CN101300491A - 检测膀胱移行细胞癌的非侵入性体外方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过尿分析检测个体的膀胱移行细胞癌的非侵入性体外方法，用于确定个体中这种癌症的阶段或严重程度或监测对患有这种癌症的个体给药的治疗效果。

Description

检测膀胱移行细胞癌的非侵入性体外方法
技术领域
本发明涉及一种通过尿分析来检测个体的尿中的膀胱移行细胞癌的存在的非侵入性体外方法，以及衍生自所挑选的蛋白质的肽序列的用途和实现该方法的一种试剂盒。
背景技术
膀胱癌是最常见的尿道癌症；它也是在男性中第四常见和在妇女中第八常见的癌症。它包括很大范围的多种组织学类型的肿瘤包括膀胱移行细胞癌(BTCC，90％)，扁平上皮癌(7％)，腺癌(2％)和未分化癌(1％)。
肿瘤的等级和阶段是BTCC的最佳预后指标。依照世界卫生组织(WHO)随着分化状态的减少和侵袭性的增加，膀胱肿瘤在细胞形态学上被分级为从G1(低度恶性)到G3(高度恶性)。根据阶段或浸润性，BTCC类被分类为表面乳头状的(Ta和T1)，肌层浸润性的(T2到T4)，或不常见的原位癌或原位肿瘤(TIS)。
低度恶性肿瘤通常被限制在黏膜或渗入表面层(Ta和T1阶段)。多数高度恶性肿瘤至少在T1阶段(侵入固有层)就被查出。大约75％被诊断的膀胱癌病例是在浅表的。剩余的25％在诊断时是肌层浸润性的。浅表BTCC的患者预后良好，但是复发的风险有70％。尽管风险这么高，Ta肿瘤倾向于是低度恶性的，并且仅有10-15％在2年内将发展到肌层浸润性的。然而发展到T2阶段的T1肿瘤的该百分比更高(30-50％)。
目前，对个体的膀胱癌的最佳诊断系统是通过膀胱镜检察和尿道切片检查法或是通过切除术，都以侵入性的过程为代表。
可变形的膀胱镜使技术的侵袭性较小，但它依然是侵入性的和高度令人不快的，仍然需要某种形式的麻醉。
BTCC诊断的主要非侵入性技术是通过对尿中细胞进行形态检查以鉴别新成型细胞。因此，目前用细胞学监测已确诊的和经过治疗的膀胱癌患者。虽然尿细胞学能检测出膀胱镜检察不出的原位肿瘤，以及位于膀胱上端或尿道上部，即输尿管、骨盆和肾脏的肿瘤，但是几项研究表明，细胞学在膀胱癌诊断上的敏感性非常低，对50％的肿瘤漏诊。细胞学的发现少，并且可能与易反应或退化过程相混淆。细胞学研究要求专家，单独评估，这延迟了结果的可用性并且进一步导致主观性和最后结果的分歧。实际上，还没有可用于诊断膀胱癌的高灵敏度和特异性的非侵入性方法(Boman H.et al.，J Urol 2002，167：80-83)。
为了改进非侵入性的癌症检测已经做了许多努力。在肿瘤细胞表达谱上的最新进展通过蛋白组技术、高分辨率二维电泳法和质谱分析使识别作为膀胱癌的肿瘤标记的候选蛋白质成为可能，如核基质蛋白NMP22(Soloway M.S.etal.，J Urol 1996，156：363-367)，透明质酸和透明质酸酶(Pham HT.et al.，Cancer Res 1997，57：778-783)，基底膜复合体(BTA，Pode D.et al.，JUrol 1999，161：443-446)，癌胚抗原(CEA，Halim A.B.et al.，lnt J BiolMarkers 1992；7：234-239)，尿溶蛋白II(Wu X.R.et al.，Cancer Res 1998；58：1291-1297)，离散因子/肝细胞生长因子(SF/HGF，Gohji K.et al.，J ClinOncol 2000；18：2963-2971)，角蛋白质/细胞角蛋白家族，如细胞角蛋白20(Buchumensky v.et al.，J Urol 1998，160：1971-1974)，细胞角蛋白18(Sanchez-Carbayo M.et al.，ClinCancerRes 2000，6：3585-3594)，乳房肿瘤8-Ka蛋白(MAT-8，Morrison B.W.，J Biol Chem 1995，270：2176-2182)和端粒酶(Lee D.H.et al.，Clinical Cancer Research 1998，4：535-538)。
Memon A.A.等(Cancer Detect Prev 2005，29：249-255)确定了在膀胱癌的细胞系和切片中有七种差异表达的蛋白质。然而没有使用对照做比较。Langbein，S.等(TechnolCancer Res Treat 2006，67-71)公开了用2D-PAGE和SELDI-TOF-MS技术的膀胱癌患者的切片检查的蛋白谱。
Rasmussen H.H.等(J Urol 1996，155：2113-2119)公布了存在于膀胱癌患者尿中表达最高的蛋白质的一个数据库。CeNs J.E.等(电泳法，1999，300-309)描述了存在于膀胱癌患者的切片检查中蛋白质的一个数据库。然而，因为作者没有给出健康样品对肿瘤样品中蛋白质的定量差异图谱，在这些参考文献中没有一篇确定了标记。
此外，没有已在临床试验上被证明能用于预测膀胱癌的预后和程度的标记(Miyake H.et al.，J Urol 2002，167：1282-1287)。
发明内容
本发明提供了一种涉及与BTCC相关蛋白质的高灵敏度，有效快速的非侵入性体外方法。它进一步涉及一种通过尿样分析来诊断、预后和监视BTCC的方法。本发明出人意料地通过尿分析为BTCC的检测提供膀胱癌生物标记。本发明的一种优选具体实施方式涉及通过尿分析检测BTCC的40种膀胱癌生物标记，它们对BTCC的检测、诊断、预后和监视有重要价值。
氨基酰化酶-1(ACY1)是一种催化酰化L-氨基酸水解为L-氨基酸和酰基基团的细胞液同型二聚体的锌结合酶，被假定在酰化氨基酸代谢分解和抢救中起作用。ACY1被确定为属于染色体3p21.1，该区域减少小细胞肺癌(SCLC)的纯质性，并且有报告它在SCLC细胞系和肿瘤中的表达减少或检测不到。ACY1是锌结合酶一个新家族的第一个成员。
醛类还原酶(AKR1A1)属于醛基/酮基还原酶家族，它涉及生物源的和外来的醛的减少并且实际上存在于每个组织中。
醛缩酶B(ALDOB)，也称果糖1-磷酸酰醛缩酶，在肝脏、肾脏和脑中产生。它对于果糖的降解是必要的。
α-淀粉酶(AMY)类癌，胰α-淀粉酶和α-淀粉酶1A属于糖基水解酶13家族并且水解在低聚糖和多聚糖中的1，4-α-糖苷键，并且因此是催化饮食中淀粉和糖朊的消化的第一步。人的染色体有一个在唾液腺或胰腺中高水平表达的几个淀粉酶基因的群。
膜联蛋白IV(ANXA4)属于钙依赖性磷脂结合蛋白的膜联蛋白家族。虽然它们的作用仍然不明确，膜联蛋白家族的几个成员在与膜相关的内吞和内吞通路中相关连。在上皮细胞中ANXA4几乎被专有表达。
载脂蛋白A-1(APOA1)属于载脂蛋白A1/A4/E家族，并且其参予了胆固醇排泄从组织到肝脏的反向运输，并且这是通过其作为卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的一个辅助因子而促进胆固醇从组织外流。
胆绿素还原酶A(BIEA)属于gfo/idh/moca家族和胆绿素还原酶亚族，并降低开放式四吡咯，胆绿素IXα的γ-亚甲基桥，其随着NADH或NADPH的伴随氧化作用被变为胆红素。
黄素还原酶(BLVRB)催化从还原的吡啶核苷酸到黄素以及亚甲蓝、吡咯喹啉对苯二酮、核黄素或高铁血红蛋白的电子转移。BLVRB可能是在保护细胞避免从氧化损伤或在调控的铁代谢中的一个成员。在肝脏中，它将胆绿素转换成胆红素。它主要在肝脏和红血球中表达，在心脏、肺、肾上腺和大脑中以较低的水平表达。
组织蛋白酶D(CATD)是一种属于肽酶A1家族的酸蛋白酶并激活细胞内蛋白质降解。它涉及几种疾病发病原理例如膀胱癌(Ozer E.，et al.，Urology 1999，54：50-5 and loachim E.，et al.，Anticancer Res 2002，22：3383-8)乳腺癌，还可能涉及老年痴呆症。组织蛋白酶D被合成为一个不活泼的52kDa的前体，由二个14kDa(CATD H)和一个34kDa(CATD K)的多肽形成。不活泼的肽通过N-末端的解朊作用激活形成48kDa酶化活跃蛋白质。
补体C3前体(CO3)在补体系统的活化中起到关键作用。其通过C3转化酶的处理是两条补体通路中的关键反应。CO3与尿殖肿瘤有关(Dunzendorfer U.，et.al，Eur Urol 1980，6：232-6)。
细胞液非特异性的二肽酶(CPGL1)属于肽酶M20A家族并且也称为组织肌肽酶和肽酶A。它是非特异性的二肽酶而不是一种有选择性的肌肽酶。
α-烯醇化酶(ENOA)是一种多功能的酶，它也在多种过程例如生长控制，耐缺氧和过敏反应的糖酵解中起到一部分作用。它在血管内和细胞周围的纤维蛋白溶解酶系统中可能也起作用，由于它能作为几种细胞类型如白血球和神经元的细胞表面的受体和纤溶酶原活化剂。哺乳动物的烯醇化酶由3个同工酶亚基，α，β和γ组成，能形成细胞型且非特异性发展的同型二聚体或异型二聚体。ENOA与神经细胞质膜上的PLG的相互作用并促进它的活化。它被用作许多肿瘤的一个诊断标记，并且，其异型二聚体形式，α/γ，作为心脏骤停后缺氧脑伤的一个标记。它与膀胱癌有关(lczkowski K.A.，et.al，病理组织学，1999，35：150-6)。
铁蛋白轻链(FRIL)属于铁蛋白家族并且是在原核生物和真核中主要的细胞内贮存铁的蛋白质。它由24个亚基的重的和轻的铁蛋白链组成。在铁蛋白亚基构成上的变化能影响不同组织的铁吸收率和释放率。铁蛋白的主要功能是在可溶的和无毒的状态下贮存铁。
Rab GDP解离抑制剂β(GDIB)属于rab gdi家族并调控rab家族成员的GDP/GTP交换反应，ras超级家族的小GTP结合蛋白，涉及细胞器之间的分子膜泡运输。GDIB被普遍表达。血浆谷胱甘肽过氧化物酶(GPX3)属于谷胱甘肽过氧化物酶家族并通过还原的谷胱甘肽催化过氧化氢、有机氢过氧化物和油脂过氧化物的还原反应并起到保护细胞对抗氧化损伤的功能。人的血浆谷胱甘肽过氧化物酶被证实是一种含硒的酶。GPX3表达显示出组织特异性。
谷胱甘肽合成酶(GSHB)对许多生物功能是重要的，包括保护细胞免受来自自由基的氧化损伤，对外来异物的解毒和膜转运。
凝溶胶蛋白(GSN40和GSN80)是一种钙调控的，调整肌动蛋白的蛋白质，结合在肌动蛋白单体或细丝的正末端，防止单体交换(端基封闭或加帽反应)。它能促进单体装配入细丝(成核现象)，也能切断现有的细丝。另外，该蛋白质结合在肌动蛋白和纤维连接蛋白上。虽然它未被描述为生物标记，即，它在健康个体中的表达水平未被比较并且未被对癌症患者定量，但是它已与膀胱癌相联系(Rasmussen，H.H.et al.，J Urol 1996，155：2113-2119；HagaK.Hokkaido lgaku Zasshi 2003年，78：29-37；Celis A et al.，Electrophoresis 1999，20：355-61)。
谷胱甘肽硫转移酶(GSTP1)属于通过催化许多疏水和亲电的化合物与还原型谷胱甘肽结合而成为解毒中一个重要角色的一个酶家族。
细胞质异柠檬酸盐脱氢酶(IDHC)属于异柠檬酸盐和异丙基苹果酸脱氢酶家族并且催化异柠檬酸盐的氧化去羰基形成α-酮戊二酸盐。膜泡整蛋白VIP36前体(LMAN2)是细胞内凝集素的早期分泌通路中一个角色。与N-乙酰基-D-半乳糖胺和高甘露糖型聚糖相互作用，并且也可结合到O-连接的聚糖。它涉及高甘露糖类聚糖的糖蛋白的转运和排列。
淋巴细胞抗原6复合体，位点6 G6E(LY6G6E)属于淋巴细胞抗原6超级家族。这个家族的成员富含半胱氨酸，通常为GPI锚定的细胞表面蛋白，有确定的或想象的免疫相关作用。它的特定功能是未知的。甘露聚糖结合的凝集素丝氨酸蛋白酶2，前体(MASP2)属于肽酶s1家族并且据推测在甘露糖结合凝集素的胰蛋白蛋白酶(MBL)补体活化功能通路的启动中扮演一个重要的角色。在活化后它从C4裂解为C4A和C4B。
尼克酰胺乙酰乙酸水解酶(NADC)属于nadC/mod D家族并且是从色氨酸到NAD的从头合成通路中的一个中介，并且是通过神经元中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的超刺激的一种潜在的内生兴奋毒素。大脑中NADC水平的升高与神经退行性失调如癫痫症、老年痴呆症和亨廷顿病的发病机理相关。它还未与癌症相联系。
Napsin A(NAPSA)属于肽酶a1家族并且它在肾脏中以最高水平表达，在肺中以适度水平表达并且在脾脏和脂肪组织中以低水平表达。它可能涉及肺细胞表面活化剂前体的处理。增生扩散相关蛋白质2G4(PA2G4)是在核定位时显示细胞周期特异性变化的单链DNA结合蛋白质，属于肽酶m24c家族。当蛋白质在回应有丝分裂原刺激下表达时，它可能属于维护增生扩散细胞的细胞周期活动的细胞周期管理蛋白质或复制蛋白质的一个大家族。致癌基因DJ1(PARK7)在胰腺、肾脏、骨骼肌、肝脏、睾丸和心脏中被高度表达并且对雄激素受体依赖的转录起到正调节。它能作为氧化还原功能敏感型伴侣和作为氧化压力的传感器。它防止SNCA的聚合并且保护神经元以防氧化压力和细胞死亡。
多(rc)-结合蛋白1(PCPB1)是优选与低聚dC结合的单链核酸结合蛋白。它能在细胞核和细胞质之间穿梭。它在骨骼肌、胸腺和外周血液白细胞中大量表达，在前列腺、脾脏、睾丸、卵巢、小肠、心脏，肝脏，肾上腺和甲状腺中所观察到的表达较低。
程序性细胞死亡6相互作用蛋白(PDC6I)在脑、心脏、胎盘、肺、肾脏、胰腺、肝脏、骨骼肌和耳蜗中被表达，并且可能在凋亡和细胞增殖的调节中扮演一个角色。它与PDCD6/ALG-2和SH3KBP1相互作用。
溶酶体酸性磷酸酶前体(PPAL)属于组氨酸酸性磷酸酶家族并且水解正磷酸的单酯为醇和磷酸盐。抗氧化蛋白2(PRDX2)属于ahpc/tsa家族并且涉及细胞的氧化还原调节。它通过还原硫氧还蛋白系统提供的等同物来还原过氧化物。它不能从谷氧还蛋白接受电子。它在消灭新陈代谢时产生的过氧化物中可能扮演一个重要角色。它能通过调控细胞内的H2O2浓度参与增长因子和α-肿瘤坏死因子的信号发生的联级反应。它能提高天然杀伤(NK)细胞的活性。
谷氨酰胺酰肽环转移酶(QPCT)对焦谷氨酰肽生物合成负责。它偏向酸性并且在谷氨酸N末端附有色氨酸残基。
血浆维生素A结合蛋白质(RETBP)属于泪液蛋白家族并且是维生素A的(维生素A醇)在血液中的特异性载体。它将肝脏贮存的维生素A运送到外周组织。血浆中RBP维生素A复合体与甲状腺素蛋白相互作用，以防止它通过肾脏小球时过滤的损失。维生素A的缺乏阻碍了翻译后结合蛋白的分泌并且导致了其对表皮细胞的传输和供应的缺乏。
硒结合蛋白质(SBP1)属于硒结合蛋白质的家族。硒是一种显示出潜在抗癌特性的基本营养素；硒的缺乏可能导致某些神经疾病，有人提出硒在防止癌症和神经疾病上的功能也能由硒结合蛋白调节。
磷酸化应激诱导蛋白1(STIP1)是调节分子伴侣HSC70和HSP90(HSPCA和HSPCB)的结合的一种接头蛋白。
转醛醇酶(TALDO)属于转醛醇酶家族并且是为核酸合成提供核糖-5-磷酸盐以及为油脂生物合成提供NADPH的非氧化性戊糖磷酸盐通路的一种关键酶。这条通路也能维护还原状态的谷胱甘肽进而在氧自由基下保护巯基基团和细胞的完整性。
甲状腺素蛋白(TTHY，旧称前白蛋白)是脊椎动物血液中发现的3种甲状腺激素结合蛋白质之一。它产生于肝脏并在血液中循环，在那儿它与维生素A和甲状腺素相结合。
WD重复蛋白1(WDR1)属于wd重复aipl家族并且与ADF/丝切蛋白家族蛋白质一起导致肌动蛋白细丝的解聚。
癌症可以通过分析测试尿样中的至少一种膀胱癌生物标记的表达模式而查出。因此，检测尿检样品中的至少一种差异表达的蛋白质并与正常尿比较可用来指示BTCC。
尿液样品的组成差异很大。所以，为了计算总蛋白含量的不同和消除样品与样品之间的偏差，标准化是关键。
在尿中含量恒定的对照蛋白质的表达水平，可由于信号水平的标准化。文献中有许多这些非易变蛋白质的例子。在本发明中，铁传递酶显示为非易变蛋白质。
本发明中识别代表性膀胱癌的蛋白质或生物标记包括，但不限于TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP(也在40种膀胱癌生物标记中被提到)。
本发明一方面涉及一种非侵入性的体外方法，包括：
a)检测和定量存在于一个来自个体的尿检样品中的一种或多种生物标记；和
b)比较a)中测试尿样得到的表达测量值与正常尿的对应标准值，其中a)中得到的测量值与正常尿的对应标准值相比的变化指示了BTCC。该方法适用于检测BTCC的存在，检测这种癌症的阶段或严重程度的筛选。
此外，该方法也被用于外科切除术后估计疾病的缺乏，建立这种癌症诊断和预后和/或监测对患有这种癌症的个体给药的治疗效果。
发明另一方面涉及应用一种或多种来源于尿中存在的生物标记的肽序列，通过尿分析检测BTCC的存在，确定这种癌症的阶段或严重程度，在外科切除术后估计缺乏疾病，建立该癌症诊断和预后和/或监测对患有所述癌症的个体给药的治疗效果。
发明另一方面涉及应用一种或多种来自40种膀胱癌生物标记的核苷酸或肽序列，或它们的转录或翻译前的产物，单独或任意结合，用筛选的方式来鉴别，发现并评估治疗BTCC的药物。
发明还提供了直接针对这种膀胱癌生物标记的抗体。这些抗体能以适用于一种特殊用途的多种形式被提供，包括，例如，以可溶的形式，固定在基质上，或与一种药学上可接受的载体相结合。
发明另一方面涉及前定义的执行该方法的试剂盒包括1)至少一种尿中的癌症生物标记的特异性识别抗体和2)一种适于包装的载体。
发明另一方面涉及与BTCC参考表达谱，包括一种或多种膀胱癌生物标记表达的模式。不同的BTCC参考表达谱可能建立并可能与不同的癌症阶段相关。
本发明目的使用了以下定义：
术语“癌症”是指以异常或无序的细胞成长为典型特征的，能够侵略相邻组织并传播到远处器官的疾病。术语“癌”是指由异常或无序的细胞长成的组织。术语“过渡膀胱细胞癌”或它的简称“BTCC”是指其中任一种在膀胱上皮细胞中恶性增生性的失调。术语“肿瘤”是指一种从新塑造过程引起的任何组织的异常大量增生，不论它是良性的(非癌)或恶性的(癌)。
术语“膀胱癌蛋白质或生物标记”是指有在BTCC中差异表达的蛋白质，即，来自一个健康个体的尿的与来自一个BTCC患者的尿的相比在表达上的不同的蛋白质。本发明中包括的差异表达的蛋白质组中的蛋白质，包括选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP的所有40种生物标记，还有当二种不同尿样，一种来自一个健康个体且一种来自移行细胞癌的患者，相比较时，比率变化至少为二倍的尿样中任何蛋白质：量化使用了图像分析软件如Progenesis PG220软件。这里描述的膀胱癌生物标记可以是任意长度的并进一步包括从原生蛋白质获得的附加序列和/或异种序列，任何转录的或转录后的变异，以及所有与所述序列有至少95％同一性的序列，其中同一性被定义为二个序列之间残基相同的百分比。那些本领域普通技术人员所知的这些其它部分或变异也可用于癌症的治疗和检测中。
术语“测量一种或多种生物标记”意味确定一种或多种生物标记的存在，然而术语“定量一种或多种生物标记”意味一种或多种生物标记表达存在的值(例如作为强度值)。术语“BTCC的指示”意味着在测试尿样中一种或多种生物标记的测量中找到的变异与正常尿对应的标准值相比作为BTCC存在的证明。术语“变异”是指在蛋白质的表示上的水平的一个变化。
术语“差异表达的蛋白质”是指BTCC患者的尿与一个健康个体尿相比有变化(增加或减少)的蛋白质。术语“倒转表达”是指二种表达模式相反的差异表达的蛋白质(即，当在样品中一种过度表达时另一种被抑制，反之亦然)。
术语“蛋白质提取物”对应于尿样在离心后得到的上清液。
术语“个体”是指哺乳动物类的所有动物种类并且包括，但是不限于，家畜和牲口、灵长类和人，并优选是指所有年龄或种族的一个雄性或雌性。术语“健康个体”是指一个未得BTCC的人，也可能包括其他泌尿道疾病的患者。术语“以前被诊断的”是指一个已经收到了BTCC的肯定诊断的人。术语“以前未被诊断的”与从未收到了BTCC的肯定诊断(重新诊断)的人。
术语“正常尿中的标准值”是指在已知未患BTCC的个体的单独尿样测量一种或多种生物标记的平均表达水平的量化。
术语BTCC的“诊断”是指通过评估一种或多种BTCC生物标记来辨认或确定BTCC的种类和起因的过程。术语“预后”是指疾病的可能结果，即痊愈或复发的可能性。术语“监测”意味在不同时间个体中BTCC存在或不在的评估。术语“治疗”是指所有直接或间接的过程、行动、应用或类似物，其中个体是在医疗帮助下改善他的情况。
术语“特异性”是指当疾病实际上不存在时，一种测试排除疾病的存在的能力。特异性被表示为有正确的否定测试结果的健康个体的数量(这个小组称为真阴性组)，除以真阴性和有不正确的肯定测试结果的健康个体的数量(这个小组称为假阳性组)的总和。术语“敏感性”是指当疾病真实地存在时，测试查出疾病的能力。敏感性被表示为有正确的肯定测试结果的患病的患者的数量(这个小组称为真肯定组)，除以真肯定组和有不正确的否定测试结果的患病的患者的数量(这个小组称为假否定组)的总和。术语“稳定性”定义了数字表示方法尽管最初样品发生了变异仍能提供同样结果的能力。
术语“基因”是指编码蛋白质的脱氧核苷酸分子链的一个区域，并且可能代表编码序列的一部分或一个完整的编码序列。术语“蛋白质”是指分子间通过共价或非共价键连接的至少一条氨基酸分子链。该术语包括所有翻译后蛋白质修饰的所有形式，如糖基化、磷酸化或乙酰化。术语“肽”和“多肽”是指蛋白质片段的氨基酸分子链。术语“蛋白质”和“肽”是难以区分的。
术语“抗体”是指回应抗原刺激而被分泌入血液或淋巴的，并且显示出和称作“抗原”的目标分子的特异性结合活性的B细胞表面的一种Y形蛋白质(叫作免疫球蛋白)，抗原如一种外来的蛋白质、细菌、病毒、寄生生物或被移植的器官。免疫球蛋白的抗原结合区域可以被划分成F(ab′)2或Fab片段。术语“抗体”包括单克隆和多克隆抗体，和来自它们的完整个体或片段；还包括人的抗体、人源化的抗体和非人源化的抗体。“非人抗体”是指除人类外的动物种类产生的抗体。“人源化抗体”是将鼠抗体中最小的鼠源部位熔合在人的抗体上的基因工程抗体。通常，人源化抗体5-10％来源于老鼠和90-95％来源于人。“人的抗体”是抗体获得从运载人的抗体基因的基因改造的老鼠或从人类细胞。“单克隆抗体”是同种的，直接针对一个唯一抗原位点或“决定部位”目标分子的高度特异性抗体种类。“多克隆抗体”包括异种的，针对不同的抗原决定的目标分子的抗体种类。术语“特异性抗体”是指所产生的针对特异性蛋白的抗体(在这种情况下针对一种特殊膀胱癌标记)。术语“抗体蛋白质复合体”是指抗原和它的特异性抗体形成的复合体。术语“组合体”(组合抗体)是指在纤维状噬菌体上显示的抗体，允许cDNA库直接筛选细胞表面易反应抗体的表达，抗体的生产和纯化不需要使用细菌或真核状态的细胞系统。术语“Fab重组抗体”是指只包含单价的Fab片段的重组抗体，抗体对其抗原时有非常高的亲合力。如果知道蛋白质序列，它们可由细胞重组获得。术语“ScFv抗体片段”是指可用细菌培养表达的一个单链易变的片段(scFv)。
术语“表位”是指蛋白质的一个抗原决定部位，是特异性抗体识别蛋白质的氨基酸序列。这些表位也许包括相邻分枝的氨基酸(线性表位)或由于多缩氨基酸链的三维折叠被带入而接近的不相邻的氨基酸(不连续的表位)。术语“固相”是指抗体可结合的一种非水的基质。固相材料的例子包括，但是不限制于玻璃、多聚糖(例如琼脂糖)，聚丙烯酰胺、多苯乙烯、聚乙烯醇和硅。固相形式的例子是平板的孔或净化柱。
术语“试纸”是指浸入液体以确定和/或定量液体的一些特性(化学的，物理的，等等)的一个测试设备。这种试纸通常由纸或纸板制成并用以颜色变化指示某些特性的液体浸透。术语“载体”是指用于运载或传递某些物品的一个机械或设备。术语“包装”是指在销售前以产品的购买和使用为根本目的包裹和装入。
术语“生物芯片”是指为了达到更高的生产量和速度的，能使许多测试同时执行的排列在固体物质上的小型化的测试位点的集合。
在发明的一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量来自个体的一个尿检样品中的一种或多种生物标记，其选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB1、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL1、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP(也指40种膀胱癌生物标记)或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量来自个体的一个尿检样品中的一种或多种生物标记，其选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO和WDR1或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括检测尿检样品中至少二种生物标记或其中的一个转录或翻译后的变异。在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括检测尿检样品中至少三种生物标记或其转录或翻译后的变异。在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括检测尿检样品中至少四种生物标记或其转录或翻译后的变异。在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括检测尿检样品中至少五种生物标记或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATDH、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATDH、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1和STIP1或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自TTHY、CATD H1、CATD K、ENOA、FRIL、GSHB、GSTP1、IDCH、MASP2、PRDX2、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自TTHY、CATD H、CATD K、ENOA、FRIL、GSHB、GSTP1、IDCH、MASP2和PRDX2或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自TTHY、AMY、APOA1、GSN40和GSN80或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中APOA1和RETBP或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中AMY、APOA1和GSN40或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中AMY、APOA1和ENOA或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中APOA1、GSN40和TTHY或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括在测量尿检样品中CATD K、GSN80和IDHC或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中AMY、APOA1、GSN40和IDHC或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中APOA1、GSN40、GSN80和TTHY或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中CATD H、ENOA、GSTP1和PRDX2或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中CATD K、ENOA、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中AMY、CATD K，ENOA、IDHC和PRDX2或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中AMY、APOA1、GSN40、GSN80和TTHY或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中CATD H、ENOA、GSTP1、MASP2、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中AMY、APOA1、CATD K，ENOA、IDHC、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自AMY、APOA1、GSN40、GSN80或其转录或翻译后的变异，和一种或多种生物标记，其选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR 1和RETBP，或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量尿检样品中一种或多种生物标记，其选自AMY、APOA1、GSN40、GSN80或其转录或翻译后的变异，和一种或多种生物标记，其选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO和WDR1或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量一种或多种生物标记，其选自CATD H、CATD K、ENOA、GSHB、GSTP1、IDHC、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异，和一种或多种生物标记，其选自ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CO3、CPGL1、FRIL、GDIB、GPX3、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异。
在另一个具体实施方式中，膀胱癌评估方法的第一步包括测量一种或多种生物标记，其选自TTHY、CATD H、CATD K、ENOA、GSTP1、IDHC、MASP2、PRDX2、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异。
另一个具体实施方式涉及一种非侵入性的体外方法，其包括定量两种不同的生物标记之间的一个或多个比值，其选自来自个体的尿检样品的40种膀胱癌生物标记或与其相关的转录或翻译后的变异，并且将尿检样品所得的测量值与正常尿的相对应的标准值相比，其中的变化指示BTCC。在另一个具体实施方式中，方法允许比较得自同一病人在BTCC进程的不同时间的不同样品中的同样一种或多种蛋白以确定疾病的进程。
在另一个具体实施方式中，一种或多种发明的生物标记也可被用于监测药物或手术治疗的效果。
在另一个具体实施方式中，被分析的样品得自以前未被诊断为BTCC的个体。
在另一个具体实施方式中，被分析的样品得自以前被诊断为BTCC的个体。
在另一个具体实施方式中，被分析的样品得自目前正在接受治疗对抗BTCC的个体。
在另一个具体实施方式中，方法包括得到样品的蛋白质提取物。
检测典型地包括光谱法或免疫测定法。光谱法是典型地表面增强的激光解吸附或电离(SELDI)质谱法/矩阵协助的激光解吸附/电离(MALDI)质谱法。免疫测定法包括免疫印迹、ELISA(酶联免疫吸附分析)，RIA(放射免疫分析)，竞争性EIA(竞争性酶免疫分析)，DAS-ELISA(双重抗体夹心ELISA)，免疫细胞化学或免疫组织化学的技术，根据生物芯片或包括特异性抗体的蛋白质微矩阵应用的技术，根据胶质金沉淀以例如试纸的形式的分析，或通过亲合色谱法技术、配基结合分析或凝集素结合分析。
在另一个具体实施方式中，癌症检查方法包括与一种膀胱癌生物标记特异性结合的分子与尿样接触并对这种结合定量。
在另一个具体实施方式中，蛋白质的检测和量化包括第一步，其中样品蛋白质提取物依靠蛋白质或蛋白质的一个或更多表位与一种或多种特异性抗体相接触，和第二步，定量抗体和蛋白质形成的复合体。
在另一个具体实施方式中，用于检测蛋白质的特异性抗体是人源的，人源化的或非人源的，和选自单克隆或多克隆抗体，抗体的整个或重组片段、组合抗体和Fab或scFv抗体片段。
另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列，其衍生自选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列，其衍生自选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO和WDR1或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自癌症生物标记的一种或多种肽序列的使用，并且将尿检样品所得的这些生物标记的测量结果与正常尿的相对应的标准值相比，其中的变化指示BTCC。
在另一个具体实施方式中，至少使用了二种尿中的生物标记或其转录或翻译后的变异。在另一个具体实施方式中，至少使用了三种尿中的生物标记或其转录或翻译后的变异。在另一个具体实施方式中，至少使用了四种尿中的生物标记或其转录或翻译后的变异。在另一个具体实施方式中，至少使用了五种尿中的生物标记或其转录或翻译后的变异。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1和STIP1或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自选自TTHY、CATD H、CATD K、ENOA、FRIL、GSHB、GSTP1、IDCH、MASP2、PRDX2、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自选自TTHY、CATD H、CATD K、ENOA、FRIL、GSHB、GSTP1、IDCH、MASP2和PRDX2或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自选自TTHY、AMY、APOA1、GSN40和GSN80或其转录或翻译后的变异的生物标记，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自APOA1和RETBP或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自AMY、APOA1和GSN40或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自AMY，APOA1和ENOA或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自APOA1、GSN40和TTHY或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自CATD K、GSN80和IDHC或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自APOA1、GSN40、GSN80和TTHY或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自AMY、APOA1、GSN40和IDHC或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自CATD H、ENOA、GSTP1和PRDX2或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自CATD K、ENOA、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一具体实施方式涉及衍生自AMY、CATD K、ENOA、IDHC和PRDX2或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一具体实施方式涉及衍生自AMY、APOA1、GSN40、GSN80和TTHY或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自CATD H、ENOA、GSTP1、MASP2、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及衍生自AMY、APOA1、CATD K、ENOA、IDHC、PRDX2和TTHY或其转录或翻译后的变异的肽序列的使用，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自的生物标记选自AMY、APOA1、GSN40和GSN80或其转录或翻译后的变异，和一种或多种肽序列，其衍生自的生物标记选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1和RETBP或一个其在转录或翻译后的变异，其中生物标记在尿中存在。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自的生物标记选自AMY、APOA1、GSN40和GSN80或其转录或翻译后的变异，和一种或多种肽序列，其衍生自的生物标记选自TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO和WDR1或其转录或翻译后的变异，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自的生物标记选自CATD H、CATD K、ENOA、GSHB、GSTP1、IDHC、PRDX2和TTHY或一个其在转录或翻译后的变异，和一种或多种肽序列，其衍生自的生物标记选自ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA1、BLVRB、CO3、CPGL1、FRIL、GDIB、GPX3、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或一个其在转录或翻译后的变异，其中生物标记存在于尿中。
发明的另一个具体实施方式涉及一种或多种肽序列的使用，其衍生自的生物标记选自TTHY、CATD H、CATD K、ENOA、GSTP1、IDHC、MASP2、PRDX2、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP或一个其在转录或翻译后的变异，其中生物标记存在于尿中。
另一个具体实施方式涉及实施前面定义的方法的一种试剂盒，包括：
1)特异性识别一种或多种这些蛋白的抗体组合
2)一种适合包装的载体，用于检测BTCC存在，确定该癌症的阶段或严重程度，评估外科切除术后疾病缺乏，建立该癌症诊断和预后和/或监测对患有所述癌症个体的治疗效果的试剂盒。
