CN101302242B - 蜕皮甾酮的一种新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了B-ecdysterone在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的应用。本发明分别在整体和细胞水平研究B-ecdysterone对骨代谢的保护作用。B-ecdysterone与成骨细胞株MC3T3-E1和原代小鼠骨髓基质干细胞共同培养，能明显的促进这两种细胞的骨分化。以维甲酸灌胃建造小鼠骨质疏松模型，用腹腔注射和灌胃两种方法进行B-ecdysterone的体内活性实验，结果表明B-ecdysterone具有提高骨密度、增加骨组织中矿物质含量、增大股骨径和增强羟脯氨酸酶活性的作用。说明B-ecdysterone可用于制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物，还可用于制备促进骨分化和骨愈合的药物。
Description
技术领域
本发明涉及蜕皮甾酮(β-ecdysterone)的一种新用途。
背景技术
骨质疏松症(Osteoporosis简称OP)是以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病，也是一种以骨密度低下为主要症状的骨代谢失调的全身性疾病。骨质疏松症是中老年人的一种常见病、多发病。随着全球老龄化日益严重，国际医学界已将骨质疏松症、糖尿病与心血管病等并列为严重危害老年人健康的常见疾病。原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨组织微细结构退化为特征，致使骨脆性和骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。据世界卫生组织的一项调查显示，在欧盟国家中，每30秒就有一个人遭受骨质疏松性骨折，骨质疏松带来的危害不容忽视。据统计，我国60至69岁的老年妇女骨质疏松症的发病率高达50-70％，而70岁以上老年妇女骨质疏松症的发病率几乎是100％，我国骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发病率呈明显的上升趋势(Albright F.Postmenopausal osteoporosis.JAMA 1941，116：2465-2474.Consensusdevelopment conference：Prophylaxis and treatment of osteoporosis.Osteoporosis Int.1991，1：114-117.Heino TJ，Hentunen TA，Vaananen HK.et al.Osteocytes inhibitosteoclastic bone resorption through transforming growth factor-beta：Enhancement byestrogen.J Cell Biochem.2002；85(1)：185-97.)。
现代医学对骨质疏松症的病因尚不十分清楚，目前研究认为骨质疏松症与性激素调控、营养因素、运动因素、遗传、职业和阳光照射等多种因素有关，是多种病因、多个环节共同作用的结果，且与机体的衰老程度密切相关。骨质疏松症的主要症状为腰膝酸软、骨骼疼痛、肢体麻木、乏力等，目前尚无能够治愈骨质疏松症的特效药物。用于防治骨质疏松症的药物目前主要有三类，第一类是抗骨吸收药物，包括雌激素、降钙素和二磷酸盐等；第二类是促进骨形成药物，如氟化物和促进合成代谢的类固醇等；第三类是矿化作用药物，如钙制剂和维生素D等(Riggs BL.Themechanisms of estrogen regulation of bone resorption.J Clin Invest 2000；106(10)：1229-37.朱建民 骨质疏松症的发病原因及防治。中华内科杂志1992；11(31)：714。)。虽然西药在治疗骨质疏松症上已取得了很大进展，但由于存在副作用以及治疗费用过高等因素限制了它的长期使用。
