以以任何形式任何有效途径施用，包括例如口腔、肠胃外、肠内、静脉内、腹膜内、表面(topical)、经皮(例如应用任何标准的贴剂)、眼、鼻、局部、非口腔诸如气雾(aerosal)、吸入、皮下、肌内、颊、舌下、直肠、阴道(vaginal)、动脉内、鞘内等途径。它们可单独或与活性或非活性的任何成分联合施用。

优选经口腔施用。

本发明的化合物或药物组合可以已知方式转换为有用的制剂，其可以是液体或固体制剂，例如不限于常规和肠包衣片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆、固体和液体气雾剂和乳剂。

本发明的组合可以在任何时间和以任何有效形式施用。例如，这些化合物可以同时地施用，例如以单个组合物或剂量单位(例如包含两者组合物的丸剂或液体)；或它们可以在同时但以分开的组合物施用(例如其中一种药物静脉内施用，另一种口服或肌内施用)。也可在不同的时间相继施用这些药物。药剂可以常规地按配方制造，以在延长的时间段(例如12小时、24小时)内实现预期的释放速率。这可通过应用具有适当代谢半衰期的药物和/或其衍生物，和/或通过应用控释制剂来实现。

药物组合可以是协同作用的，例如其中药物的协同作用是联用效果大于它们个体效果的代数和。因此，可以施用减少量的药物，例如可减少毒性或其它有害或不利作用，和/或应用与药物单独施用时所用的相同量，但可达到更大的效力。

本发明的化合物或药物组合可进一步与任何其它适用的添加剂或药学上可接受的载体结合。这样的添加剂包括已提及的任何物质，以及任何常规应用的那些添加剂，诸如被描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro and Gennaro编，第20版，LippincottWilliams & Wilkins，2000)；Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Lachman等编，第三版，Lippincott Williams & Wilkins，1986)；Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(Swarbrick和Boylan编，第二版，Marcel Dekker，2002)的那些添加剂。本文所称“药学上可接受的载体”是指它们与活性药物结合，并且可用于治疗目的给受试者安全地施用。

此外，本发明的化合物或药物组合可与用于治疗任何前述疾病和/或病状的其它活性剂或其它治疗一起施用。

根据本发明的其它治疗包括但不限于物理或机械治疗，例如电刺激、针刺、磁疗或表面使用聚氨酯膜。

本发明还提供至少一种式I化合物和至少一种上述可用于治疗疾病或病症的其它治疗剂的组合。用于本发明目的的“组合”包括：

-单个组合物或剂型，其含有至少一种式I化合物和至少一种上述的其它治疗剂；

-组合包装，其含有至少一种式I化合物和至少一种上述其它治疗剂以同时地或相继地施用；

-药盒，其包含至少一种式I化合物和至少一种上述其它治疗剂，彼此分开包装为单位剂量或独立单位剂量，可有或没有指示它们同时或相继施用的说明书；和

-至少一种式I化合物和至少一种上述其它治疗剂的分开独立剂型，它们合力达到治疗效果，例如在同时地或相继地施用时治疗同一疾病。

对于疾病和/或疾病状态的不同和/或种类，可选择组合的各种药物剂量，以提供预期的治疗活性。例如，可以以固定的组合存在并施用组合中的活性剂。“固定的组合”在本文旨在表示其中组分以固定比率存在的药物形式，以提供预期的效力。对于具体患者，可常规地确定这些剂量，其中可利用各种参数(例如疾病的类型、患者的年龄、疾病状态、患者健康状态、体重等)选择适当的剂量，或这些剂量可为相对标准的剂量。

所施用的活性成分量可以根据如下考虑而广泛地变化：例如所用的特定化合物和剂量单位、施用的模式和时间、治疗周期、年龄、性别、和被治疗患者的一般条件、被治疗病况的性质和程度、药物代谢和分泌速率、潜在的药物组合和药物-药物相互作用等等。