试剂盒可从包括装入至少一种结合尿样中所存在的一种生物标记的试剂的一个容器；和至少一种检测BTCC状态的至少一个试剂的说明书。该试剂盒可包括一个载体、包装或容器，其用以分区接受一个或多个容器例如小瓶，管，等等，每一个容器含有该方法中单独使用的元素。例如，容器可包含被标记和进一步被检测的探针。探针可分别对膀胱癌蛋白质或膀胱癌基因有特异性的抗体或多聚核苷酸。或者，试剂盒可能包括一根质谱分析(MS)探针。试剂盒也可能包括包含使目标核酸序列扩增或沉默的核苷酸的容器，和/或容器包含记录含意，例如生物素结合蛋白质，即，抗生物素蛋白或链霉亲和素，结合着一个可检测的标记，即，一种酶，萤光或放射性同位素标记的区域。试剂盒可能包括全部或部份的膀胱癌生物标记的氨基酸顺序，或编码这样的氨基酸顺序的一个核酸分子。发明的试剂盒典型地将包括上述容器和包括一种或多种满足商业和用户立场的材料的其他容器，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和带使用说明书的包装内容物。此外，容器上提供的标签表明组合物用于一种具体治疗或非治疗的应用，也可表明如上所述的那些使用的指导。指导和或其他信息也可能被包括在试剂盒的内容物中。
另一个具体实施方式涉及实施前面定义的方法的一种包括生物芯片的试剂盒。
另一个具体实施方式涉及实施前面定义的方法的一种包括生物芯片的试剂盒，其中生物芯片包含检测选自40种膀胱癌生物标记或其转录或翻译后的变异的一种或多种生物标记的抗体。
有许多免疫学分析可用于试样检测和/或定量特异性抗原-抗体复合体的形成；前面已描述了众多的竞争性或非竞争性的蛋白质结合分析，并且这些中很多是买得到的。因此，定量蛋白质的抗体可以是，例如：单克隆抗体、多克隆抗体，其完整或重组的片断，对蛋白质有特异性的组合抗体和抗体的Fab或scFv片段。这些抗体可以是人源的，人源化的或动物源的。另一方面，它们是被标记的或未被标记的，并可用于许多种的分析。可被用于标记抗体的标记分子包括放射性核素、酶、荧光团、化学发光试剂、酶基体或辅助因子、酶抑制剂、微粒、染料和衍生物。抗体结合特异性越高，能检测出抗原的含量越低。
那些本领域普通技术人员所知的许多种分析可用于本发明，使用未被标记的抗体(主要抗体)和被标记的抗体(次要抗体)；这些技术包括，但是不限于免疫印迹或免疫转移，ELISA(酶联免疫吸附分析)，RIA(放射免疫测定)，竞争EIA(竞争性酶免疫测定法)，DAS-ELISA(双重抗体-夹心ELISA)，免疫细胞化学和免疫组织化学技术，根据生物芯片或包括特异性抗体的蛋白质微矩阵应用的技术，或胶体沉淀的形式例如试纸。其他检测和/或定量蛋白质的方式包括亲合色谱技术、配合基结合分析或凝集素结合分析。发明在这方面优选的具体实施方式是蛋白质微矩阵和双重抗体夹心ELISA(DAS-ELISA)。在这些免疫测定法中能使用任何特异性针对发明的40种蛋白质的一种或多种表位的抗体，或抗体的组合。例如该分析的许多可能的格式之一，识别发明的40种蛋白质的一种或多种表位的单克隆或多克隆的抗体，或该抗体的片段，或这些抗体的组合 被附着在固相支持的表面并与样品放置相接触以进行分析，在特定时间孵育，在适当的条件下形成抗原-抗体复合物。用适当的条件清洗以去除非特异性的复合物后，一种指示试剂，存在于识别发明的40种蛋白质的一种或多种表位的单克隆或多克隆的抗体、或该抗体的片段、或这些抗体的组合中，与一个信号发生分子相连接，在适当的时间和温度条件下与抗原-抗体复合物孵育。样品中选自发明的40种蛋白质的一种或多种蛋白质的存在以对检测定量和产生测定信号。为了防止由于样品中总蛋白浓度的不同引起的信号变异，所有测量被标准化。
如上所示，发明的方法包括通过特异性抗体定量尿样中的差异表达的可溶蛋白质来监测膀胱癌的阶段。那些本领域普通技术人员会能使用所有特异性识别和定量这些蛋白质的手段来完成。
在下面的描述中，公开了获得和分析人尿样(在此被称为样品)的总蛋白含量的常规方法。方法涉及样品处理，使用2D电泳法分离在样品内的蛋白质，通过图像分析和统计不同的样品的方式选择差异表达的蛋白质，以及使用一种或多种发明的差异表达的蛋白质以产生蛋白质特异性抗体作为膀胱癌标志。
在从健康个体得到的样品(对照)和被诊断为BTCC(Ta、T1-低度恶性，T1高度恶性和T2)的患者之间为尝试识别在膀胱癌各阶段和在膀胱癌进展期中的差异表达蛋白质进行了比较蛋白质组分析。在所有显示差异表达的蛋白质中，40种蛋白质可再生地改变超过了二倍。使用质谱分析和数据库搜索，通过肽质量指纹图谱识别了它们。
附图说明
图1：从尿样得到二维电泳(2D)凝胶并显示四个不同的研究区域A、K、R和S(图1A)，区域A(图1
Figure A20068004127600351
)，区域K(图1C)，区域R(图1D)和区域S(图1E)。
图2：二维电泳法(2D)凝胶的区域R中对应BIEA的斑点R211，得自一个健康个体尿样(图2A)，患癌症的在Ta阶段患者的(图2B)，患癌症的在T1低度恶性阶段患者的(T1-LG，图2C)，患癌症的在T1高度恶性阶段患者的(T1-HG，图2D)和患癌症的在T2阶段患者的(图2E)。
图3：在样品CV、Ta、T1低度恶性(T1-LG)，T1高度恶性(T1-HG)和T2中斑点R211的强度。每个小组的样品数量如括号内所示。
图4：不同尿样中斑点R211的强度检测的稳定性。这被表示为在被分析的每块凝胶中持续出现或缺少斑点R211的凝胶的百分比。每个小组的样品数量如括号内所示。
具体实施方式
本发明将由以下例子进一步说明。这些例子仅是举例证明并不被解释为限制。
I.差异表达蛋白质的识别
识别随膀胱癌进展而差异表达的蛋白质，将健康尿的蛋白谱与使用一种蛋白组方法的早期阶段和发展期的膀胱肿瘤患者的那些图谱相比较。
尿液样品(总计150个)收集自前往属于西班牙公共卫生网络医院的泌尿科的健康个体和有过渡膀胱癌的病人。这些样品被分类如下：
a)没有癌(63个样品)包括：
-对照(CV，32个样品)：曾有膀胱癌，但已经切除了肿瘤的和已得到控制的患者(膀胱镜检察没有显示其他病变)。
-有其他泌尿系统疾病的患者(31个样品，包括在其他前列腺良性增生，前列腺癌)。
b)BTCC(87个样品)：患者诊断按疾病在不同的发展阶段包括：
-Ta(21个样品)
-T1-低度恶性(29个样品)
-T1-高度恶性(19个样品)
-T2(18个样品)
BTCC组的样品所伴随的切片检查是它们在膀胱癌的发展阶段分类的关键。
A.尿样处理和蛋白质分离。
尿样冷冻于-80℃并被放在干冰中运到实验室，不需要打开冷冻系统。样品被保存在-80℃，直到它们被处理。样品非常不同，从淡黄色尿到有血块的红色尿，透明或含有悬浮组织。总体积变化也非常大，从5到100ml。样品的蛋白质浓度范围从20μg/mL到2mg/mL(150μg/mL是平均浓度)。要得到蛋白质浓度，样品在冰上被解冻并在4℃下2000xg离心5min。上清液用来确定蛋白质浓度。沉淀100μg蛋白质的必要体积是根据蛋白质与15％w/v三氯乙酸(TCA)沉淀的效率为75％计算出的。其余尿样再冷冻于-80℃并被保存用于进一步的2D电泳法(若需要)。在冰上混合TCA和尿1个小时，然后在4℃下16000xg离心20min以获得被沉淀的蛋白质小球。该小球用丙酮洗涤，在-20℃保存并且蒸发溶剂至干。
要进行二维(2D)电泳法实验，第一个维度是IEF(等电子聚焦)，蛋白质按它们的电荷(pI)分离；第二个维度是SDS-PAGE，蛋白质按它们的分子量分离。要进行第一个维度，蛋白质干小球与450μl再水合化缓冲液(尿素7M，硫脲2M，CHAPS 2％，IPG缓冲液2％，溴苯酚蓝0.002％)在室温下重新悬浮1小时。使用IPG缓冲液(Amersham，ref#17-600-88)，以使IEF的pH在3-10的范围。对IEF，Amersham的EttanTM，IPGphorTM等电聚焦系统使用了下述制造商的说明。IEF在被固定的pH梯度下进行，称为IPG条带，购买自Amersham(ref#17-6002-45)。在30V下凝胶再水合活化16小时后，已溶解的蛋白质聚焦于第一个维度的条带中。然后电压增加到8000V，强度不高于50μA每块凝胶。当电压到达90000V小时，IEF完成。
对于第二个维度，在实验室中使用Amersham的Ettan DALT 12凝胶槽聚合出26x20cm 12.5％的丙烯酰胺。在Ettan DALT 12大型垂直系统中跑凝胶，并按照制造商的说明书进行直到电泳前端离开凝胶。按照制造商的说明使用Amersham(17-1150-01)的染料试剂盒，用硝酸银洗染凝胶。然后为了对蛋白质斑点(图1A)进行随后的图像分析，凝胶被干燥并保存。有些尿样跑了超过1块的2D-凝胶。
B.对凝胶上蛋白质斑点的分析
扫描每块凝胶以获得用于图像分析的斑点图。使用来自非线性动力学(UK)的Progenesis PG220软件以300dpi(每英寸点数)格式和8bits/channel分析图像文件。为了增加分辨率，分析在凝胶的不连续区域进行。每个区域，称为A(图1B)，K(图1C)，R(图1D)和S(图1E)，选择最佳的凝胶并将其扫描用于图像分析。Progenesis PG220软件将平面图像的信息转换成3D图像，每个斑点的强度与个体尿中对应蛋白质的相对量有关。每块凝胶中每个斑点的强度得自软件表。这些原始数据是随后统计分析的依据。
对每个单独的斑点进行统计分析并比较二个不同组中它的强度(例如，CV和Ta)，必须证实这些数据是正态分布的。比较属于二个组的斑点，要使用学生的t检验并得到p值：这是评价一个亚组对另一个亚组斑点的理论误差。仅选择p值＜＝0.05的斑点。
这些斑点的倍数变化和平均率按下述任一种方法计算：
1)样品的总斑点量，即理论总蛋白质浓度，或
2)连续表达的蛋白质在每个样品中恒定的量，或
3)同样样品中二次差异表达的蛋白质。
n值或样品数量也被计算。
比较对照病人的尿样与来自已经被诊断为过渡膀胱癌的病人的尿样，40种蛋白质在它们的倍数变化上显示了统计学上的显著性和稳定性。
通过MALDI-TOF(介质辅助激光脱附/飞行离子化时间)光谱法识别这些斑点。那些2D电泳法显示有统计学上显著性斑点的尿样，被再次送入2D电泳并斑点被从凝胶中切下。蛋白被消化并被MALDI-TOF光谱法分析。肽质量指纹图谱能识别40种蛋白质，即使别TTHY、ACY1、AKR1A1、ALDOB、ANXA4、BIEA、BLVRB1、CATD H、CATD K、CO3、CPGL1、ENOA、FRIL、GDIB、GPX3、GSHB、GSTP1、IDHC、LMAN2、LY6G6E、MASP2、NADC、NAPSA、PA2G4、PARK7、PCBP1、PDC6I、PPAL、PRDX2、PTD012、QPCT、SBP1、STIP1、TALDO、WDR1、AMY、APOA1、GSN40、GSN80和RETBP(见表1)。因此，这40种蛋白质，已被证明在BTCC病人诊断中是差异表达的，被作为对疾病的诊断、预后、监控和治疗有重要价值的生物标记而识别。
表1
Figure A20068004127600391
  蛋白标志   序列ID号     位点号     GI     联合蛋白     OMIM   蛋白名称
  NAPSA   25     K1213R276     17389633     096009     605631   天冬氨酸肽酶A
  PA2G4   26     R056     33879698     Q9UQ80     602145   增殖相关蛋白2G4
  PARK7   27     S347     50513593     Q99497     602533   致癌基因DJ1；DJ-1
  PCBP1   28     R149     5453854     Q15365     601209   聚(rC)-结合蛋白1
  PDC6I   29     A627     46249756     Q8WUM4     608074   程序化细胞死亡6-相互作用蛋白
  PPAL   30     A641R072     32700070     P11117     171650   溶酶体酸性磷酸酶前体
  PRDX2   31     S393     1617118     P32119     600538   抗氧化还原酶2
  PTD012   32     R216     48257065     AAD40375     无   PTD012蛋白
  QPCT   33     K7258K7346K7347     525241     Q16769     607065   谷氨酰胺酰肽环转移酶
  SBP1   34     A482     1374792     Q13228     604188   硒结合蛋白1
  STIP1   35     A387     54696884     P31948     605063   磷酸化应激诱导蛋白1
  TALDO   36     R205R206     16307182     P37837     602063   转醛醇酶
  WDR1   37     A372     3420181     075083     604734   WD-重复蛋白
Figure A20068004127600421
举例，图2显示了二维电泳法(2D)凝胶的区域R中对应BIEA的斑点R211，得自一个健康个体尿样(图2A)，患癌症的在Ta阶段患者的(图2B)，患癌症在T1低级阶段患者的(T1-LG，图2C)，患癌症在T1高级阶段患者的(T1-HG，图2D)和患癌症在T2阶段患者的(图2E)。能看到与健康尿样相比，斑点R211的强度在不同阶段的癌症患者的样品中明显减少。这些区别在Progenesis PG220软件的统计分析后显示有显著性。图3显示了在样品CV、Ta、T1低度恶性(T1-LG)，T1高度恶性(T1-HG)和T2中斑点R211的强度。每个小组的样品数量如括号内所示。图4显示了不同尿样中斑点R211的强度检测的稳定性。这被表示为在被分析的每块凝胶中持续出现或缺少斑点R211的凝胶的百分比。每个小组的样品数量如括号内所示。表2显示了癌症不同阶段的样品与一个非癌个体的样品相比较(CV)，斑点R211的p和倍数变化统计分析值。斑点R211的倍数变化用每块单独凝胶的总斑点容量(TSV)标准化。
表2
癌症类型 p 倍数变化
Ta 0.0226 -3.05
T1-低度恶性 0.00565 -2.82
T1-高度恶性 0.0212 -3.84
T2 0.0253 -2.41
II.尿样中发现的蛋白质的抗体展开
测试可用的多克隆和/或单克隆抗体(或商业购买或用下述免疫协议产生)的反应性和敏感性，通常用于绘制被监测蛋白的标准(“剂量反应”)曲线。
A.免疫协议
1.多克隆抗体
用标准方法学可提高多克隆抗血清以对抗特定蛋白质，例如那些数不清的已公开了的可利用的本领域通常使用的技术。在本实施例中，雄性新西兰白兔用蛋白质制剂免疫，首先用Freund完全辅剂(Gibco，Grand Island，纽约)，然后三个月中每月用不完全的辅剂蛋白质。兔子血清和小鼠血清在融合前被用作多克隆抗血清并由标准免疫印迹技术证明是易与蛋白质制剂反应的。
2.重组蛋白质的生产
凝胶中找到的蛋白数量太低不足以引起免疫，因此使用pET28b(+)克隆载体在E.coli内表达。得到的前述粗提物(Boronat A.，et al.，J.Bacteriol.1981，147：181-85)在SDS-PAGE凝胶上跑胶。重组蛋白质被从凝胶中切下并释放于丙烯酰胺中。为了生产对应重组蛋白质的抗体，释放的蛋白质直接被用于上述免疫的兔子。
B.免疫印迹实验
在上样到6％聚丙烯酰胺凝胶前，蛋白质样品(总蛋白质20μg)与补充了5％β-巯基乙醇的SDS-PAGE凝胶上样缓冲液混合并在100℃孵育5min。电泳后，蛋白质被转移到硝化纤维素膜上。跑了复制凝胶并显示斑点。一张膜证明了抗体对应着发明所选择的40种蛋白质中的一种或多种(圣克鲁斯生物科技公司，圣克鲁斯，加州，美国)。当第二张膜证明了抗体对应着作为蛋白质上样对照的肌动蛋白(Amersham，LittleChalfont，英国)。最终，膜和与过氧化物酶(Amersham)共轭的次要抗体杂交，并使用ECL系统(Amersham)与高性能化学感光胶片(Hyperfilm ECL，Amersham)检测化学发光信号。
III.用免疫印迹实验检验尿检样品
几种生物标记用于盲法检测40个尿样包括：
a)没有癌的(12个样品)
b)BTCC包括：Ta(8个样品)，T1-低度恶性(6个样品)，T1高度恶性(6个样品)和T2(8个样品)。
得到的敏感度、特异性和准确性的值如表3所示。使用这些公式计算敏感度、特异性和准确性的值：
Figure A20068004127600441
Figure A20068004127600442
Figure A20068004127600443
例如，生物标记AMY显示为敏感性89％，85％的准确性的值及其特异性为75％。
表3
Figure A20068004127600451
通过由这些实验得到的数据进行二项式逻辑回归，可获得通常增加诊断方法的敏感性和特异性的生物标记的不同组合，如表4所示。
表4
Figure A20068004127600452
Figure A20068004127600461
序列表
<110>Laboratorios SALVAT，SA
<120>Non-invasive in vitro method to detect transitional cellcarcinoma of the bladder
<130>DIAG110891
<150>EP 05384037
<151>2005-10-11
<160>44
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>1
Pro Leu Met Val Lys Val Leu Asp Ala Val Arg Gly Ser Pro Ala Ile
1               5                   10                  15
Figure A20068004127600471
Val Ala Val His Val Phe Arg Lys Ala Ala Asp Asp Thr Trp Glu
            20                  25                  30
Pro Phe Ala Ser Gly Lys Thr Ser Glu Ser Gly Glu Leu His Gly Leu
        35                  40                  45
Thr Thr Glu Glu Glu Phe Val Glu Gly Ile Tyr Lys Val Glu Ile Asp
    50                  55                  60
Thr Lys Ser Tyr Trp Lys Ala Leu Gly Ile Ser Pro Phe His Glu His
65                  70                  75                  80
Ala Glu Val Val Phe Thr Ala Asn Asp Ser Gly Pro Arg Arg Tyr Thr
                85                  90                  95
Ile Ala Ala Leu Leu Ser Pro Tyr Ser Tyr Ser Thr Thr Ala Val Val
            100                 105                 110
Thr Asn Pro Lys Glu
        115
<210>2
<211>408
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>2
Met Thr Ser Lys Gly Pro Glu Glu Glu His Pro Ser Val Thr Leu Phe
1               5                   10                  15
Arg Gln Tyr Leu Arg Ile Arg Thr Val Gln Pro Lys Pro Asp Tyr Gly
            20                  25                  30
Ala Ala Val Ala Phe Phe Glu Glu Thr Ala Arg Gln Leu Gly Leu Gly
        35                  40                  45
Cys Gln Lys Val Glu Val Ala Pro Gly Tyr Val Val Thr Val Leu Thr
    50                  55                  60
Trp Pro Gly Thr Asn Pro Thr Leu Ser Ser Ile Leu Leu Asn Ser His
65                  70                  75                  80
Thr Asp Val Val Pro Val Phe Lys Glu His Trp Ser His Asp Pro Phe
                85                  90                  95
Glu Ala Phe Lys Asp Ser Glu Gly Tyr Ile Tyr Ala Arg Gly Ala Gln
            100                 105                 110
Asp Met Lys Cys Val Ser Ile Gln Tyr Leu Glu Ala Val Arg Arg Leu
        115                 120                 125
Lys Val Glu Gly His Arg Phe Pro Arg Thr Ile His Met Thr Phe Val
    130                 135                 140
Pro Asp Glu Glu Val Gly Gly His Gln Gly Met Glu Leu Phe Val Gln
145                 150                 155                 160
Figure A20068004127600481
Pro Glu Phe His Ala Leu Arg Ala Gly Phe Ala Leu Asp Glu Gly
                165                 170                 175
Ile Ala Asn Pro Thr Asp Ala Phe Thr Val Phe Tyr Ser Glu Arg Ser
            180                 185                 190
Pro Trp Trp Val Arg Val Thr Ser Thr Gly Arg Pro Gly His Ala Ser
        195                 200                 205
Arg Phe Met Glu Asp Thr Ala Ala Glu Lys Leu His Lys Val Val Asn
    210                 215                 220
Ser Ile Leu Ala Phe Arg Glu Lys Glu Trp Gln Arg Leu Gln Ser Asn
225                 230                 235                 240
Pro His Leu Lys Glu Gly Ser Val Thr Ser Val Asn Leu Thr Lys Leu
                245                 250                 255
Figure A20068004127600482
Gly Gly Val Ala Tyr Asn Val Ile Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser
            260                 265                 270
Phe Asp Phe Arg Val Ala Pro Asp Val Asp Phe Lys Ala Phe Glu Glu
        275                 280                 285
Gln Leu Gln Ser Trp Cys Gln Ala Ala Gly Glu Gly Val Thr Leu Glu
    290                 295                 300
Phe Ala Gln Lys Trp Met His Pro Gln Val Thr Pro Thr Asp Asp Ser
305                 310                 315                 320
Asn Pro Trp Trp Ala Ala Phe Ser Arg Val Cys Lys Asp Met Asn Leu
                325                 330                 335
Thr Leu Glu Pro Glu Ile Met Pro Ala Ala Thr Asp Asn Arg Tyr Ile
            340                 345                 350
Arg Ala Val Gly Val Pro Ala Leu Gly Phe Ser Pro Met Asn Arg Thr
        355                 360                 365
Pro Val Leu Leu His Asp His Asp Glu Arg Leu His Glu Ala Val Phe
    370                 375                 380
Leu Arg Gly Val Asp Ile Tyr Thr Arg Leu Leu Pro Ala Leu Ala Ser
385                 390                 395                 400
Val Pro Ala Leu Pro Ser Asp Ser
                405
<210>3
<211>324
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>3
Ala Ala Ser Cys Val Leu Leu His Thr Gly Gln Lys Met Pro Leu Ile
1               5                   10                  15
Figure A20068004127600491
Leu Gly Thr Trp Lys Ser Glu Pro Gly Gln Val Lys Ala Ala Val
            20                  25                  30
Lys Tyr Ala Leu Ser Val Gly Tyr Arg His Ile Asp Cys Ala Ala Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Asn Glu Pro Glu Ile Gly Glu Ala Leu Lys Glu Asp Val Gly
    50                  55                  60
Pro Gly Lys Ala Val Pro Arg Glu Glu Leu Phe Val Thr Ser Lys Leu
65                  70                  75                  80
Trp Asn Thr Lys His His Pro Glu Asp Val Glu Pro Ala Leu Arg Lys
                85                  90                  95
Thr Leu Ala Asp Leu Gln Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Tyr Leu Met His
            100                 105                 110
Figure A20068004127600492
Pro Tyr Ala Phe Glu Arg Gly Asp Asn Pro Phe Pro Lys Asn Ala
        115                 120                 125
Asp Gly Thr Ile Cys Tyr Asp Ser Thr His Tyr Lys Glu Thr Trp Lys
    130                 135                 140
Ala Leu Glu Ala Leu Val Ala Lys Gly Leu Val Gln Ala Leu Gly Leu
145                 150                 155                 160
Ser Asn Phe Asn Ser Arg Gln Ile Asp Asp Ile Leu Ser Val Ala Ser
                165                 170                 175
Val Arg Pro Ala Val Leu Gln Val Glu Cys His Pro Tyr Leu Ala Gln
            180                 185                 190
Asn Glu Leu Ile Ala His Cys Gln Ala Arg Gly Leu Glu Val Thr Ala
        195                 200                 205
Tyr Ser Pro Leu Gly Ser Ser Asp Arg Ala Trp Arg Asp Pro Asp Glu
    210                 215                 220
Pro Val Leu Leu Glu Glu Pro Val Val Leu Ala Leu Ala Glu Lys Tyr
225                 230                 235                 240
Gly Arg Ser Pro Ala Gln Ile Leu Leu Arg Trp Gln Val Gln Arg Lys
                245                 250                 255
Val Ile Cys Ile Pro Lys Ser Ile Thr Pro Ser Arg Ile Leu Gln Asn
            260                 265                 270
Ile Lys Val Phe Asp Phe Thr Phe Ser Pro Glu Glu Met Lys Gln Leu
        275                 280                 285
Asn Ala Leu Asn Lys Asn Trp Arg Tyr Ile Val Pro Met Leu Thr Val
    290                 295                 300
Asp Gly Lys Arg Val Pro Arg Asp Ala Gly His Pro Leu Tyr Pro Phe
305                 310                 315                 320
Asn Asp Pro Tyr
<210>4
<211>364
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>4
Met Ala His Arg Phe Pro Ala Leu Thr Gln Glu Gln Lys Lys Glu Leu
1               5                   10                  15
Ser Glu Ile Ala Gln Ser Ile Val Ala Asn Gly Lys Gly Ile Leu Ala
            20                  25                  30
Ala Asp Glu Ser Val Gly Thr Met Gly Asn Arg Leu Gln Arg Ile Lys
        35                  40                  45
Val Glu Asn Thr Glu Glu Asn Arg Arg Gln Phe Arg Glu Ile Leu Phe
    50                  55                  60
Ser Val Asp Ser Ser Ile Asn Gln Ser Ile Gly Gly Val Ile Leu Phe
65                  70                  75                  80
His Glu Thr Leu Tyr Gln Lys Asp Ser Gln Gly Lys Leu Phe Arg Asn
                85                  90                  95
Ile Leu Lys Glu Lys Gly Ile Val Val Gly Ile Lys Leu Asp Gln Gly
            100                 105                 110
Gly Ala Pro Leu Ala Gly Thr Asn Lys Glu Thr Thr Ile Gln Gly Leu
        115                 120                 125
Asp Gly Leu Ser Glu Arg Cys Ala Gln Tyr Lys Lys Asp Gly Val Asp
    130                 135                 140
Phe Gly Lys Trp Arg Ala Val Leu Arg Ile Ala Asp Gln Cys Pro Ser
145                 150                 155                 160
Ser Leu Ala Ile Gln Glu Asn Ala Asn Ala Leu Ala Arg Tyr Ala Ser
                165                 170                 175
Ile Cys Gln Gln Asn Gly Leu Val Pro Ile Val Glu Pro Glu Val Ile
            180                 185                 190
Pro Asp Gly Asp His Asp Leu Glu His Cys Gln Tyr Val Thr Glu Lys
        195                 200                 205
Val Leu Ala Ala Val Tyr Lys Ala Leu Asn Asp His His Val Tyr Leu
    210                 215                 220
Glu Gly Thr Leu Leu Lys Pro Asn Met Val Thr Ala Gly His Ala Cys
225                 230                 235                 240
Thr Lys Lys Tyr Thr Pro Glu Gln Val Ala Met Ala Thr Val Thr Ala
                245                 250                 255
Leu His Arg Thr Val Pro Ala Ala Val Pro Gly Ile Cys Phe Leu Ser
            260                 265                 270
Gly Gly Met Ser Glu Glu Asp Ala Thr Leu Asn Leu Asn Ala Ile Asn
        275                 280                 285
Leu Cys Pro Leu Pro Lys Pro Trp Lys Leu Ser Phe Ser Tyr Gly Arg
    290                 295                 300
Ala Leu Gln Ala Ser Ala Leu Ala Ala Trp Gly Gly Lys Ala Ala Asn
305                 310                 315                 320
Lys Glu Ala Thr Gln Glu Ala Phe Met Lys Arg Ala Met Ala Asn Cys
                325                 330                 335
Gln Ala Ala Lys Gly Gln Tyr Val His Thr Gly Ser Ser Gly Ala Ala
            340                 345                 350
Figure A20068004127600511
Thr Gln Ser Leu Phe Thr Ala Cys Tyr Thr Tyr
        355                 360
<210>5