中医认为肾为先天之本，主骨生髓，骨的生长、发育、强壮和衰弱都与肾的盛衰有关，如肾精亏虚则骨髓生化乏源、骨骼失养，导致骨痰。现代研究发现，临床肾虚时下丘脑一垂体一性腺功能下降、性激素水平降低，这和现代骨质疏松症的发病机理一致。中医按“肾主骨”的理论治疗骨痪，多采取补肾疗法，如补肾壮阳、温肾壮阳、滋肾填髓、补肾壮骨、健脾益气和活血通络等，常用药物包括淫羊蕾、肉从蓉、杜仲、冤丝籽和骨碎补等。中医的特点在于辩证施治，整体调节，因此在骨质疏松症的治疗方面取得了不少独特的成就。
虽然中药治疗骨质疏松症取得了满意的效果，且毒副作用少、价格适中、可长期服用。但是，目前用于骨质疏松症治疗的中药也存在着明显的缺点，如用药量大、有效成分不明确、难以进行质量控制以及无法运用现代医学理论进行解释等问题。因此运用现代科学手段对治疗骨质疏松症的中药进行研究，寻找其中的有效成分并深入研究其作用机理就显得非常迫切和必要。
露水草是一种多年生草本药用植物，具有补虚除湿、舒筋活络之功效。
蜕皮甾酮(β-ecdysterone)是露水草中含量非常丰富的一种蜕皮激素，可以应用高速逆流色谱等技术从露水草中提取高纯度的β-ecdysterone。已有实验证明，β-ecdysterone能够有效促进哺乳动物中多种组织和器官的核酸与蛋白质的合成及糖代谢和脂类代谢过程，改善高血糖症和高血脂症；而且能调节免疫功能和中枢神经系统，改善和治疗缺氧和缺血性脑损伤；还具有较高的抗氧化活性，能抗内皮细胞损伤、促进表皮细胞分化、增强生命力(中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组。中国骨质疏松杂志，1999，1：1221)。
骨组织中主要有两种细胞，骨细胞负责骨形成，破骨细胞负责骨吸收。正常情况下，两种细胞的作用强度相当，所以骨组织处于动态平衡中。一旦这个平衡被打破，就可能患骨质疏松症。骨细胞是由骨髓基质干细胞或者成骨前体细胞分化而来，骨髓基质干细胞有向成骨前体细胞和脂肪细胞分化的能力。有证据表明，随着年龄的增长，骨髓基质干细胞和成骨前体细胞向骨细胞分化的能力下降，向脂肪细胞分化的趋势加强，因此老年人的骨髓中常见大量脂肪组织。基于以上原理，在寻找抗骨质疏松中药的活性成分时，可以以促进骨髓基质干细胞和成骨前体细胞向骨细胞分化、增强成骨细胞的活性为目标，就可能筛选出有效的治疗骨质疏松的活性成分。
西方学者研究植物雌激素主要局限于大豆异黄酮，目前，尚无β-ecdysterone对骨代谢影响的基础或临床研究报道，也没有从β-ecdysterone雌激素样作用出发研究其应用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供蜕皮甾酮(β-ecdysterone)的一种新用途。
本发明所提供的蜕皮甾酮(β-ecdysterone)的新用途具体为：
1)以蜕皮甾酮(β-ecdysterone)为活性成分的治疗和/或预防骨质疏松症的药物；
2)以蜕皮甾酮(β-ecdysterone)为活性成分的促进骨分化的药物；
3)以蜕皮甾酮(β-ecdysterone)为活性成分的促进骨愈合的药物；
4)蜕皮甾酮(β-ecdysterone)在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的应用；
5)蜕皮甾酮(β-ecdysterone)在制备促进骨分化的药物中的应用；
6)蜕皮甾酮(β-ecdysterone)在制备促进骨愈合的药物中的应用。
上述1)、2)和3)的药物可通过注射或口服的方法导入机体。
所述预防和/或治疗骨质疏松症药物的用量一般为：腹腔注射0.1mg/kg体重；低剂量口服0.5mg/kg体重、高剂量口服1mg/kg体重。