优选的是式I化合物的量为20-2000mg，优选40-800mg，更优选50-600mg。

尤其优选的是4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐在该药学组合物中的量是27-2740mg，优选54-1096mg，更优选68-822mg。

在本发明的另一实施方案中，式I化合物组合至少一种进一步的治疗剂施用，该治疗剂的量可以为本领域技术人员根据其专业判断所决定。

根据本发明的药学组合物每天被施用一次或多次，优选至多3次，更优选至多2次。优选经口腔途径施用。至于每次施用，在同一时间所吸收的片剂或胶囊的数量不应超过2。

然而，在某些情况下，偏离所指定数量可能是有利的，这取决于体重、针对活性成分的个体行为、制剂类型以及进行施用的时间和间隔。例如，在某些情况下低于上述最小量可能就足够了，而在其它情况下不得不超过指定的上限。在相对大量施用的情况下，值得建议的是在该日将它们划分成若干单独的剂量。

该组合可包含有效量的至少一种式I化合物和至少一种上述的其它治疗剂，其达到比任一化合物单独应用时更大的治疗效果。该组合可用于治疗糖尿病性神经病，其中在这些药物单独应用时观察不到疗效或在施用该组合时观察到增强的效果。

基于它们各自的作用机制和疾病生物学可选择组合中的每个化合物的相对比值。每个化合物的相对比值可以很大程度地变化，并且本发明包括用于治疗糖尿病性神经病的组合，其中可以常规地调整式I化合物和其它治疗剂的量，使得任一种药物以更高的量存在。

当在单个剂型、组合包装、药盒或当在分开的独立剂型中，如果适当，也可以控制组合中的一种或多种药物的释放，以提供预期的治疗活性。

优选该组合包括至少一种式I化合物和至少一种NSAID。更优选地，采用包括4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐与至少一种NSAID的组合。最优选采用包括4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐与邻乙酰基水杨酸的组合

Claims (17)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物中的用途，

其中所述的式I化合物为：

其中

Q为-C(O)R_x

R_x为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或NR_aR_b，

R_a和R_b独立地为：

a)氢；

b)C_1-4烷基，任选地被下列取代基取代

-羟基，

-C_1-4烷氧基，

-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶

-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、五甲撑硫、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、和二氢噻吩，

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

-苯基，

c)苯基，任选地用下列取代基取代

-卤素，或

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

d)-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶；

A为式1xx的任选取代的苯基基团：

式1x的任选取代的吡啶基基团：

或式1y的任选取代的萘基部分：

B为式2a和2b的任选取代的苯基或萘基：

L为桥连基团-S-或-O-，

p为0、1、2、3、或4，

n为0、1、2、3、4、5或6，

m为0、1、2或3，

各个R¹独立地为：卤x素、C_1-5卤代烷基、NO₂、C(O)NR⁴R⁵、C_1-6烷基、C_1-6二烷基胺、C_1-3烷基胺、CN、氨基、羟基或C_1-3烷氧基，

各个R²独立地为：C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基，

各个R³独立地为：卤素、R⁴、OR⁴、S(O)R⁴、C(O)R⁴、C(O)NR⁴R⁵、氧代、氰基或硝基(NO₂)，和

R⁴和R⁵独立地是：氢、C_1-6烷基、或至多至全卤代的C_1-6烷基。

2.如权利要求1的用途，其中

A为：3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-甲氧基苯基、5-(三氟甲基)-2苯基、3-(三氟甲基)-4氯苯基、3-(三氟甲基)-4-溴苯基或5-(三氟甲基)-4-氯-2甲氧基苯基；

B为

R¹为氟、氯、溴、甲基、NO₂、C(O)NH₂、甲氧基、SCH₃、三氟甲基、或甲磺酰基；

R²为甲基、乙基、丙基、氧、或氰基，和

R³为三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基、或三氟甲硫基。

3.如权利要求1至2任一项的用途，其中式I化合物也为下式II的化合物或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式：