<211>319
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>5
Met Ala Thr Lys Gly Gly Thr Val Lys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ala
1               5                   10                  15
Met Glu Asp Ala Gln Thr Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr
            20                  25                  30
Asp Glu Asp Ala Ile Ile Ser Val Leu Ala Tyr Arg Asn Thr Ala Gln
        35                  40                  45
Arg Gln Glu Ile Arg Thr Ala Tyr Lys Ser Thr Ile Gly Arg Asp Leu
    50                  55                  60
Ile Asp Asp Leu Lys Ser Glu Leu Ser Gly Asn Phe Glu Gln Val Ile
65                  70                  75                  80
Val Gly Met Met Thr Pro Thr Val Leu Tyr Asp Val Gln Glu Leu Arg
                85                  90                  95
Arg Ala Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Glu Gly Cys Leu Ile Glu Ile
            100                 105                 110
Leu Ala Ser Arg Thr Pro Glu Glu Ile Arg Arg Ile Ser Gln Thr Tyr
        115                 120                 125
Gln Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Leu Glu Asp Asp Ile Arg Ser Asp Thr
    130                 135                 140
Ser Phe Met Phe Gln Arg Val Leu Val Ser Leu Ser Ala Gly Gly Arg
145                 150                 155                 160
Asp Glu Gly Asn Tyr Leu Asp Asp Ala Leu Val Arg Gln Asp Ala Gln
                165                 170                 175
Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Lys Lys Trp Gly Thr Asp Glu Val Lys
            180                 185                 190
Phe Leu Thr Val Leu Cys Ser Arg Asn Arg Asn His Leu Leu His Val
        195                 200                 205
Phe Asp Glu Tyr Lys Arg Ile Ser Gln Lys Asp Ile Glu Gln Ser Ile
    210                 215                 220
Lys Ser Glu Thr Ser Gly Ser Phe Glu Asp Ala Leu Leu Ala Ile Val
225                 230                 235                 240
Lys Cys Met Arg Asn Lys Ser Ala Tyr Phe Ala Glu Lys Leu Tyr Lys
                245                 250                 255
Figure A20068004127600521
Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Asp Asn Thr Leu Ile Arg Val Met
            260                 265                 270
Val Ser Arg Ala Glu Ile Asp Met Leu Asp Ile Arg Ala His Phe Lys
        275                 280                 285
Arg Leu Tyr Gly Lys Ser Leu Tyr Ser Phe Ile Lys Gly Asp Thr Ser
    290                 295                 300
Gly Asp Tyr Arg Lys Val Leu Leu Val Leu Cys Gly Gly Asp Asp
305                 310                 315
<210>6
<211>296
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>6
Met Asn Thr Glu Pro Glu Arg Lys Phe Gly Val Val Val Val Gly Val
1               5                   10                  15
Gly Arg Ala Gly Ser Val Arg Met Arg Asp Leu Arg Asn Pro His Pro
            20                  25                  30
Ser Ser Ala Phe Leu Asn Leu Ile Gly Phe Val Ser Arg Arg Glu Leu
        35                  40                  45
Gly Ser Ile Asp Gly Val Gln Gln Ile Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser
    50                  55                  60
Ser Gln Glu Val Glu Val Ala Tyr Ile Cys Ser Glu Ser Ser Ser His
65                  70                  75                  80
Glu Asp Tyr Ile Arg Gln Phe Leu Asn Ala Gly Lys His Val Leu Val
                85                  90                  95
Glu Tyr Pro Met Thr Leu Ser Leu Ala Ala Ala Gln Glu Leu Trp Glu
            100                 105                 110
Leu Ala Glu Gln Lys Gly Lys Val Leu His Glu Glu His Val Glu Leu
        115                 120                 125
Leu Met Glu Glu Phe Ala Phe Leu Lys Lys Glu Val Val Gly Lys Asp
    130                 135                 140
Leu Leu Lys Gly Ser Leu Leu Phe Thr Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu
145                 150                 155                 160
Arg Phe Gly Phe Pro Ala Phe Ser Gly Ile Ser Arg Leu Thr Trp Leu
                165                 170                 175
Val Ser Leu Phe Gly Glu Leu Ser Leu Val Ser Ala Thr Leu Glu Glu
            180                 185                 190
Arg Lys Glu Asp Gln Tyr Met Lys Met Thr Val Cys Leu Glu Thr Glu
        195                 200                 205
Figure A20068004127600531
Lys Ser Pro Leu Ser Trp Ile Glu Glu Lys Gly Pro Gly Leu Lys
    210                 215                 220
Arg Asn Arg Tyr Leu Ser Phe His Phe Lys Ser Gly Ser Leu Glu Asn
225                 230                 235                 240
Val Pro Asn Val Gly Val Asn Lys Asn Ile Phe Leu Lys Asp Gln Asn
                245                 250                 255
Ile Phe Val Gln Lys Leu Leu Gly Gln Phe Ser Glu Lys Glu Leu Ala
            260                 265                 270
Ala Glu Lys Lys Arg Ile Leu His Cys Leu Gly Leu Ala Glu Glu Ile
        275                 280                 285
Gln Lys Tyr Cys Cys Ser Arg Lys
    290                 295
<210>7
<211>206
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>7
Met Ala Val Lys Lys Ile Ala Ile Phe Gly Ala Thr Gly Gln Thr Gly
1               5                   10                  15
Leu Thr Thr Leu Ala Gln Ala Val Gln Ala Gly Tyr Glu Val Thr Val
            20                  25                  30
Leu Val Arg Asp Ser Ser Arg Leu Pro Ser Glu Gly Pro Arg Pro Ala
        35                  40                  45
His Val Val Val Gly Asp Val Leu Gln Ala Ala Asp Val Asp Lys Thr
    50                  55                  60
Val Ala Gly Gln Asp Ala Val Ile Val Leu Leu Gly Thr Arg Asn Asp
65                  70                  75                  80
Leu Ser Pro Thr Thr Val Met Ser Glu Gly Ala Arg Asn Ile Val Ala
                85                  90                  95
Ala Met Lys Ala His Gly Val Asp Lys Val Val Ala Cys Thr Ser Ala
            100                 105                 110
Phe Leu Leu Trp Asp Pro Thr Lys Val Pro Pro Arg Leu Gln Ala Val
        115                 120                 125
Thr Asp Asp His Ile Arg Met His Lys Val Leu Arg Glu Ser Gly Leu
    130                 135                 140
Lys Tyr Val Ala Val Met Pro Pro His Ile Gly Asp Gln Pro Leu Thr
145                 150                 155                 160
Gly Ala Tyr Thr Val Thr Leu Asp Gly Arg Gly Pro Ser Arg Val Ile
                165                 170                 175
Figure A20068004127600541
Lys His Asp Leu Gly His Phe Met Leu Arg Cys Leu Thr Thr Asp
            180                 185                 190
Glu Tyr Asp Gly His Ser Thr Tyr Pro Ser His Gln Tyr Gln
        195                 200                 205
<210>8
<211>241
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>8
Gly Gly Val Lys Val Glu Arg Gln Val Phe Gly Glu Ala Thr Lys Gln
1               5                   10                  15
Pro Gly Ile Thr Phe Ile Ala Ala Lys Phe Asp Gly Ile Leu Gly Met
            20                  25                  30
Ala Tyr Pro Arg Ile Ser Val Asn Asn Val Leu Pro Val Phe Asp Asn
        35                  40                  45
Leu Met Gln Gln Lys Leu Val Asp Gln Asn Ile Phe Ser Phe Tyr Leu
    50                  55                  60
Ser Arg Asp Pro Asp Ala Gln Pro Gly Gly Glu Leu Met Leu Gly Gly
65                  70                  75                  80
Thr Asp Ser Lys Tyr Tyr Lys Gly Ser Leu Ser Tyr Leu Asn Val Thr
                85                  90                  95
Arg Lys Ala Tyr Trp Gln Val His Leu Asp Gln Val Glu Val Ala Ser
            100                 105                 110
Gly Leu Thr Leu Cys Lys Glu Gly Cys Glu Ala Ile Val Asp Thr Gly
        115                 120                 125
Thr Ser Leu Met Val Gly Pro Val Asp Glu Val Arg Glu Leu Gln Lys
    130                 135                 140
Ala Ile Gly Ala Val Pro Leu Ile Gln Gly Glu Tyr Met Ile Pro Cys
145                 150                 155                 160
Glu Lys Val Ser Thr Leu Pro Ala Ile Thr Leu Lys Leu Gly Gly Lys
                165                 170                 175
Gly Tyr Lys Leu Ser Pro Glu Asp Tyr Thr Leu Lys Val Ser Gln Ala
            180                 185                 190
Gly Lys Thr Leu Cys Leu Ser Gly Phe Met Gly Met Asp Ile Pro Pro
        195                 200                 205
Pro Ser Gly Pro Leu Trp Ile Leu Gly Asp Val Phe Ile Gly Arg Tyr
    210                 215                 220
Tyr Thr Val Phe Asp Arg Asp Asn Asn Arg Val Gly Phe Ala Glu Ala
225                 230                 235                 240
<210>9
<211>412
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>9
Met Gln Pro Ser Ser Leu Leu Pro Leu Ala Leu Cys Leu Leu Ala Ala
1               5                   10                  15
Pro Ala Ser Ala Leu Val Arg Ile Pro Leu His Lys Phe Thr Ser Ile
            20                  25                  30
Arg Arg Thr Met Ser Glu Val Gly Gly Ser Val Glu Asp Leu Ile Ala
        35                  40                  45
Lys Gly Pro Val Ser Lys Tyr Ser Gln Ala Val Pro Ala Val Thr Glu
    50                  55                  60
Gly Pro Ile Pro Glu Val Leu Lys Asn Tyr Met Asp Ala Gln Tyr Tyr
65                  70                  75                  80
Gly Glu Ile Gly Ile Gly Thr Pro Pro Gln Cys Phe Thr Val Val Phe
                85                  90                  95
Asp Thr Gly Ser Ser Asn Leu Trp Val Pro Ser Ile His Cys Lys Leu
            100                 105                 110
Leu Asp Ile Ala Cys Trp Ile His His Lys Tyr Asn Ser Asp Lys Ser
        115                 120                 125
Ser Thr Tyr Val Lys Asn Gly Thr Ser Phe Asp Ile His Tyr Gly Ser
    130                 135                 140
Gly Ser Leu Ser Gly Tyr Leu Ser Gln Asp Thr Val Ser Val Pro Cys
145                 150                 155                 160
Gln Ser Ala Ser Ser Ala Ser Ala Leu Gly Gly Val Lys Val Glu Arg
                165                 170                 175
Gln Val Phe Gly Glu Ala Thr Lys Gln Pro Gly Ile Thr Phe Ile Ala
            180                 185                 190
Ala Lys Phe Asp Gly Ile Leu Gly Met Ala Tyr Pro Arg Ile Ser Val
        195                 200                 205
Asn Asn Val Leu Pro Val Phe Asp Asn Leu Met Gln Gln Lys Leu Val
    210                 215                 220
Asp Gln Asn Ile Phe Ser Phe Tyr Leu Ser Arg Asp Pro Asp Ala Gln
225                 230                 235                 240
Pro Gly Gly Glu Leu Met Leu Gly Gly Thr Asp Ser Lys Tyr Tyr Lys
                245                 250                 255
Figure A20068004127600561
Ser Leu Ser Tyr Leu Asn Val Thr Arg Lys Ala Tyr Trp Gln Val
            260                 265                 270
His Leu Asp Gln Val Glu Val Ala Ser Gly Leu Thr Leu Cys Lys Glu
        275                 280                 285
Gly Cys Glu Ala Ile Val Asp Thr Gly Thr Ser Leu Met Val Gly Pro
    290                 295                 300
Val Asp Glu Val Arg Glu Leu Gln Lys Ala Ile Gly Ala Val Pro Leu
305                 310                 315                 320
Ile Gln Gly Glu Tyr Met Ile Pro Cys Glu Lys Val Ser Thr Leu Pro
                325                 330                 335
Ala Ile Thr Leu Lys Leu Gly Gly Lys Gly Tyr Lys Leu Ser Pro Glu
            340                 345                 350
Asp Tyr Thr Leu Lys Val Ser Gln Ala Gly Lys Thr Leu Cys Leu Ser
        355                 360                 365
Gly Phe Met Gly Met Asp Ile Pro Pro Pro Ser Gly Pro Leu Trp Ile
    370                 375                 380
Leu Gly Asp Val Phe Ile Gly Arg Tyr Tyr Thr Val Phe Asp Arg Asp
385                 390                 395                 400
Asn Asn Arg Val Gly Phe Ala Glu Ala Ala Arg Leu
                405                 410
<210>10
<211>1663
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>10
Met Gly Pro Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr His
1               5                   10                  15
Leu Pro Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn
            20                  25                  30
Ile Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp
        35                  40                  45
Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly
    50                  55                  60
Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr
65                  70                  75                  80
Asn His Met Gly Asn Val Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe
                85                  90                  95
Lys Ser Glu Lys Gly Arg Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe
            100                 105                 110
Figure A20068004127600571
Thr Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly
        115                 120                 125
Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr
    130                 135                 140
Val Leu Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly
145                 150                 155                 160
Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys
                165                 170                 175
Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser
            180                 185                 190
Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala
        195                 200                 205
Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val
    210                 215                 220
Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu
225                 230                 235                 240
Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr
                245                 250                 255
Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile
            260                 265                 270
Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu
        275                 280                 285
Lys Arg Ile Pro Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg
    290                 295                 300
Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Leu Arg Ala Glu Asp Leu Val
    305             310                 315                 320
Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser
                325                 330                 335
Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro
            340                 345                 350
Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met
        355                 360                 365
Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala
    370                 375                 380
Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu
385                 390                 395                 400
Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser
                405                 410                 415
Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser
            420                 425                 430
Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr
        435                 440                 445
Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu
    450                 455                 460
Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp
465                 470                 475                 480
Arg Ala His Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn
                485                 490                 495
Lys Gly Arg Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln
            500                 505                 510
Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser
        515                 520                 525
Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg
    530                 535                 540
Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val
545                 550                 555                 560
Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val
                565                 570                 575
Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg
            580                 585                 590
Val Val Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys
        595                 600                 605
Figure A20068004127600591
Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp
    610                 615                 620
Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser
625                 630                 635                 640
Asp Ala Gly Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln
                645                 650                 655
Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser
            660                 665                 670
Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro Lys
        675                 680                 685
Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg
    690                 695                 700
Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala Cys
705                 710                 715                 720
Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg
                725                 730                 735
Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp
            740                 745                 750
Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro
        755                 760                 765
Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn
    770                 775                 780
Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr
785                 790                 795                 800
Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys
                805                 810                 815
Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp
            820                 825                 830
Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg
        835                 840                 845
Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val
    850                 855                 860
Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg
865                 870                 875                 880
Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val
                885                 890                 895
Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val
            900                 905                 910
Figure A20068004127600601
Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser
        915                 920                 925
Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val
    930                 935                 940
Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu
945                 950                 955                 960
Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser
                965                 970                 975
Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu
            980                 985                 990
Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser
        995                 1000                1005
Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile
    1010                1015                1020
Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly
    1025                1030                1035
Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr
    1040                1045                1050
Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala
    1055                1060                1065
Phe Val Lys Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val
    1070                1075                1080
Lys Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln
    1085                1090                1095
Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys
    1100                1105                1110
Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu
    1115                1120                1125
Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu
    1130                1135                1140
Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys
    1145                1150                1155
Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly
    1160                1165                1170
Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr
    1175                1180                1185
Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys
    1190                1195                1200
Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn
    1205                1210                1215
Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr
    1220                1225                1230
Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe
    1235                1240                1245
Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly
    1250                1255                1260
Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala
    1265                1270                1275
Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn
    1280                1285                1290
Figure A20068004127600611
Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr
    1295                1300                1305
His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu
    1310                1315                1320
Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly
    1325                1330                1335
Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys
    1340                1345                1350
Asp Gln Leu Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys
    1355                1360                1365
Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr
    1370                1375                1380
Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala
    1385                1390                1395
Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ala Pro
    1400                1405                1410
Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr
    1415                1420                1425
Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr
    1430                1435                1440
Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys
    1445                1450                1455
Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln
    1460                1465                1470
Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser
    1475                1480                1485
Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn
    1490                1495                1500
Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys
    1505                1510                1515
Phe Ile Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu
    1520                1525                1530
Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg
    1535                1540                1545
Leu Val Lys Val Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met
    1550                1555                1560
Ala Ile Glu Gln Thr Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val
    1565                1570                1575
Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala
    1580                1585                1590
Leu Lys Leu Glu Glu Lys Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser
    1595                1600                1605
Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly
    1610                1615                1620
Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln
    1625                1630                1635
Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln Cys Gln Asp Leu Gly Ala Phe Thr
    1640                1645                1650
Glu Ser Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn
    1655                1660
<210>11
<211>1663
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>11
Met Gly Pro Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr His
1               5                   10                  15
Leu Pro Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn
            20                  25                  30
Ile Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp
        35                  40                  45
Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly
    50                  55                  60
Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr
                    70                  75                  80
Asn His Met Gly Asn Val Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe
                85                  90                  95
Lys Ser Glu Lys Gly Arg Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe
            100                 105                 110
Gly Thr Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly
        115                 120                 125
Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr
    130                 135                 140
Val Leu Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly
145                 150                 155                 160
Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys
                165                 170                 175
Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser
            180                 185                 190
Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala
        195                 200                 205
Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val
    210                 215                 220
Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu
225                 230                 235                 240
Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr
                245                 250                 255
Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile
            260                 265                 270
Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu
        275                 280                 285
Lys Arg Ile Pro Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg
    290                 295                 300
Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Pro Arg Ala Glu Asp Leu Val
305                 310                 315                 320
Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser
                325                 330                 335
Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro
            340                 345                 350
Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met
        355                 360                 365
Figure A20068004127600641
Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala
    370                 375                 380
Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu
385                 390                 395                 400
Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser
                405                 410                 415
Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser
            420                 425                 430
Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr
        435                 440                 445
Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu
    450                 455                 460
Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp
465                 470                 475                 480
Arg Ala His Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn
                485                 490                 495
Lys Gly Arg Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln
            500                 505                 510
Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser
        515                 520                 525
Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg
    530                 535                 540
Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val
545                 550                 555                 560
Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val
            565                     570                 575
Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg
            580                 585                 590
Val Val Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys
        595                 600                 605
Asn Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp
    610                 615                 620
Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser
625                 630                 635                 640
Asp Ala Gly Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln
                645                 650                 655
Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser
            660                 665                 670
Figure A20068004127600651
Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro Lys
        675                 680                 685
Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg
    690                 695                 700
Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala Cys
705                 710                 715                 720
Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg
                725                 730                 735
Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp
            740                 745                 750
Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro
        755                 760                 765
Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn
    770                 775                 780
Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr
785                 790                 795                 800
Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys
                805                 810                 815
Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp
            820                 825                 830
Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg
        835                 840                 845
Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val
    850                 855                 860
Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg
865                 870                 875                 880
Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val
                885                 890                 895
Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val
            900                 905                 910
Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser
        915                 920                 925
Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val
    930                 935                 940
Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu
945                 950                 955                 960
Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser
                965                 970                 975
Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu
            980                 985                 990
Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser
        995                 1000                1005
Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile
    1010                1015                1020
Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly
    1025                1030                1035
Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr
    1040                1045                1050
Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala
    1055                1060                1065
Figure A20068004127600661
Val Lys Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val
    1070                1075                1080
Lys Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln
    1085                1090                1095
Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys
    1100                1105                1110
Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu
    1115                1120                1125
Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu
    1130                1135                1140
Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys
    1145                1150                1155
Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly
    1160                1165                1170
Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr
    1175                1180                1185
Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys
    1190                1195                1200
Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn
    1205                1210                1215
Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr
    1220                1225                1230
Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe
    1235                1240                1245
Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly
    1250                1255                1260
Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala
    1265                1270                1275
Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn
    1280                1285                1290
Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr
    1295                1300                1305
His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu
    1310                1315                1320
Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly
    1325                1330                1335
Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys
    1340                1345                1350
Asp Gln Leu Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys
    1355                1360                1365
Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr
    1370                1375                1380
Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala
    1385                1390                1395
Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ala Pro
    1400                1405                1410
Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr
    1415                1420                1425
Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr
    1430                1435                1440
Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys
    1445                1450                1455
Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln
    1460                1465                1470
Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser
    1475                1480                1485
Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn
    1490                1495                1500
Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys
    1505                1510                1515
Phe Ile Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu
    1520                1525                1530
Figure A20068004127600681
Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg
    1535                1540                1545
Leu Val Lys Val Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met
    1550                1555                1560
Ala Ile Glu Gln Thr Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val
    1565                1570                1575
Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala
    1580                1585                1590
Leu Lys Leu Glu Glu Lys Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser
    1595                1600                1605
Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly
    1610                1615                1620
Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln
    1625                1630                1635
Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln Cys Gln Asp Leu Gly Ala Phe Thr
    1640                1645                1650
Glu Ser Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn
    1655                1660
<210>12
<211>475
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>12
Met Ala Ala Leu Thr Thr Leu Phe Lys Tyr Ile Asp Glu Asn Gln Asp
1               5                   10                  15
Arg Tyr Ile Lys Lys Leu Ala Lys Trp Val Ala Ile Gln Ser Val Ser
            20                  25                  30
Ala Trp Pro Glu Lys Arg Gly Glu Ile Arg Arg Met Met Glu Val Ala
        35                  40                  45
Ala Ala Asp Val Lys Gln Leu Gly Gly Ser Val Glu Leu Val Asp Ile
    50                  55                  60
Gly Lys Gln Lys Leu Pro Asp Gly Ser Glu Ile Pro Leu Pro Pro Ile
65                  70                  75                  80
Leu Leu Gly Arg Leu Gly Ser Asp Pro Gln Lys Lys Thr Val Cys Ile
                85                  90                  95
Tyr Gly His Leu Asp Val Gln Pro Ala Ala Leu Glu Asp Gly Trp Asp
            100                 105                 110
Ser Glu Pro Phe Thr Leu Val Glu Arg Asp Gly Lys Leu His Gly Arg
        115                 120                 125
Figure A20068004127600691
Ser Thr Asp Asp Lys Gly Pro Val Ala Gly Trp Ile Asn Ala Leu
    130                 135                 140
Glu Ala Tyr Gln Lys Thr Gly Gln Glu Ile Pro Val Asn Val Arg Phe
145                 150                 155                 160
Cys Leu Glu Gly Met Glu Glu Ser Gly Ser Glu Gly Leu Asp Glu Leu
                165                 170                 175
Ile Phe Ala Arg Lys Asp Thr Phe Phe Lys Asp Val Asp Tyr Val Cys
            180                 185                 190
Ile Ser Asp Asn Tyr Trp Leu Gly Lys Lys Lys Pro Cys Ile Thr Tyr
        195                 200                 205
Gly Leu Arg Gly Ile Cys Tyr Phe Phe Ile Glu Val Glu Cys Ser Asn
    210                 215                 220
Lys Asp Leu His Ser Gly Val Tyr Gly Gly Ser Val His Glu Ala Met
225                 230                 235                 240
Thr Asp Leu Ile Leu Leu Met Gly Ser Leu Val Asp Lys Arg Gly Asn
                245                 250                 255
Ile Leu Ile Pro Gly Ile Asn Glu Ala Val Ala Ala Val Thr Glu Glu
            260                 265                 270
Glu His Lys Leu Tyr Asp Asp Ile Asp Phe Asp Ile Glu Glu Phe Ala
        275                 280                 285
Lys Asp Val Gly Ala Gln Ile Leu Leu His Ser His Lys Lys Asp Ile
    290                 295                 300
Leu Met His Arg Trp Arg Tyr Pro Ser Leu Ser Leu His Gly Ile Glu
305                 310                 315                 320
Gly Ala Phe Ser Gly Ser Gly Ala Lys Thr Val Ile Pro Arg Lys Val
                325                 330                 335
Val Gly Lys Phe Ser Ile Arg Leu Val Pro Asn Met Thr Pro Glu Val
            340                 345                 350
Val Gly Glu Gln Val Thr Ser Tyr Leu Thr Lys Lys Phe Ala Glu Leu
        355                 360                 365
Arg Ser Pro Asn Glu Phe Lys Val Tyr Met Gly His Gly Gly Lys Pro
    370                 375                 380
Trp Val Ser Asp Phe Ser His Pro His Tyr Leu Ala Gly Arg Arg Ala
385                 390                 395                 400
Met Lys Thr Val Phe Gly Val Glu Pro Asp Leu Thr Arg Glu Gly Gly
                405                 410                 415
Ser Ile Pro Val Thr Leu Thr Phe Gln Glu Ala Thr Gly Lys Asn Val
            420                 425                 430
Figure A20068004127600701
Leu Leu Pro Val Gly Ser Ala Asp Asp Gly Ala His Ser Gln Asn
        435                 440                 445
Glu Lys Leu Asn Arg Tyr Asn Tyr Ile Glu Gly Thr Lys Met Leu Ala
    450                 455                 460
Ala Tyr Leu Tyr Glu Val Ser Gln Leu Lys Asp
465                 470                 475
<210>13
<211>434
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>13
Met Ser Ile Leu Lys Ile His Ala Arg Glu Ile Phe Asp Ser Arg Gly
1               5                   10                  15
Asn Pro Thr Val Glu Val Asp Leu Phe Thr Ser Lys Gly Leu Phe Arg
            20                  25                  30
Ala Ala Val Pro Ser Gly Ala Ser Thr Gly Ile Tyr Glu Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Leu Arg Asp Asn Asp Lys Thr Arg Tyr Met Gly Lys Gly Val Ser Lys
    50                  55                  60
Ala Val Glu His Ile Asn Lys Thr Ile Ala Pro Ala Leu Val Ser Lys
65                  70                  75                  80
Lys Leu Asn Val Thr Glu Gln Glu Lys Ile Asp Lys Leu Met Ile Glu
                85                  90                  95
Met Asp Gly Thr Glu Asn Lys Ser Lys Phe Gly Ala Asn Ala Ile Leu
            100                 105                 110
Gly Val Ser Leu Ala Val Cys Lys Ala Gly Ala Val Glu Lys Gly Val
        115                 120                 125
Pro Leu Tyr Arg His Ile Ala Asp Leu Ala Gly Asn Ser Glu Val Ile
    130                 135                 140
Leu Pro Val Pro Ala Phe Asn Val Ile Asn Gly Gly Ser His Ala Gly
145                 150                 155                 160
Asn Lys Leu Ala Met Gln Glu Phe Met Ile Leu Pro Val Gly Ala Ala
                165                 170                 175
Asn Phe Arg Glu Ala Met Arg Ile Gly Ala Glu Val Tyr His Asn Leu
            180                 185                 190
Lys Asn Val Ile Lys Glu Lys Tyr Gly Lys Asp Ala Thr Asn Val Gly
        195                 200                 205
Asp Glu Gly Gly Phe Ala Pro Asn Ile Leu Glu Asn Lys Glu Gly Leu
    210                 215                 220
Figure A20068004127600711
Leu Leu Lys Thr Ala Ile Gly Lys Ala Gly Tyr Thr Asp Lys Val
225                 230                 235                 240
Val Ile Gly Met Asp Val Ala Ala Ser Glu Phe Phe Arg Ser Gly Lys
                245                 250                 255
Tyr Asp Leu Asp Phe Lys Ser Pro Asp Asp Pro Ser Arg Tyr Ile Ser
            260                 265                 270
Pro Asp Gln Leu Ala Asp Leu Tyr Lys Ser Phe Ile Lys Asp Tyr Pro
        275                 280                 285
Val Val Ser Ile Glu Asp Pro Phe Asp Gln Asp Asp Trp Gly Ala Trp
    290                 295                 300
Gln Lys Phe Thr Ala Ser Ala Gly Ile Gln Val Val Gly Asp Asp Leu
305                 310                 315                 320
Thr Val Thr Asn Pro Lys Arg Ile Ala Lys Ala Val Asn Glu Lys Ser
                325                 330                 335
Cys Asn Cys Leu Leu Leu Lys Val Asn Gln Ile Gly Ser Val Thr Glu
            340                 345                 350
Ser Leu Gln Ala Cys Lys Leu Ala Gln Ala Asn Gly Trp Gly Val Met
        355                 360                 365
Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr Glu Asp Thr Phe Ile Ala Asp Leu
    370                 375                 380
Val Val Gly Leu Cys Thr Gly Gln Ile Lys Thr Gly Ala Pro Cys Arg
385                 390                 395                 400
Ser Glu Arg Leu Ala Lys Tyr Asn Gln Leu Leu Arg Ile Glu Glu Glu
                405                 410                 415
Leu Gly Ser Lys Ala Lys Phe Ala Gly Arg Asn Phe Arg Asn Pro Leu
        420                 425                 430
Ala Lys
<210>14
<211>434
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>14
Met Ser Ile Leu Lys Ile His Ala Arg Glu Ile Phe Asp Ser Arg Gly
1               5                   10                  15
Asn Pro Thr Val Glu Val Asp Leu Phe Thr Ser Lys Gly Leu Phe Arg
            20                  25                  30
Ala Ala Val Pro Ser Gly Ala Ser Thr Gly Ile Tyr Glu Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Figure A20068004127600721
Arg Asp Asn Asp Lys Ala Arg Tyr Met Gly Lys Gly Val Ser Lys
    50                  55                  60
Ala Val Glu His Ile Asn Lys Thr Ile Ala Pro Ala Leu Val Ser Lys
65                  70                  75                  80
Lys Leu Asn Val Thr Glu Gln Glu Lys Ile Asp Lys Leu Met Ile Glu
                85                  90                  95
Met Asp Gly Thr Glu Asn Lys Ser Lys Phe Gly Ala Asn Ala Ile Leu
            100                 105                 110
Gly Val Ser Leu Ala Val Cys Lys Ala Gly Ala Val Glu Lys Gly Val
        115                 120                 125
Pro Leu Tyr Arg His Ile Ala Asp Leu Ala Gly Asn Ser Glu Val Ile
    130                 135                 140
Leu Pro Val Pro Ala Phe Asn Val Ile Asn Gly Gly Ser His Ala Gly
105                 150                 155                 160
Asn Lys Leu Ala Met Gln Glu Phe Met Ile Leu Pro Val Gly Ala Ala
                165                 170                 175
Asn Phe Arg Glu Ala Met Arg Ile Gly Ala Gly Val Tyr His Asn Leu
            180                 185                 190
Lys Asn Val Ile Lys Glu Lys Tyr Gly Lys Asp Ala Thr Asn Val Gly
        195                 200                 205
Asp Glu Gly Gly Phe Ala Pro Asn Ile Leu Glu Asn Lys Glu Gly Leu
    210                 215                 220
Glu Leu Leu Lys Thr Ala Ile Gly Lys Ala Gly Tyr Thr Asp Lys Val
225                 230                 235                 240
Val Ile Gly Met Asp Val Ala Ala Ser Glu Phe Phe Arg Ser Gly Lys
                245                 250                 255
Tyr Asp Leu Asp Phe Lys Ser Pro Asp Asp Pro Ser Arg Tyr Ile Ser
            260                 265                 270
Pro Asp Gln Leu Ala Asp Leu Tyr Lys Ser Phe Ile Lys Asp Tyr Pro
        275                 280                 285
Val Val Ser Ile Glu Asp Pro Phe Asp Gln Asp Asp Trp Gly Ala Trp
    290                 295                 300
Gln Lys Phe Thr Ala Ile Ala Gly Ile Gln Val Val Gly Asp Asp Leu
305                 310                 315                 320
Thr Val Thr Asn Pro Lys Arg Ile Ala Lys Ala Val Asn Glu Lys Ser
                325                 330                 335
Cys Asn Cys Leu Leu Leu Lys Val Asn Gln Ile Gly Ser Val Thr Glu
            340                 345                 350
Ser Leu Gln Ala Cys Lys Leu Ala Gln Ala Asn Gly Trp Gly Val Met
        355                 360                 365
Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr Glu Asp Thr Phe Ile Ala Asp Leu
    370                 375                 380
Val Val Gly Leu Cys Thr Gly Gln Ile Lys Thr Gly Ala Pro Cys Arg
385                 390                 395                 400
Ser Glu Arg Leu Ala Lys Tyr Asn Gln Leu Leu Arg Ile Glu Glu Glu
                405                 410                 415
Leu Gly Ser Lys Ala Lys Phe Ala Gly Arg Asn Phe Arg Asn Pro Leu
            420                 425                 430
Ala Lys
<110>15
<211>143
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>15
Ser Leu Gly Phe Tyr Phe Asp Arg Asp Asp Val Ala Leu Glu Gly Val
1               5                   10                  15
Ser His Phe Phe Arg Glu Leu Ala Glu Glu Lys Arg Glu Gly Tyr Glu
            20                  25                  30
Arg Leu Leu Lys Met Gln Asn Gln Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Gln
        35                  40                  45
Asp Ile Lys Lys Pro Ala Glu Asp Glu Trp Gly Lys Thr Pro Asp Ala
    50                  55                  60
Met Lys Ala Ala Met Ala Leu Glu Lys Lys Leu Asn Gln Ala Leu Leu
65                  70                  75                  80
Asp Leu His Ala Leu Gly Ser Ala Arg Thr Asp Pro His Leu Cys Asp
                85                  90                  95
Phe Leu Glu Thr His Phe Leu Asp Glu Glu Val Lys Leu Ile Lys Lys
            100                 105                 110
Met Gly Asp His Leu Thr Asn Leu His Arg Leu Gly Gly Pro Glu Ala
        115                 120                 125
Gly Leu Gly Glu Tyr Leu Phe Glu Arg Leu Thr Leu Lys His Asp
    130                 135                 140
<210>16
<211>445
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>16
Figure A20068004127600741
Asn Glu Glu Tyr Asp Val Ile Val Leu Gly Thr Gly Leu Thr Glu
1               5                   10                  15
Cys Ile Leu Ser Gly Ile Met Ser Val Asn Gly Lys Lys Val Leu His
            20                  25                  30
Met Asp Arg Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Glu Ser Ala Ser Ile Thr Pro
        35                  40                  45
Leu Glu Asp Leu Tyr Lys Arg Phe Lys Ile Pro Gly Ser Pro Pro Glu
    50                  55                  60
Ser Met Gly Arg Gly Arg Asp Trp Asn Val Asp Leu Ile Pro Lys Phe
65                  70                  75                  80
Leu Met Ala Asn Gly Gln Leu Val Lys Met Leu Leu Tyr Thr Glu Val
                85                  90                  95
Thr Arg Tyr Leu Asp Phe Lys Val Thr Glu Gly Ser Phe Val Tyr Lys
            100                 105                 110
Gly Gly Lys Ile Tyr Lys Val Pro Ser Thr Glu Ala Glu Ala Leu Ala
        115                 120                 125
Ser Ser Leu Met Gly Leu Phe Glu Lys Arg Arg Phe Arg Lys Phe Leu
    130                 135                 140
Val Tyr Val Ala Asn Phe Asp Glu Lys Asp Pro Arg Thr Phe Glu Gly
145                 150                 155                 160
Ile Asp Pro Lys Lys Thr Thr Met Arg Asp Val Tyr Lys Lys Phe Asp
                165                 170                 175
Leu Gly Gln Asp Val Ile Asp Phe Thr Gly His Ala Leu Ala Leu Tyr
            180                 185                 190
Arg Thr Asp Asp Tyr Leu Asp Gln Pro Cys Tyr Glu Thr Ile Asn Arg
        195                 200                 205
Ile Lys Leu Tyr Ser Glu Ser Leu Ala Arg Tyr Gly Lys Ser Pro Tyr
    210                 215                 220
Leu Tyr Pro Leu Tyr Gly Leu Gly Glu Leu Pro Gln Gly Phe Ala Arg
225                 230                 235                 240
Leu Ser Ala Ile Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Leu Asn Lys Pro Ile Glu
                245                 250                 255
Glu Ile Ile Val Gln Asn Gly Lys Val Ile Gly Val Lys Ser Glu Gly
            260                 265                 270
Glu Ile Ala Arg Cys Lys Gln Leu Ile Cys Asp Pro Ser Tyr Val Lys
        275                 280                 285
Asp Arg Val Glu Lys Val Gly Gln Val Ile Arg Val Ile Cys Ile Leu
    290                 295                 300
Ser His Pro Ile Lys Asn Thr Asn Asp Ala Asn Ser Cys Gln Ile Ile
305                 310                 315                 320
Ile Pro Gln Asn Gln Val Asn Arg Lys Ser Asp Ile Tyr Val Cys Met
                325                 330                 335
Ile Ser Phe Ala His Asn Val Ala Ala Gln Gly Lys Tyr Ile Ala Ile
            340                 345                 350
Val Ser Thr Thr Val Glu Thr Lys Glu Pro Glu Lys Glu Ile Arg Pro
        355                 360                 365
Ala Leu Glu Leu Leu Glu Pro Ile Glu Gln Lys Phe Val Ser Ile Ser
    370                 375                 380
Asp Leu Leu Val Pro Lys Asp Leu Gly Thr Glu Ser Gln Ile Phe Ile
385                 390                 395                 400
Figure A20068004127600751
Arg Thr Tyr Asp Ala Thr Thr His Phe Glu Thr Thr Cys Asp Asp
                405                 410                 415
Ile Lys Asn Ile Tyr Lys Arg Met Thr Gly Ser Glu Phe Asp Phe Glu
            420                 425                 430
Glu Met Lys Arg Lys Lys Asn Asp Ile Tyr Gly Glu Asp
        435                 440                 445
<210>17
<211>145
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>17
Leu Asn Ala Leu Gln Glu Glu Leu Ala Pro Phe Gly Leu Val Ile Leu
1               5                   10                  15