为了阐明上述新用途的作用机理，本发明采用较先进的分子、细胞模型手段，同时以动物体内实验进行验证，分别在整体和细胞水平上研究β-ecdysterone对骨代谢的保护作用，探讨其可能的作用机理。实验结果表明β-ecdysterone分别与成骨细胞株MC3T3-E1和原代培养的小鼠骨髓基质干细胞共同培养，能明显促进以上两种细胞的骨分化，而且这一作用是通过ER介导的。以维甲酸灌胃建造小鼠骨质疏松症模型，用腹腔注射和灌胃两种方式进行β-ecdysterone的体内活性实验，结果表明，β-ecdysterone具有提高骨密度、增大股骨径和增加骨组织中羟脯氨酸含量的作用，而且未发现明显的毒副作用。β-ecdysterone显示了较高的预防和/或治疗骨质疏松症的活性。
附图说明
图1A为β-ecdysterone对小鼠原代MSC中ALP活性的影响
图1B为β-ecdysterone对成骨细胞株MC3T3-E1中ALP活性的影响
图2为RT-PCR检测cbfa1、type I collgen和OCN基因的表达情况
图3为β-ecdysterone提高ALP活性通过ER介导
图4为各实验组小鼠的体重变化情况
图5为β-ecdysterone对各实验组小鼠骨密度的影响
图6为β-ecdysterone对各实验组小鼠股骨骨长的影响
图7为β-ecdysterone对各实验组小鼠羟脯氨酸含量的影响
图8为β-ecdysterone的分子结构示意图
图9为β-ecdysterone的结构鉴定图谱
具体实施方式
β-ecdysterone购自上海同田生化技术有限公司公司，HPLC 98％，纯度在99％以上，化学成分：该产品主要含20-β-蜕皮甾酮。β-ecdysterone的分子结构示意图如图8所示，β-ecdysterone的结构鉴定图谱如图9所示。
实施例1、β-ecdysterone的体内活性试验
一、小鼠骨质疏松模型的构建
选取雄性、2月龄、SPF级、体重约40±5g的昆明种小鼠50只(广东医学院实验动物中心)(该中心经广东省实验动物监测所鉴定，可以对外出售SPF级的各种小鼠)，随机分成5组：分别为正常对照组、维甲酸模型组、灌胃低剂量β-ecdysterone组、灌胃高剂量β-ecdysterone组和腹腔注射β-ecdysterone组，每组10只。除正常对照组外，其余各组每天上午灌胃给予维甲酸(70mg/kg体重)一次，进行造模。造模一周后，其中3组分别以低剂量(0.5mg/kg体重)灌胃、高剂量(1mg/kg体重)灌胃和腹腔注射(0.1mg/kg体重)给予β-ecdysterone，每天一次，连续21天。自造模开始对小鼠每周称重1次，共称重4周，小鼠体重生长曲线如图4所示。结果表明，实验过程中，各组小鼠的体重变化不明显，而且不同组之间没有明显差异，说明给药没有对小鼠的健康状态产生严重影响。
21d后断头处死小鼠，取血、离心后分离血清；同时取股骨，剔净肌肉、软骨和结缔组织。所有组织样品迅速放入-80℃冰箱冷冻保存备用。
二、β-ecdysterone对骨骼密度的影响
从各实验组中分别随机选取一只小鼠，对其上半身骨骼进行X光照相，根据光密度观察各实验组小鼠骨密度的变化情况。各实验组小鼠骨密度的变化情况如图5所示。其中，左上为正常对照组、右上为腹腔注射β-ecdysterone组、左下为灌胃高剂量β-ecdysterone组、中间为维甲酸模型组、右下为灌胃低剂量β-ecdysterone组。从图中5可以看出，维甲酸模型组的骨密度比正常对照组明显降低，说明维甲酸造模成功；灌胃高剂量β-ecdysterone组、灌胃低剂量β-ecdysterone组和腹腔注射β-ecdysterone组的骨密度比维甲酸模型组有所提高，与正常对照组相比，都较大程度地恢复了骨密度。
三、β-ecdysterone对骨径、骨长生长的影响