其中

R_a和R_b独立地为氢和C_1-4烷基，

式II的B为

其中脲基-NH-C(O)-NH-和氧桥连基团不接在B的相邻环碳上，而是具有1或2个环碳将它们分开，

且式(II)的A为，

其中变量n为0、1、2、3或4，和

R³为三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基、或三氟甲硫基。

4.权利要求1-3任一项的用途，其中各个R³取代基均为氯、三氟甲基、叔丁基或甲氧基，

式II的A为

和

式II的B为亚苯基、氟取代的亚苯基或二氟取代的亚苯基。

5.权利要求1至4任一项的用途，其中式I化合物也为下式X的化合物或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式：

其中苯基环″B″任选地具有一个卤素取代基，

A为式1xx的任选取代的苯基基团：

式1x的任选取代的吡啶基基团：

或式1y的任选取代的萘基部分：

n为0、1、2、3、4、5或6，

m为0、1、2或3，

各个R²独立地为：C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基，

各个R³独立地为：卤素、R⁴、OR⁴、S(O)R⁴、C(O)R⁴、C(O)NR⁴R⁵、氧代、氰基或硝基(NO₂)，和

R⁴和R⁵独立地为：氢、C_1-6烷基、或至多至全卤代的C_1-6烷基。

6.如权利要求5的用途，其中m为零和A为具有至少一个取代基R³的取代的苯基。

7.如权利要求6的用途，其中R³为卤素、三氟甲基和/或甲氧基。

8.权利要求1的用途，其中式I化合物也具有下式Z1或Z2之一的结构或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式：

9.权利要求8的用途，其中式I化合物为式Z1化合物的甲苯磺酸盐。

10.一种组合，包括至少一种如权利要求1-9任一项中定义的式I化合物和至少一种治疗剂，该治疗剂选自止痛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、葡萄糖控制剂、神经保护剂、抗惊厥剂、麻醉剂、消炎剂和辣椒碱。

11.权利要求10的组合，其中该进一步的治疗剂是NSAID或抗糖尿病剂。

12.权利要求10的组合，其中该进一步的治疗剂是邻乙酰基水杨酸。

13.权利要求10-12任一项的组合在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物方面的用途。

14.药学组合物，包括权利要求10-12任一项所定义的组合。

15.用于治疗糖尿病性神经病的权利要求14的药学组合物。

16.一种治疗有此需要的受试者的糖尿病性神经病的方法，包括施用有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式，

其中所述的式I化合物为：

其中

Q为-C(O)R_x

R_x为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或NR_aR_b，

R_a和R_b独立地为：

a)氢；

b)C_1-4烷基，任选地被下列取代基取代

-羟基，

-C_1-4烷氧基，

-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶

-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、五甲撑硫、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、和二氢噻吩，

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

-苯基，

c)苯基，任选地用下列取代基取代

-卤素，或

-氨基，-NH₂，任选地被一个或两个C_1-4烷基取代，或

d)-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶；

A为式1xx的任选取代的苯基基团：

式1x的任选取代的吡啶基基团：

或式1y的任选取代的萘基部分：

B为式2a和2b的任选取代的苯基或萘基：

L为桥连基团-S-或-O-，

p为0、1、2、3、或4，

n为0、1、2、3、4、5或6，

m为0、1、2或3，

各个R¹独立地为：卤素、C_1-5卤代烷基、NO₂、C(O)NR⁴R⁵、C_1-6烷基、C_1-6二烷基胺、C_1-3烷基胺、CN、氨基、羟基或C_1-3烷氧基，

各个R²独立地为：C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基，

各个R³独立地选自：卤素、R⁴、OR⁴、S(O)R⁴、C(O)R⁴、C(O)NR⁴R⁵、氧代、氰基或硝基(NO₂)，和

R⁴和R⁵独立地是：氢、C_1-6烷基、或至多至全卤代的C_1-6烷基。

17.权利要求的方法，其中式I化合物组合至少一种治疗剂，该治疗剂选自止痛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、葡萄糖控制剂、神经保护剂、抗惊厥剂、麻醉剂、消炎剂和辣椒碱。