Gly Phe Pro Cys Asn Gln Phe Gly Lys Gln Glu Pro Gly Glu Asn Ser
            20                  25                  30
Glu Ile Leu Pro Thr Leu Lys Tyr Val Arg Pro Gly Gly Gly Phe Val
        35                  40                  45
Pro Asn Phe Gln Leu Phe Glu Lys Gly Asp Val Asn Gly Glu Lys Glu
    50                  55                  60
Gln Lys Phe Tyr Thr Phe Leu Lys Asn Ser Cys Pro Pro Thr Ser Glu
65                  70                  75                  80
Leu Leu Gly Thr Ser Asp Arg Leu Phe Trp Glu Pro Met Lys Val His
                85                  90                  95
Asp Ile Arg Trp Asn Phe Glu Lys Phe Leu Val Gly Pro Asp Gly Ile
            100                 105                 110
Pro Ile Met Arg Trp His His Arg Thr Thr Val Ser Asn Val Lys Met
        115                 120                 125
Asp Ile Leu Ser Tyr Met Arg Arg Gln Ala Ala Leu Gly Val Lys Arg
    130                 135                 140
Lys
145
<210>18
<211>474
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>18
Met Ala Thr Asn Trp Gly Ser Leu Leu Gln Asp Lys Gln Gln Leu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Ala Arg Gln Ala Val Asp Arg Ala Leu Ala Glu Gly Val Leu
            20                  25                  30
Leu Arg Thr Ser Gln Glu Pro Thr Ser Ser Glu Val Val Ser Tyr Ala
        35                  40                  45
Pro Phe Thr Leu Phe Pro Ser Leu Val Pro Ser Ala Leu Leu Glu Gln
    50                  55                  60
Ala Tyr Ala Val Gln Met Asp Phe Asn Leu Leu Val Asp Ala Val Ser
65                  70                  75                  80
Gln Asn Ala Ala Phe Leu Glu Gln Thr Leu Ser Ser Thr Ile Lys Gln
                85                  90                  95
Asp Asp Phe Thr Ala Arg Leu Phe Asp Ile His Lys Gln Val Leu Lys
            100                 105                 110
Glu Gly Ile Ala Gln Thr Val Phe Leu Gly Leu Asn Arg Ser Asp Tyr
        115                 120                 125
Met Phe Gln Arg Ser Ala Asp Gly Ser Pro Ala Leu Lys Gln Ile Glu
    130                 135                 140
Ile Asn Thr Ile Ser Ala Ser Phe Gly Gly Leu Ala Ser Arg Thr Pro
145                 150                 155                 160
Ala Val His Arg His Val Leu Ser Val Leu Ser Lys Thr Lys Glu Ala
                165                 170                 175
Gly Lys Ile Leu Ser Asn Asn Pro Ser Lys Gly Leu Ala Leu Gly Ile
            180                 185                 190
Ala Lys Ala Trp Glu Leu Tyr Gly Ser Pro Asn Ala Leu Val Leu Leu
        195                 200                 205
Ile Ala Gln Glu Lys Glu Arg Asn Ile Phe Asp Gln Arg Ala Ile Glu
    210                 215                 220
Asn Glu Leu Leu Ala Arg Asn Ile His Val Ile Arg Arg Thr Phe Glu
225                 230                 235                 240
Asp Ile Ser Glu Lys Gly Ser Leu Asp Gln Asp Arg Arg Leu Phe Val
                245                 250                 255
Asp Gly Gln Glu Ile Ala Val Val Tyr Phe Arg Asp Gly Tyr Met Pro
            260                 265                 270
Arg Gln Tyr Ser Leu Gln Asn Trp Glu Ala Arg Leu Leu Leu Glu Arg
        275                 280                 285
Ser His Ala Ala Lys Cys Pro Asp Ile Ala Thr Gln Leu Ala Gly Thr
    290                 295                 300
Lys Lys Val Gln Gln Glu Leu Ser Arg Pro Gly Met Leu Glu Met Leu
305                 310                 315                 320
Leu Pro Gly Gln Pro Glu Ala Val Ala Arg Leu Arg Ala Thr Phe Ala
                325                 330                 335
Figure A20068004127600771
Leu Tyr Ser Leu Asp Val Gly Glu Glu Gly Asp Gln Ala Ile Ala
            340                 345                 350
Glu Ala Leu Ala Ala Pro Ser Arg Phe Val Leu Lys Pro Gln Arg Glu
        355                 360                 365
Gly Gly Gly Asn Asn Leu Tyr Gly Glu Glu Met Val Gln Ala Leu Lys
    370                 375                 380
Gln Leu Lys Asp Ser Glu Glu Arg Ala Ser Tyr Ile Leu Met Glu Lys
385                 390                 395                 400
Ile Glu Pro Glu Pro Phe Glu Asn Cys Leu Leu Arg Pro Gly Ser Pro
                405                 410                 415
Ala Arg Val Val Gln Cys Ile Ser Glu Leu Gly Ile Phe Gly Val Tyr
            420                 425                 430
Val Arg Gln Glu Lys Thr Leu Val Met Asn Lys His Val Gly His Leu
        435                 440                 445
Leu Arg Thr Lys Ala Ile Glu His Ala Asp Gly Gly Val Ala Ala Gly
    450                 455                 460
Val Ala Val Leu Asp Asn Pro Tyr Pro Val
465                 470
<210>19
<211>208
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>19
Pro Pro Tyr Thr Val Val Tyr Phe Pro Val Arg Gly Arg Cys Ala Ala
1               5                   10                  15
Leu Arg Met Leu Leu Ala Asp Gln Gly Gln Ser Trp Lys Glu Glu Val
            20                  25                  30
Val Thr Val Glu Thr Trp Gln Glu Gly Ser Leu Lys Ala Ser Cys Leu
        35                  40                  45
Tyr Gly Gln Leu Pro Lys Phe Gln Asp Gly Asp Leu Thr Leu Tyr Gln
    50                  55                  60
Ser Asn Thr Ile Leu Arg His Leu Gly Arg Thr Leu Gly Leu Tyr Gly
65                  70                  75                  80
Lys Asp Gln Gln Glu Ala Ala Leu Val Asp Met Val Asn Asp Gly Val
                85                  90                  95
Glu Asp Leu Arg Cys Lys Tyr Ile Ser Leu Ile Tyr Thr Asn Tyr Glu
            100                 105                 110
Ala Gly Lys Asp Asp Tyr Val Lys Ala Leu Pro Gly Gln Leu Lys Pro
        115                 120                 125
Figure A20068004127600781
Glu Thr Leu Leu Ser Gln Asn Gln Gly Gly Lys Thr Phe Ile Val
    130                 135                 140
Gly Asp Gln Ile Ser Phe Ala Asp Tyr Asn Leu Leu Asp Leu Leu Leu
145                 150                 155                 160
Ile His Glu Val Leu Ala Pro Gly Cys Leu Asp Ala Phe Pro Leu Leu
                165                 170                 175
Ser Ala Tyr Val Gly Arg Leu Ser Ala Arg Pro Lys Leu Lys Ala Phe
            180                 185                 190
Leu Ala Ser Pro Glu Tyr Val Asn Leu Pro Met Asp Glu Lys Ser Leu
        195                 200                 205
<210>20
<211>414
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>20
Met Ser Lys Lys Ile Ser Gly Gly Ser Val Val Glu Met Gln Gly Asp
1               5                   10                  15
Glu Met Thr Arg Ile Ile Trp Glu Leu Ile Lys Glu Lys Leu Ile Phe
            20                  25                  30
Pro Tyr Val Glu Leu Asp Leu His Ser Tyr Asp Leu Gly Ile Glu Asn
        35                  40                  45
Arg Asp Ala Thr Asn Asp Gln Val Thr Lys Asp Ala Ala Glu Ala Ile
    50                  55                  60
Lys Lys His Asn Val Gly Val Lys Cys Ala Thr Ile Thr Pro Asp Glu
65                  70                  75                  80
Lys Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn
                85                  90                  95
Gly Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile
            100                 105                 110
Ile Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile
        115                 120                 125
Ile Ile Gly Arg His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe
    130                 135                 140
Val Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Met Thr Tyr Thr Pro Ser Asp
145                 150                 155                 160
Gly Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly
                165                 170                 175
Gly Val Ala Met Gly Met Tyr Asn Gln Asp Lys Ser Ile Glu Asp Phe
            180                 185                 190
Figure A20068004127600791
His Ser Ser Phe Gln Met Ala Leu Ser Lys Gly Trp Pro Leu Tyr
        195                 200                 205
Leu Ser Thr Lys Asn Thr Ile Leu Lys Lys Tyr Asp Gly Arg Phe Lys
    210                 215                 220
Asp Ile Phe Gln Glu Ile Tyr Asp Lys Gln Tyr Lys Ser Gln Phe Glu
225                 230                 235                 240
Ala Gln Lys Ile Trp Tyr Glu His Arg Leu Ile Asp Asp Met Val Ala
                245                 250                 255
Gln Ala Met Lys Ser Glu Gly Gly Phe Ile Trp Ala Cys Lys Asn Tyr
            260                 265                 270
Asp Gly Asp Val Gln Ser Asp Ser Val Ala Gln Gly Tyr Gly Ser Leu
        275                 280                 285
Gly Met Met Thr Ser Val Leu Val Cys Pro Asp Gly Lys Thr Val Glu
    290                 295                 300
Ala Glu Ala Ala His Gly Thr Val Thr Arg His Tyr Arg Met Tyr Gln
305                 310                 315                 320
Lys Gly Gln Glu Thr Ser Thr Asn Pro Ile Ala Ser Ile Phe Ala Trp
                325                 330                 335
Thr Arg Gly Leu Ala His Arg Ala Lys Leu Asp Asn Asn Lys Glu Leu
            340                 345                 350
Ala Phe Phe Ala Asn Ala Leu Glu Glu Val Ser Ile Glu Thr Ile Glu
        355                 360                 365
Ala Gly Phe Met Thr Lys Asp Leu Ala Ala Cys Ile Lys Gly Leu Pro
    370                 375                 380
Asn Val Gln Arg Ser Asp Tyr Leu Asn Thr Phe Glu Phe Met Asp Lys
385                 390                 395                 400
Leu Gly Glu Asn Leu Lys Ile Lys Leu Ala Gln Ala Lys Leu
                405                 410
<210>21
<211>356
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>21
Met Ala Ala Glu Gly Trp Ile Trp Arg Trp Gly Trp Gly Arg Arg Cys
1               5                   10                  15
Leu Gly Arg Pro Gly Leu Leu Gly Pro Gly Pro Gly Pro Thr Thr Pro
            20                  25                  30
Leu Phe Leu Leu Leu Leu Leu Gly Ser Val Thr Ala Asp Ile Thr Asp
        35                  40                  45
Figure A20068004127600801
Asn Ser Glu His Leu Lys Arg Glu His Ser Leu Ile Lys Pro Tyr
    50                  55                  60
Gln Gly Val Gly Ser Ser Ser Met Pro Leu Trp Asp Phe Gln Gly Ser
65                  70                  75                  80
Thr Met Leu Thr Ser Gln Tyr Val Arg Leu Thr Pro Asp Glu Arg Ser
                85                  90                  95
Lys Glu Gly Ser Ile Trp Asn His Gln Pro Cys Phe Leu Lys Asp Trp
            100                 105                 110
Glu Met His Val His Phe Lys Val His Gly Thr Gly Lys Lys Asn Leu
        115                 120                 125
His Gly Asp Gly Ile Ala Leu Trp Tyr Thr Arg Asp Arg Leu Val Pro
    130                 135                 140
Gly Pro Val Phe Gly Ser Lys Asp Asn Phe His Gly Leu Ala Ile Phe
145                 150                 155                 160
Leu Asp Thr Tyr Pro Asn Asp Glu Thr Thr Glu Arg Val Phe Pro Tyr
                165                 170                 175
Ile Ser Val Met Val Asn Asn Gly Ser Leu Ser Tyr Asp His Ser Lys
            180                 185                 190
Asp Gly Arg Trp Thr Glu Leu Ala Gly Cys Thr Ala Asp Phe Arg Asn
        195                 200                 205
Arg Asp His Asp Thr Phe Leu Ala Val Arg Tyr Ser Arg Gly Arg Leu
    210                 215                 220
Thr Val Met Thr Asp Leu Glu Asp Lys Asn Glu Trp Lys Asn Cys Ile
225                 230                 235                 240
Asp Ile Thr Gly Val Arg Leu Pro Thr Gly Tyr Tyr Phe Gly Ala Ser
                245                 250                 255
Ala Gly Thr Gly Asp Leu Ser Asp Asn His Asp Ile Ile Ser Met Lys
            260                 265                 270
Leu Phe Gln Leu Met Val Glu His Thr Pro Asp Glu Glu Ser Ile Asp
        275                 280                 285
Trp Thr Lys Ile Glu Pro Ser Val Asn Phe Leu Lys Ser Pro Lys Asp
    290                 295                 300
Asn Val Asp Asp Pro Thr Gly Asn Phe Arg Ser Gly Pro Leu Thr Gly
305                 310                 315                 320
Trp Arg Val Phe Leu Leu Leu Leu Cys Ala Leu Leu Gly Ile Val Val
                325                 330                 335
Cys Ala Val Val Gly Ala Val Val Phe Gln Lys Arg Gln Glu Arg Asn
            340                 345                 350
Lys Arg Phe Tyr
        355
<210>22
<211>128
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>22
Met Gly Thr Ser Ser Ile Phe Leu Cys Val Leu Phe Leu Cys Gly Ala
1               5                   10                  15
Leu Gly Leu Thr Met Ser Pro Ala Arg Gly Arg Leu Arg Cys Tyr Ile
            20                  25                  30
Cys Gly Phe Thr Lys Pro Cys His Pro Val Pro Thr Glu Cys Arg Asp
        35                  40                  45
Asp Glu Ala Cys Gly Ile Ser Ile Gly Thr Ser Val Lys Lys Leu Pro
    50                  55                  60
Leu Lys Gly Pro Val Pro Ser Ala Arg Leu Cys His Leu Leu Ala Ala
65                  70                  75                  80
Leu Leu His Ser Val Ala Pro Leu Leu Arg Ala Gly Pro Val Gln His
                85                  90                  95
Ser Arg Phe Pro Thr Ala Ala His Gln Pro Pro Arg Leu Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Leu Cys Gly Gln Leu Arg Trp Glu Arg Thr Pro Pro Pro Leu Ala Ser
        115                 120                 125
<210>23
<211>170
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>23
Thr Pro Leu Gly Pro Lys Trp Pro Glu Pro Val Phe Gly Arg Leu Ala
1               5                   10                  15
Ser Pro Gly Phe Pro Gly Glu Tyr Ala Asn Asp Gln Glu Arg Arg Trp
            20                  25                  30
Thr Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His
        35                  40                  45
Phe Asp Leu Glu Leu Ser His Leu Cys Glu Tyr Asp Phe Val Lys Leu
    50                  55                  60
Ser Ser Gly Ala Lys Val Leu Ala Thr Leu Cys Gly Gln Glu Ser Thr
65                  70                  75                  80
Asp Thr Glu Arg Ala Pro Gly Lys Asp Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Ser
                85                  90                  95
Figure A20068004127600821
Leu Asp Ile Thr Phe Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe
            100                 105                 110
Thr Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln
        115                 120                 125
Val Ala Pro Gly Glu Ala Pro Thr Cys Asp His His Cys His Asn His
    130                 135                 140
Leu Gly Gly Phe Tyr Cys Ser Cys Arg Ala Gly Tyr Val Leu His Arg
145                 150                 155                 160
Asn Lys Arg Thr Cys Ser Glu Gln Ser Leu
                165                 170
<210>24
<211>297
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>24
Met Asp Ala Glu Gly Leu Ala Leu Leu Leu Pro Pro Val Thr Leu Ala
1               5                   10                  15
Ala Leu Val Asp Ser Trp Leu Arg Glu Asp Cys Pro Gly Leu Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Ala Leu Val Ser Gly Ala Gly Pro Ser Gln Ala Ala Leu Trp Ala
        35                  40                  45
Lys Ser Pro Gly Val Leu Ala Gly Gln Pro Phe Phe Asp Ala Ile Phe
    50                  55                  60
Thr Gln Leu Asn Cys Gln Val Ser Trp Phe Leu Pro Glu Gly Ser Lys
65                  70                  75                  80
Leu Val Pro Val Ala Arg Val Ala Glu Val Arg Gly Pro Ala His Cys
                85                  90                  95
Leu Leu Leu Gly Glu Arg Val Ala Leu Asn Thr Leu Ala Arg Cys Ser
            100                 105                 110
Gly Ile Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Val Glu Ala Ala Arg Gly Ala
        115                 120                 125
Gly Trp Thr Gly His Val Ala Gly Thr Arg Lys Thr Thr Pro Gly Phe
    130                 135                 140
Arg Leu Val Glu Lys Tyr Gly Leu Leu Val Gly Gly Ala Ala Ser His
145                 150                 155                 160
Arg Tyr Asp Leu Gly Gly Leu Val Met Val Lys Asp Asn His Val Val
                165                 170                 175
Ala Ala Gly Gly Val Glu Lys Ala Val Arg Ala Ala Arg Gln Ala Ala
            180                 185                 190
Figure A20068004127600831
Phe Ala Leu Lys Val Glu Val Glu Cys Ser Ser Leu Gln Glu Ala
        195                 200                 205
Val Gln Ala Ala Glu Ala Gly Ala Asp Leu Val Leu Leu Asp Asn Phe
    210                 215                 220
Lys Pro Glu Glu Leu His Pro Thr Ala Thr Val Leu Lys Ala Gln Phe
225                 230                 235                 240
Pro Ser Val Ala Val Glu Ala Ser Gly Gly Ile Thr Leu Asp Asn Leu
                245                 250                 255
Pro Gln Phe Cys Gly Pro His Ile Asp Val Ile Ser Met Gly Met Leu
            260                 265                 270
Thr Gln Ala Ala Pro Ala Leu Asp Phe Ser Leu Lys Leu Phe Ala Lys
        275                 280                 285
Glu Val Ala Pro Val Pro Lys Ile His
    290                 295
<210>25
<211>420
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>25
Met Ser Pro Pro Pro Leu Leu Gln Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