从各实验组中分别随机选取5只小鼠，取其右侧股骨，用游标卡尺测量股骨长度及中部骨径长度。其中正常对照组的中部骨径长度为1.95±0.16mm，腹腔注射组的中部骨径长度为1.81±0.12mm，灌胃高剂量组的中部骨径长度为1.70±0.06mm，维甲酸模型组的中部骨径长度为1.62±0.11mm，灌胃低剂量组的中部骨径长度为1.64±0.07mm。结果表明，维甲酸模型组骨径明显变小，灌胃高剂量的β-ecdysterone显著逆转这一现象，但腹腔注射β-ecdysterone或灌胃低剂量的β-ecdysterone效果不太明显。股骨长度的测量结果如图6所示，其中正常对照组的股骨长度为19.66±0.26mm，腹腔注射组的股骨长度为20.45±0.55mm，灌胃高剂量组的股骨长度为20.07±0.46mm，维甲酸模型组的股骨长度为19.32±0.34mm，灌胃低剂量组的股骨长度为19.80±0.64mm。结果表明，维甲酸模型组的股骨长度明显不及正常对照组，而腹腔注射β-ecdysterone、灌胃低剂量的β-ecdysterone或灌胃高剂量的β-ecdysterone均明显著逆转这一现象。
四、β-ecdysterone对骨组织中羟脯氨酸含量的影响
Type I collagen是骨组织中含量最丰富的基质蛋白，对骨细胞的增殖、分化和骨组织的发育起关键作用，Type I collagen中的脯氨酸在合成后必须进行羟基化修饰才能正确地行使生物学功能。在骨组织中，Type I collagen处于不断地新陈代谢过程中。因此羟脯氨酸不断地被合成，又通过骨吸收被代谢掉，出现在尿液中。所以测定骨组织中的羟脯氨酸含量是检测骨组织代谢情况的重要指标。
使用购自南京建成生物工程研究所的试剂盒，根据其说明书上的方法测定上述各组小鼠骨中的羟脯氨酸含量。
β-ecdysterone对羟脯氨酸含量影响的结果如图7所示。设定维甲酸模型组的羟脯氨酸含量为100，其他各组的羟脯氨酸含量和它比较得出相对数值。结果表明，维甲酸模型组羟脯氨酸含量显著降低，腹腔注射β-ecdysterone、灌胃低剂量的β-ecdysterone或灌胃高剂量的β-ecdysterone均明显著逆转这一现象。
实施例3、以成骨细胞株MC3T3-E1和小鼠原代骨髓基质干细胞(MSC)为模型，检测β-ecdysterone促进骨分化的活性
一、β-ecdysterone增强碱性磷酸酶(ALP)的活性
将实施例1得到的β-ecdysterone溶于乙醇中，现用时用DMEM培养基稀释成10-5-10-8M(即4.67*10-3g/L-4.67*10-6g/L)后，加入到培养有成骨细胞株MC3T3-E1(购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心)或小鼠原代MSC(Xiang-huiLI，JIN-chao ZHANG，Sen-fang SUI，et al.Effect of daidzin，genistin，and glycitin onosteogenic and adipogenic differentiation of bone marrow stromal cells and adipocytictransdifferentiation of osteoblasts.Acta Pharmacologca Sinica，2005，26(9)：1081-1086)的培养板中。每三天换液一次，培养6天后检测培养液中ALP的活性。使用购自南京建成生物工程研究所的试剂盒，按说明书的方法测定ALP的活性。同时以不加β-ecdysterone的成骨细胞株MC3T3-E1或小鼠原代MSC在相同条件下得到的培养液作为对照(congtrol组)。结果如图1所示。其中A为β-ecdysterone对小鼠原代MSC中ALP活性的影响，设定对照组的碱性磷酸酶活性(18.72U/100ml)为100，其他各组的活性和它比较得出相对数值。B为β-ecdysterone对成骨细胞株MC3T3-E1中ALP活性的影响，设定对照组的碱性磷酸酶活性(41.06U/100ml)为100，其他各组的活性和它比较得出相对数值。实验设三次重复，结果表明，10-8M(4.67*10-6g/L)的β-ecdysterone即能增强成骨细胞株MC3T3-E1或小鼠原代MSC中ALP的含量，并呈明显的量效关系。
二、β-ecdysterone促进核心结合因子α1(Cbfa1)、I型胶原(type I collgen)和骨钙素(OCN)的表达