Leu Asn Val Glu Pro Ser Gly Ala Thr Leu Ile Arg Ile Pro Leu His
            20                  25                  30
Arg Val Gln Pro Gly Arg Arg Thr Leu Asn Leu Leu Arg Gly Trp Arg
        35                  40                  45
Glu Pro Ala Glu Leu Pro Lys Leu Gly Ala Pro Ser Pro Gly Asp Lys
    50                  55                  60
Pro Ile Phe Val Pro Leu Ser Asn Tyr Arg Asp Val Gln Tyr Phe Gly
65                  70                  75                  80
Glu Ile Gly Leu Gly Thr Pro Pro Gln Asn Phe Thr Val Ala Phe Asp
                85                  90                  95
Thr Gly Ser Ser Asn Leu Trp Val Pro Ser Arg Arg Cys His Phe Phe
            100                 105                 110
Ser Val Pro Cys Trp Leu His His Arg Phe Asp Pro Lys Ala Ser Ser
        115                 120                 125
Ser Phe Gln Ala Asn Gly Thr Lys Phe Ala Ile Gln Tyr Gly Thr Gly
    130                 135                 140
Arg Val Asp Gly Ile Leu Ser Glu Asp Lys Leu Thr Ile Gly Gly Ile
145                 150                 155                 160
Gly Ala Ser Val Ile Phe Gly Glu Ala Leu Trp Glu Pro Ser Leu
                165                 170                 175
Val Phe Ala Phe Ala His Phe Asp Gly Ile Leu Gly Leu Gly Phe Pro
            180                 185                 190
Ile Leu Ser Val Glu Gly Val Arg Pro Pro Met Asp Val Leu Val Glu
        195                 200                 205
Gln Gly Leu Leu Asp Lys Pro Val Phe Ser Phe Tyr Leu Asn Arg Asp
    210                 215                 220
Pro Glu Glu Pro Asp Gly Gly Glu Leu Val Leu Gly Gly Ser Asp Pro
225                 230                 235                 240
Ala His Tyr Ile Pro Pro Leu Thr Phe Val Pro Val Thr Val Pro Ala
                245                 250                 255
Tyr Trp Gln Ile His Met Glu Arg Val Lys Val Gly Pro Gly Leu Thr
            260                 265                 270
Leu Cys Ala Lys Gly Cys Ala Ala Ile Leu Asp Thr Gly Thr Ser Leu
        275                 280                 285
Ile Thr Gly Pro Thr Glu Glu Ile Arg Ala Leu His Ala Ala Ile Gly
    290                 295                 300
Gly Ile Pro Leu Leu Ala Gly Glu Tyr Ile Ile Leu Cys Ser Glu Ile
305                 310                 315                 320
Pro Lys Leu Pro Ala Val Ser Phe Leu Leu Gly Gly Val Trp Phe Asn
                325                 330                 335
Leu Thr Ala His Asp Tyr Val Ile Gln Thr Thr Arg Asn Gly Val Arg
            340                 345                 350
Leu Cys Leu Ser Gly Phe Gln Ala Leu Asp Val Pro Pro Pro Ala Gly
        355                 360                 365
Pro Phe Trp Ile Leu Gly Asp Val Phe Leu Gly Thr Tyr Val Ala Val
    370                 375                 380
Phe Asp Arg Gly Asp Met Lys Ser Ser Ala Arg Val Gly Leu Ala Arg
385                 390                 395                 400
Ala Arg Thr Arg Gly Ala Asp Leu Gly Trp Gly Glu Thr Ala Gln Ala
                405                 410                 415
Gln Phe Pro Gly
            420
<210>26
<211>373
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>26
Figure A20068004127600851
Ser Gly Glu Asp Glu Gln Gln Glu Gln Thr Ile Ala Glu Asp Leu
1               5                   10                  15
Val Val Thr Lys Tyr Lys Met Gly Gly Asp Ile Ala Asn Arg Val Leu
            20                  25                  30
Arg Ser Leu Val Glu Ala Ser Ser Ser Gly Val Ser Val Leu Ser Leu
        35                  40                  45
Cys Glu Lys Gly Asp Ala Met Ile Met Glu Glu Thr Gly Lys Ile Phe
    50                  55                  60
Lys Lys Glu Lys Glu Met Lys Lys Gly Ile Ala Phe Pro Thr Ser Ile
65                  70                  75                  80
Ser Val Asn Asn Cys Val Cys His Phe Ser Pro Leu Lys Ser Asp Gln
                85                  90                  95
Asp Tyr Ile Leu Lys Glu Gly Asp Leu Val Lys Ile Asp Leu Gly Val
            100                 105                 110
His Val Asp Gly Phe Ile Ala Asn Val Ala His Thr Phe Val Val Asp
        115                 120                 125
Val Ala Gln Gly Thr Gln Val Thr Gly Arg Lys Ala Asp Val Ile Lys
    130                 135                 140
Ala Ala His Leu Cys Ala Glu Ala Ala Leu Arg Leu Val Lys Pro Gly
145                 150                 155                 160
Asn Gln Asn Thr Gln Val Thr Glu Ala Trp Asn Lys Val Ala His Ser
                165                 170                 175
Phe Asn Cys Thr Pro Ile Glu Gly Met Leu Ser His Gln Leu Lys Gln
            180                 185                 190
His Val Ile Asp Gly Glu Lys Thr Ile Ile Gln Asn Pro Thr Asp Gln
        195                 200                 205
Gln Lys Lys Asp His Glu Lys Ala Glu Phe Glu Val His Glu Val Tyr
    210                 215                 220
Ala Val Asp Val Leu Val Ser Ser Gly Glu Gly Lys Ala Lys Asp Ala
225                 230                 235                 240
Gly Gln Arg Thr Thr Ile Tyr Lys Arg Asp Pro Ser Lys Gln Tyr Gly
                245                 250                 255
Leu Lys Met Lys Thr Ser Arg Ala Phe Phe Ser Glu Val Glu Arg Arg
            260                 265                 270
Phe Asp Ala Met Pro Phe Thr Leu Arg Ala Phe Glu Asp Glu Lys Lys
        275                 280                 285
Ala Arg Met Gly Val Val Glu Cys Ala Lys His Glu Leu Leu Gln Pro
    290                 295                 300
The Asn Val Leu Tyr Glu Lys Glu Gly Glu Phe Val Ala Gln Phe Lys
305                 310                 315                 320
Phe Thr Val Leu Leu Met Pro Asn Gly Pro Met Arg Ile Thr Ser Gly
                325                 330                 335
Pro Phe Glu Pro Asp Leu Tyr Lys Ser Glu Met Glu Val Gln Asp Ala
            340                 345                 350
Glu Leu Lys Ala Leu Leu Gln Ser Ser Ala Ser Arg Lys Thr Gln Lys
        355                 360                 365
Lys Lys Lys Lys Lys
    370
<210>27
<211>189
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(106)..(106)
<223>X can be any naturally occurring amino acid
<400>27
Met Ala Ser Lys Arg Ala Leu Val Ile Leu Ala Lys Gly Ala Glu Glu
1               5                   10                  15
Met Glu Thr Val Ile Pro Val Asp Val Met Arg Arg Ala Gly Ile Lys
            20                  25                  30
Val Thr Val Ala Gly Leu Ala Gly Lys Asp Pro Val Gln Cys Ser Arg
        35                  40                  45
Asp Val Val Ile Cys Pro Asp Ala Ser Leu Glu Asp Ala Lys Lys Glu
    50                  55                  60
Figure A20068004127600871
Pro Tyr Asp Val Val Val Leu Pro Gly Gly Asn Leu Gly Ala Gln
65                  70                  75                  80
Asn Leu Ser Glu Ser Ala Ala Val Lys Glu Ile Leu Lys Glu Gln Glu
                85                  90                  95
Asn Arg Lys Gly Leu Ile Ala Ala Ile Xaa Ala Gly Pro Thr Ala Leu
            100                 105                 110
Leu Ala His Glu Ile Gly Phe Gly Ser Lys Val Thr Thr His Pro Leu
        115                 120                 125
Ala Lys Asp Lys Met Met Asn Gly Gly His Tyr Thr Tyr Ser Glu Asn
    130                 135                 140
Arg Val Glu Lys Asp Gly Leu Ile Leu Thr Ser Arg Gly Pro Gly Thr
145                 150                 155                 160
Ser Phe Glu Phe Ala Leu Ala Ile Val Glu Ala Leu Asn Gly Lys Glu
                165                 170                 175
Val Ala Ala Gln Val Lys Ala Pro Leu Val Leu Lys Asp
            180                 185
<210>28
<211>356
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>28
Met Asp Ala Gly Val Thr Glu Ser Gly Leu Asn Val Thr Leu Thr Ile
1               5                   10                  15
Arg Leu Leu Met His Gly Lys Glu Val Gly Ser Ile Ile Gly Lys Lys
            20                  25                  30
Gly Glu Ser Val Lys Arg Ile Arg Glu Glu Ser Gly Ala Arg Ile Asn
        35                  40                  45
Ile Ser Glu Gly Asn Cys Pro Glu Arg Ile Ile Thr Leu Thr Gly Pro
    50                  55                  60
Thr Asn Ala Ile Phe Lys Ala Phe Ala Met Ile Ile Asp Lys Leu Glu
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Asn Ser Ser Met Thr Asn Ser Thr Ala Ala Ser Arg Pro
                85                  90                  95
Pro Val Thr Leu Arg Leu Val Val Pro Ala Thr Gln Cys Gly Ser Leu
            100                 105                 110
Ile Gly Lys Gly Gly Cys Lys Ile Lys Glu Ile Arg Glu Ser Thr Gly
        115                 120                 125
Ala Gln Val Gln Val Ala Gly Asp Met Leu Pro Asn Ser Thr Glu Arg
    130                 135                 140
Figure A20068004127600881
Ile Thr Ile Ala Gly Val Pro Gln Ser Val Thr Glu Cys Val Lys
145                 150                 155                 160
Gln Ile Cys Leu Val Met Leu Glu Thr Leu Ser Gln Ser Pro Gln Gly
                165                 170                 175
Arg Val Met Thr Ile Pro Tyr Gln Pro Met Pro Ala Ser Ser Pro Val
            180                 185                 190
Ile Cys Ala Gly Gly Gln Asp Arg Cys Ser Asp Ala Val Gly Tyr Pro
        195                 200                 205
His Ala Thr His Asp Leu Glu Gly Pro Pro Leu Asp Ala Tyr Ser Ile
    210                 215                 220
Gln Gly Gln His Thr Ile Ser Pro Leu Asp Leu Ala Lys Leu Asn Gln
225                 230                 235                 240
Val Ala Arg Gln Gln Ser His Phe Ala Met Met His Gly Gly Thr Gly
                245                 250                 255
Phe Ala Gly Ile Asp Ser Ser Ser Pro Glu Val Lys Gly Tyr Trp Ala
            260                 265                 270
Ser Leu Asp Ala Ser Thr Gln Thr Thr His Glu Leu Thr Ile Pro Asn
        275                 280                 285
Asn Leu Ile Gly Cys Ile Ile Gly Arg Gln Gly Ala Asn Ile Asn Glu
    290                 295                 300
Ile Arg Gln Met Ser Gly Ala Gln Ile Lys Ile Ala Asn Pro Val Glu
305                 310                 315                 320
Gly Ser Ser Gly Arg Gln Val Thr Ile Thr Gly Ser Ala Ala Ser Ile
                325                 330                 335
Ser Leu Ala Gln Tyr Leu Ile Asn Ala Arg Leu Ser Ser Glu Lys Gly
            340                 345                 350
Met Gly Cys Ser
        355
<210>29
<211>873
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>29
Met Ala Thr Phe Ile Ser Met Gln Leu Lys Lys Thr Ser Glu Val Asp
1               5                   10                  15
Leu Ala Lys Pro Leu Val Lys Phe Ile Gln Gln Thr Tyr Pro Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Glu Glu Gln Ala Gln Tyr Cys Arg Ala Ala Glu Glu Leu Ser Lys
        35                  40                  45
Figure A20068004127600891
Arg Arg Ala Ala Val Gly Arg Pro Leu Asp Lys His Glu Gly Ala
    50                  55                  60
Leu Glu Thr Leu Leu Arg Tyr Tyr Asp Gln Ile Cys Ser Ile Glu Pro
65                  70                  75                  80
Lys Phe Pro Phe Ser Glu Asn Gln Ile Cys Leu Thr Phe Thr Trp Lys
                85                  90                  95
Asp Ala Phe Asp Lys Gly Ser Leu Phe Gly Gly Ser Val Lys Leu Ala
            100                 105                 110
Leu Ala Ser Leu Gly Tyr Glu Lys Ser Cys Val Leu Phe Asn Cys Ala
        115                 120                 125
Ala Leu Ala Ser Gln Ile Ala Ala Glu Gln Asn Leu Asp Asn Asp Glu
    130                 135                 140
Gly Leu Lys Ile Ala Ala Lys His Tyr Gln Phe Ala Ser Gly Ala Phe
145                 150                 155                 160
Leu His Ile Lys Glu Thr Val Leu Ser Ala Leu Ser Arg Glu Pro Thr
                165                 170                 175
Val Asp Ile Ser Pro Asp Thr Val Gly Thr Leu Ser Leu Ile Met Leu
            180                 185                 190
Ala Gln Ala Gln Glu Val Phe Phe Leu Lys Ala Thr Arg Asp Lys Met
        195                 200                 205
Lys Asp Ala Ile Ile Ala Lys Leu Ala Asn Gln Ala Ala Asp Tyr Phe
    210                 215                 220
Gly Asp Ala Phe Lys Gln Cys Gln Tyr Lys Asp Thr Leu Pro Lys Tyr
225                 230                 235                 240
Phe Tyr Phe Gln Glu Val Phe Pro Val Leu Ala Ala Lys His Cys Ile
                245                 250                 255
Met Gln Ala Asn Ala Glu Tyr His Gln Ser Ile Leu Ala Lys Gln Gln
            260                 265                 270
Lys Lys Phe Gly Glu Glu Ile Ala Arg Leu Gln His Ala Ala Glu Leu
        275                 280                 285
Ile Lys Thr Val Ala Ser Arg Tyr Asp Glu Tyr Val Asn Val Lys Asp
    290                 295                 300
Phe Ser Asp Lys Ile Asn Arg Ala Leu Ala Ala Ala Lys Lys Asp Asn
305                 310                 315                 320
Asp Phe Ile Tyr His Asp Arg Val Pro Asp Leu Lys Asp Leu Asp Pro
                325                 330                 335
Ile Gly Lys Ala Thr Leu Val Lys Ser Thr Pro Val Asn Val Pro Ile
            340                 345                 350
Ser Gln Lys Phe Thr Asp Leu Phe Glu Lys Met Val Pro Val Ser Val
        355                 360                 365
Gln Gln Ser Leu Ala Ala Tyr Asn Gln Arg Lys Ala Asp Leu Ile Asn
    370                 375                 380
Arg Ser Ile Ala Gln Met Arg Glu Ala Thr Thr Leu Ala Asn Gly Val
385                 390                 395                 400
Leu Ala Ser Leu Asn Leu Pro Ala Ala Ile Glu Asp Val Ser Gly Asp
                405                 410                 415
Thr Val Pro Gln Ser Ile Leu Thr Lys Ser Arg Ser Val Ile Glu Gln
            420                 425                 430
Gly Gly Ile Gln Thr Val Asp Gln Leu Ile Lys Glu Leu Pro Glu Leu
        435                 440                 445
Gln Arg Asn Arg Glu Ile Leu Asp Glu Ser Leu Arg Leu Leu Asp
    450                 455                 460
Glu Glu Glu Ala Thr Asp Asn Asp Leu Arg Ala Lys Phe Lys Glu Arg
465                 470                 475                 480
Trp Gln Arg Thr Pro Ser Asn Glu Leu Tyr Lys Pro Leu Arg Ala Glu
                485                 490                 495
Gly Thr Asn Phe Arg Thr Val Leu Asp Lys Ala Val Gln Ala Asp Gly
            500                 505                 510
Gln Val Lys Glu Cys Tyr Gln Ser His Arg Asp Thr Ile Val Leu Leu
        515                 520                 525
Cys Lys Pro Glu Pro Glu Leu Asn Ala Ala Ile Pro Ser Ala Asn Pro
    530                 535                 540
Ala Lys Thr Met Gln Gly Ser Glu Val Val Asn Val Leu Lys Ser Leu
545                 550                 555                 560
Leu Ser Asn Leu Asp Glu Val Lys Lys Glu Arg Glu Gly Leu Glu Asn
                565                 570                 575
Asp Leu Lys Ser Val Asn Phe Asp Met Thr Ser Lys Phe Leu Thr Ala
            580                 585                 590
Leu Ala Gln Asp Gly Val Ile Asn Glu Glu Ala Leu Ser Val Thr Glu
        595                 600                 605
Leu Asp Arg Val Tyr Gly Gly Leu Thr Thr Lys Val Gln Glu Ser Leu
    610                 615                 620
Lys Lys Gln Glu Gly Leu Leu Lys Asn Ile Gln Val Ser His Gln Glu
625                 630                 635                 640
Phe Ser Lys Met Lys Gln Ser Asn Asn Glu Ala Asn Leu Arg Glu Glu
                645                 650                 655
Val Leu Lys Asn Leu Ala Thr Ala Tyr Asp Asn Phe Val Glu Leu Val
            660                 665                 670
Ala Asn Leu Lys Glu Gly Thr Lys Phe Tyr Asn Glu Leu Thr Glu Ile
        675                 680                 685
Leu Val Arg Phe Gln Asn Lys Cys Ser Asp Ile Val Phe Ala Arg Lys
    690                 695                 700
Thr Glu Arg Asp Glu Leu Leu Lys Asp Leu Gln Gln Ser Ile Ala Arg
705                 710                 715                 720
Glu Pro Ser Ala Pro Ser Ile Pro Thr Pro Ala Tyr Gln Ser Ser Pro
                725                 730                 735
Ala Gly Gly His Ala Pro Thr Pro Pro Thr Pro Ala Pro Arg Thr Met
            740                 745                 750
Pro Pro Thr Lys Pro Gln Pro Pro Ala Arg Pro Pro Pro Pro Val Leu
        755                 760                 765
Pro Ala Asn Arg Ala Pro Ser Ala Thr Ala Pro Ser Pro Val Gly Ala
    770                 775                 780
Gly Thr Ala Ala Pro Ala Pro Ser Gln Thr Pro Gly Ser Ala Pro Pro
785                 790                 795                 800
Pro Gln Ala Gln Gly Pro Pro Tyr Pro Thr Tyr Pro Gly Tyr Pro Gly
                805                 810                 815
Tyr Cys Gln Met Pro Met Pro Met Gly Tyr Asn Pro Tyr Ala Tyr Gly
            820                 825                 830
Gln Tyr Asn Met Pro Tyr Pro Pro Val Tyr His Gln Ser Pro Gly Gln
        835                 840                 845
Ala Pro Tyr Pro Gly Pro Gln Gln Pro Ser Tyr Pro Phe Pro Gln Pro
    850                 855                 860
Pro Gln Gln Ser Tyr Tyr Pro Gln Gln
865                 870
<210>30
<211>423
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>30
Met Ala Gly Lys Arg Ser Gly Trp Ser Arg Ala Ala Leu Leu Gln Leu
1               5                   10                  15