骨分化是一个有序调控的多步骤过程，ALP活性只是骨分化的早期检测指标。cbfa1是骨分化过程中的决定性转录因子，属骨分化的早中期检测指标；type I collgen是骨组织中含量最丰富的胞外基质蛋白，对成骨前体细胞的增殖、分化都非常重要；OCN是骨分化的晚期指标，在矿化过程中起关键作用。要成为成熟的、有功能的成骨细胞，这些关键性、特异性基因表达量的升高也很重要。因此，还检测了cbfa1、type I collgen和OCN的表达水平是否升高。
1、β-ecdysterone促进成骨细胞株MC3T3-E1中核心结合因子α1(Cbfa1)、I型胶原(type I collgen)和骨钙素(OCN)的表达
把实施例1的浓度为10-6M(4.67*10-4g/L)的β-ecdysterone加入到培养有成骨细胞株MC3T3-E1的细胞培养液中，同时以10μM的大豆甙元(Daidzein)(购自上海同田生化技术有限公司公司)代替10-6M的β-ecdysterone作为阳性对照，以未加β-ecdysterone的成骨细胞株MC3T3-E1在相同条件下得到的细胞培养液作为空白对照。每三天换液一次，六天后分别收集细胞，提取总RNA，以其反转录得到的cDNA为模板，分别以GAPDH 5’-TCCATGACAACTTTGGTATCG-3’，5’-TGTAGCCAAATTCGTTGTCA-3’，cbfal 5’-ACCTCTGACTTCTGCCTCTGGC-3’，5’-ATGCTGACGAGTACCATAGTA-3’，TypeIcollagen 5’-CATGAGCCGAAGCTAACCC-3’，5’-CATAGGACATCTGGGAAGCAA-3’，OCN 5’-CTCTGTCTCTCTGACCTCACAG-3’，5’-GGAGCTGCTGTGACATCCATAC-3’为引物，半定量RT-PCR检测上述cbfa1、type I collgen和OCN基因的表达情况。PCR反应条件为：先94℃预变性5min；再94℃ 1min，56℃1min；72℃ 1min，共28个循环；最后72℃ 15min。同时以GADPH作为内参。具体检测结果如图2所示。图2中每组从左向右三个泳道依次为β-ecdysterone组、Daidzein阳性对照组和空白对照组。结果表明，加入浓度为10-6M(4.67*10-4g/L)的β-ecdysterone可以显著诱导cbfa1和OCN基因的表达，对type I collgen的表达也有一定促进作用。
三、β-ecdysterone促进骨分化的机理
β-ecdysterone的结构和雌激素类似，都有甾核，因此推测它可能通过雌激素受体(ER)发挥生物学功能。ICI182780是一种特异性的ER拮抗剂，可以与受体结合，从而干扰雌激素发挥生物学功能。
把实施例1的浓度为10-6M的β-ecdysterone加入到培养有小鼠原代MSC的细胞培养液中，同时加入浓度为10-6M的ICI 182780(购自Tocris bioscience公司)。培养6天后检测培养液中ALP的活性。同时以小鼠原代MSC和只加入浓度为10-6M的β-ecdysterone的小鼠原代MSC的在相同条件下的培养液作为对照。结果如图3所示。其中control为小鼠原代MSC培养液，Ec为只加入浓度为10-6M的β-ecdysterone的小鼠原代MSC培养液，Ec+ICI为加入浓度为10-6M的β-ecdysterone和10-6M的ICI182780的小鼠原代MSC培养液。实验设三次重复，设定对照组(control)的碱性磷酸酶活性(20.75U/100ml)为100，其他各组的活性和它比较得出相对数值。
结果表明，ICI182780几乎完全抑制了β-ecdysterone刺激产生的ALP酶活升高。因此，β-ecdysterone很可能是通过与ER的结合，引发细胞内的下游信号通路，从而实现生物学功能。
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1.蜕皮甾酮在制备促进骨分化的药物中的应用。
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