Leu Leu Gly Val Asn Leu Val Val Met Pro Pro Thr Gln Ala Arg Ser
            20                  25                  30
Leu Arg Phe Val Thr Leu Leu Tyr Arg His Gly Asp Arg Ser Pro Val
        35                  40                  45
Lys Thr Tyr Pro Lys Asp Pro Tyr Gln Glu Glu Glu Trp Pro Gln Gly
    50                  55                  60
Phe Gly Gln Leu Thr Lys Glu Gly Met Leu Gln His Trp Glu Leu Gly
65                  70                  75                  80
Gln Ala Leu Arg Gln Arg Tyr His Gly Phe Leu Asn Thr Ser Tyr His
                85                  90                  95
Arg Gln Glu Val Tyr Val Arg Ser Thr Asp Phe Asp Arg Thr Leu Met
            100                 105                 110
Ser Ala Glu Ala Asn Leu Ala Gly Leu Phe Pro Pro Asn Gly Met Gln
        115                 120                 125
Arg Phe Asn Pro Asn Ile Ser Trp Gln Pro Ile Pro Val His Thr Val
    130                 135                 140
Pro Ile Thr Glu Asp Arg Leu Leu Lys Phe Pro Leu Gly Pro Cys Pro
145                 150                 155                 160
Arg Tyr Glu Gln Leu Gln Asn Glu Thr Arg Gln Thr Pro Glu Tyr Gln
                165                 170                 175
Asn Glu Ser Ser Arg Asn Ala Gln Phe Leu Asp Met Val Ala Asn Glu
            180                 185                 190
Thr Gly Leu Thr Asp Leu Thr Leu Glu Thr Val Trp Asn Val Tyr Asp
        195                 200                 205
Thr Leu Phe Cys Glu Gln Thr His Gly Leu Arg Leu Pro Pro Trp Ala
    210                 215                 220
Ser Pro Gln Thr Met Gln Arg Leu Ser Arg Leu Lys Asp Phe Ser Phe
225                 230                 235                 240
Arg Phe Leu Phe Gly Ile Tyr Gln Gln Ala Glu Lys Ala Arg Leu Gln
                245                 250                 255
Gly Gly Val Leu Leu Ala Gln Ile Arg Lys Asn Leu Thr Leu Met Ala
            260                 265                 270
Thr Thr Ser Gln Leu Pro Lys Leu Leu Val Tyr Ser Ala His Asp Thr
        275                 280                 285
Thr Leu Val Ala Leu Gln Met Ala Leu Asp Val Tyr Asn Gly Glu Gln
    290                 295                 300
Ala Pro Tyr Ala Ser Cys His Ile Phe Glu Leu Tyr Gln Glu Asp Ser
305                 310                 315                 320
Gly Asn Phe Ser Val Glu Met Tyr Phe Arg Asn Glu Ser Asp Lys Ala
                325                 330                 335
Trp Pro Leu Ser Leu Pro Gly Cys Pro His Arg Cys Pro Leu Gln
            340                 345                 350
Asp Phe Leu Arg Leu Thr Glu Pro Val Val Pro Lys Asp Trp Gln Gln
        355                 360                 365
Glu Cys Gln Leu Ala Ser Gly Pro Ala Asp Thr Glu Val Ile Val Ala
    370                 375                 380
Leu Ala Val Cys Gly Ser Ile Leu Phe Leu Leu Ile Val Leu Leu Leu
385                 390                 395                 400
Thr Val Leu Phe Arg Met Gln Ala Gln Pro Pro Gly Tyr Arg His Val
                405                 410                 415
Ala Asp Gly Glu Asp His Ala
            420
<210>31
<211>164
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>31
Gly Lys Tyr Val Val Leu Phe Phe Tyr Pro Leu Asp Phe Thr Phe Val
1               5                   10                  15
Cys Pro Thr Glu Ile Ile Ala Phe Ser Asn Arg Ala Glu Asp Phe Arg
            20                  25                  30
Lys Leu Gly Cys Glu Val Leu Gly Val Ser Val Asp Ser Gln Phe Thr
        35                  40                  45
His Leu Ala Trp Ile Asn Thr Pro Arg Lys Glu Gly Gly Leu Gly Pro
    50                  55                  60
Leu Asn Ile Pro Leu Leu Ala Asp Val Thr Arg Arg Leu Ser Glu Asp
65                  70                  75                  80
Tyr Gly Val Leu Lys Thr Asp Glu Gly Ile Ala Tyr Arg Gly Leu Phe
                85                  90                  95
Ile Ile Asp Gly Lys Gly Val Leu Arg Gln Ile Thr Val Asn Asp Leu
            100                 105                 110
 Pro Val Gly Arg Ser Val Asp Glu Ala Leu Arg Leu Val Gln Ala Phe
         115                 120                 125
Gln Tyr Thr Asp Glu His Gly Glu Val Cys Pro Ala Gly Trp Lys Pro
    130                 135                 140
Gly Ser Asp Thr Ile Lys Pro Asn Val Asp Asp Ser Lys Glu Tyr Phe
145                 150                 155                 160
Ser Lys His Asn
<210>32
<211>310
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>32
Arg Ser Gly Leu Trp Val Phe Cys Tyr Arg Asp Arg Leu Val Met Gln
1               5                   10                  15
Lys Gly Leu Lys Asp Asn Phe Ala Asp Val Gln Val Ser Val Val Asp
            20                  25                  30
Cys Pro Asp Leu Thr Lys Glu Pro Phe Thr Phe Pro Val Lys Gly Ile
        35                  40                  45
Cys Gly Lys Thr Arg Ile Ala Glu Val Gly Gly Val Pro Tyr Leu Leu
    50                  55                  60
Pro Leu Val Asn Gln Lys Lys Val Tyr Asp Leu Asn Lys Ile Ala Lys
65                  70                  75                  80
Glu Ile Lys Leu Pro Gly Ala Phe Ile Leu Gly Ala Gly Ala Gly Pro
                85                  90                  95
Phe Gln Thr Leu Gly Phe Asn Ser Glu Phe Met Pro Val Ile Gln Thr
            100                 105                 110
Glu Ser Glu His Lys Pro Pro Val Asn Gly Ser Tyr Phe Ala His Val
        115                 120                 125
Asn Pro Ala Asp Gly Gly Cys Leu Leu Glu Lys Tyr Ser Glu Lys Cys
    130                 135                 140
His Asp Phe Gln Cys Ala Leu Leu Ala Asn Leu Phe Ala Ser Glu Gly
145                 150                 155                 160
Gln Pro Gly Lys Val Ile Glu Val Lys Ala Lys Arg Arg Thr Gly Pro
                165                 170                 175
Leu Asn Phe Val Thr Cys Met Arg Glu Thr Leu Glu Lys His Tyr Gly
            180                 185                 190
Asn Lys Pro Ile Gly Met Gly Gly Thr Phe Ile Ile Gln Lys Gly Lys
        195                 200                 205
Val Lys Ser His Ile Met Pro Ala Glu Phe Ser Ser Cys Pro Leu Asn
    210                 215                 220
Ser Asp Glu Glu Val Asn Lys Trp Leu His Phe Tyr Glu Met Lys Ala
225                 230                 235                 240
Pro Leu Val Cys Leu Pro Val Phe Val Ser Arg Asp Pro Gly Phe Asp
                245                 250                 255
Leu Arg Leu Glu His Thr His Phe Phe Ser Arg His Gly Glu Gly Gly
            260                 265                 270
Figure A20068004127600951
Tyr His Tyr Asp Thr Thr Pro Asp Ile Val Glu Tyr Leu Gly Tyr
        275                 280                 285
Phe Leu Pro Ala Glu Phe Leu Tyr Arg Ile Asp Gln Pro Lys Glu Thr
    290                 295                 300
His Ser Ile Gly Arg Asp
305                 310
<210>33
<211>251
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>33
Gln Asn Asp Leu Arg Pro Leu Leu Ile Glu Arg Tyr Pro Gly Ser Pro
1               5                   10                  15
Gly Ser Tyr Ala Ala Arg Gln His Ile Met Gln Arg Ile Gln Arg Leu
            20                  25                  30
Gln Ala Asp Trp Val Leu Glu Ile Asp Thr Phe Leu Ser Gln Thr Pro
        35                  40                  45
Tyr Gly Tyr Arg Ser Phe Ser Asn Ile Ile Ser Thr Leu Asn Pro Thr
    50                  55                  60
Ala Lys Arg His Leu Val Leu Ala Cys His Tyr Asp Ser Lys Tyr Phe
65                  70                  75                  80
Ser His Trp Asn Asn Arg Val Phe Val Gly Ala Thr Asp Ser Ala Val
                85                  90                  95
Pro Cys Ala Met Met Leu Glu Leu Ala Arg Ala Leu Asp Lys Lys Leu
            100                 105                 110
Leu Ser Leu Lys Thr Val Ser Asp Ser Lys Pro Asp Leu Ser Leu Gln
        115                 120                 125
Leu Ile Phe Phe Asp Gly Glu Glu Ala Phe Leu His Trp Ser Pro Gln
    130                 135                 140
Asp Ser Leu Tyr Gly Ser Arg His Leu Ala Ala Lys Met Ala Ser Thr
145                 150                 155                 160
Pro His Pro Pro Gly Ala Arg Gly Thr Ser Gln Leu His Gly Met Asp
                165                 170                 175
Leu Leu Val Leu Leu Asp Leu Ile Gly Ala Pro Asn Pro Thr Phe Pro
            180                 185                 190
Asn Phe Phe Pro Asn Ser Ala Arg Trp Phe Glu Arg Leu Gln Ala Ile
        195                 200                 205
Glu His Glu Leu His Glu Leu Gly Leu Leu Lys Asp His Ser Leu Glu
    210                 215                 220
Gly Arg Tyr Phe Gln Asn Tyr Ser Tyr Gly Gly Val Ile Gln Asp Asp
                    230                 235                 240
His Ile Pro Phe Leu Arg Arg Gly Val Pro Val
                245                 250
<210>34
<211>472
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>34
Met Ala Thr Lys Cys Gly Asn Cys Gly Pro Gly Tyr Ser Thr Pro Leu
1               5                   10                  15
Glu Ala Met Lys Gly Pro Arg Glu Glu Ile Val Tyr Leu Pro Cys Ile
            20                  25                  30
Tyr Arg Asn Thr Gly Thr Glu Ala Pro Asp Tyr Leu Ala Thr Val Asp
        35                  40                  45
Figure A20068004127600961
Asp Pro Lys Ser Pro Gln Tyr Cys Gln Val Ile His Arg Leu Pro
    50                  55                  60
Met Pro Asn Leu Lys Asp Glu Leu His His Ser Gly Trp Asn Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Ser Ser Cys Phe Gly Asp Ser Thr Lys Ser Arg Asn Lys Leu Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ser Leu Ile Ser Ser Arg Ile Tyr Val Val Asp Val Gly Ser Glu
            100                 105                 110
Pro Gly Pro Gln Lys Leu His Lys Val Ile Glu Pro Lys Asp Ile His
        115                 120                 125
Ala Lys Cys Glu Leu Ala Cys Leu His Thr Ser His Cys Leu Ala Ser
    130                 135                 140
Gly Glu Val Met Ile Ser Ser Leu Gly Asp Val Lys Gly Asn Gly Lys
145                 150                 155                 160
Gly Gly Phe Val Leu Leu Asp Gly Glu Thr Phe Glu Val Lys Gly Thr
                165                 170                 175
Trp Glu Arg Pro Gly Gly Ala Ala Pro Leu Gly Tyr Asp Phe Trp Tyr
            180                 185                 190
Gln Pro Arg His Asn Val Met Ile Ser Thr Glu Trp Ala Ala Pro Asn
        195                 200                 205
Val Leu Arg Asp Gly Phe Asn Pro Ala Asp Val Glu Ala Gly Leu Tyr
    210                 215                 220
Gly Ser His Leu Tyr Val Trp Asp Trp Gln Arg His Glu Ile Val Gln
225                 230                 235                 240
Thr Leu Ser Leu Lys Asp Gly Leu Ile Pro Leu Glu Ile Arg Phe Leu
                245                 250                 255
His Asn Pro Ser Ala Thr Gln Gly Phe Val Gly Cys Ala Ser Ala Pro
            260                 265                 270
Asn Ile Gln Arg Phe Tyr Lys Thr Arg Glu Gly Thr Trp Ser Val Glu
        275                 280                 285
Lys Val Ile Gln Val Pro Pro Lys Lys Val Lys Gly Trp Leu Leu Pro
    290                 295                 300
Gly Val Pro Gly Leu Ile Thr Asp Ile Leu Leu Ser Leu Asp Asp Arg
305                 310                 315                 320
Phe Leu Tyr Phe Ser Asn Trp Leu His Gly Asp Leu Arg Gln Tyr Asp
                325                 330                 335
Ile Ser Asp Pro Gln Arg Pro Arg Leu Thr Gly Gln Leu Phe Leu Gly
            340                 345                 350
Gly Ser Ile Val Lys Gly Gly Pro Val Gln Val Leu Glu Asp Glu Glu
        355                 360                 365
Leu Lys Ser Gln Pro Glu Pro Leu Val Val Lys Gly Lys Arg Val Ala
    370                 375                 380
Gly Gly Pro Gln Met Ile Gln Leu Ser Leu Asp Gly Lys Arg Leu Tyr
385                 390                 395                 400
Ile Thr Thr Ser Leu Tyr Ser Ala Trp Glu Lys Gln Phe Tyr Pro Asp
                405                 410                 415
Leu Ile Arg Glu Gly Ser Val Met Leu Gln Val Asp Val Asp Thr Val
            420                 425                 430
Lys Gly Gly Leu Lys Leu Asn Pro Asn Cys Leu Val Asp Phe Gly Lys
        435                 440                 445
Glu Pro Leu Gly Pro Ala Leu Ala His Glu Leu Arg Tyr Pro Gly Gly
    450                 455                 460
Asp Cys Ser Ser Asp Ile Trp Ile
465                 470
<210>35
<211>543
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>35
Met Glu Gln Val Asn Glu Leu Lys Glu Lys Gly Asn Lys Ala Leu Ser
1               5                   10                  15
Val Gly Asn Ile Asp Asp Ala Leu Gln Cys Tyr Ser Glu Ala Ile Lys
            20                  25                  30
Figure A20068004127600981
Asp Pro His Asn His Val Leu Tyr Ser Asn Arg Ser Ala Ala Tyr
        35                  40                  45
Ala Lys Lys Gly Asp Tyr Gln Lys Ala Tyr Glu Asp Gly Cys Lys Thr
    50                  55                  60
Val Asp Leu Lys Pro Asp Trp Gly Lys Gly Tyr Ser Arg Lys Ala Ala
65                  70                  75                  80
Ala Leu Glu Phe Leu Asn Arg Phe Glu Glu Ala Lys Arg Thr Tyr Glu
                85                  90                  95
Glu Gly Leu Lys His Glu Ala Asn Asn Pro Gln Leu Lys Glu Gly Leu
            100                 105                 110
Gln Asn Met Glu Ala Arg Leu Ala Glu Arg Lys Phe Met Asn Pro Phe
        115                 120                 125
Asn Met Pro Asn Leu Tyr Gln Lys Leu Glu Ser Asp Pro Arg Thr Arg
    130                 135                 140
Thr Leu Leu Ser Asp Pro Thr Tyr Arg Glu Leu Ile Glu Gln Leu Arg
145                 150                 155                 160
Asn Lys Pro Ser Asp Leu Gly Thr Lys Leu Gln Asp Pro Arg Ile Met
                165                 170                 175
Thr Thr Leu Ser Val Leu Leu Gly Val Asp Leu Gly Ser Met Asp Glu
            180                 185                 190
Glu Glu Glu Ile Ala Thr Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Lys Lys Glu
        195                 200                 205
Thr Lys Pro Glu Pro Met Glu Glu Asp Leu Pro Glu Asn Lys Lys Gln
    210                 215                 220
Ala Leu Lys Glu Lys Glu Leu Gly Asn Asp Ala Tyr Lys Lys Lys Asp
225                 230                 235                 240
Phe Asp Thr Ala Leu Lys His Tyr Asp Lys Ala Lys Glu Leu Asp Pro
                245                 250                 255
Thr Asn Met Thr Tyr Ile Thr Asn Gln Ala Ala Val Tyr Phe Glu Lys
            260                 265                 270
Gly Asp Tyr Asn Lys Cys Arg Glu Leu Cys Glu Lys Ala Ile Glu Val
        275                 280                 285
Gly Arg Glu Asn Arg Glu Asp Tyr Arg Gln Ile Ala Lys Ala Tyr Ala
    290                 295                 300
Arg Ile Gly Asn Ser Tyr Phe Lys Glu Glu Lys Tyr Lys Asp Ala Ile
305                 310                 315                 320
His Phe Tyr Asn Lys Ser Leu Ala Glu His Arg Thr Pro Asp Val Leu
                325                 330                 335
Figure A20068004127600991
Lys Cys Gln Gln Ala Glu Lys Ile Leu Lys Glu Gln Glu Arg Leu
            340                 345                 350
Ala Tyr Ile Asn Pro Asp Leu Ala Leu Glu Glu Lys Asn Lys Gly Asn
        355                 360                 365
Glu Cys Phe Gln Lys Gly Asp Tyr Pro Gln Ala Met Lys His Tyr Thr
    370                 375                 380
Glu Ala Ile Lys Arg Asn Pro Lys Asp Ala Lys Leu Tyr Ser Asn Arg
385                 390                 395                 400
Ala Ala Cys Tyr Thr Lys Leu Leu Glu Phe Gln Leu Ala Leu Lys Asp
                405                 410                 415
Cys Glu Glu Cys Ile Gln Leu Glu Pro Thr Phe Ile Lys Gly Tyr Thr
            420                 425                 430
Arg Lys Ala Ala Ala Leu Glu Ala Met Lys Asp Tyr Thr Lys Ala Met
        435                 440                 445
Asp Val Tyr Gln Lys Ala Leu Asp Leu Asp Ser Ser Cys Lys Glu Ala
    450                 455                 460
Ala Asp Gly Tyr Gln Arg Cys Met Met Ala Gln Tyr Asn Arg His Asp
465                 470                 475                 480
Ser Pro Glu Asp Val Lys Arg Arg Ala Met Ala Asp Pro Glu Val Gln
                485                 490                 495
Gln Ile Met Ser Asp Pro Ala Met Arg Leu Ile Leu Glu Gln Met Gln
            500                 505                 510
Lys Asp Pro Gln Ala Leu Ser Glu His Leu Lys Asn Pro Val Ile Ala
        515                 520                 525
Gln Lys Ile Gln Lys Leu Met Asp Val Gly Leu Ile Ala Ile Arg
    530                 535                 540
<210>36
<211>318
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>36
Met Ser Ser Ser Pro Val Lys Arg Gln Arg Met Glu Ser Ala Leu Asp
1               5                   10                  15
Gln Leu Lys Gln Phe Thr Thr Val Val Ala Asp Thr Gly Asp Phe His
            20                  25                  30
Ala Ile Asp Glu Tyr Lys Pro Gln Asp Ala Thr Thr Asn Pro Ser Leu
        35                  40                  45
Ile Leu Ala Ala Ala Gln Met Pro Ala Tyr Gln Glu Leu Val Glu Glu
    50                  55                  60
Figure A20068004127601001
Ile Ala Tyr Gly Arg Lys Leu Gly Gly Ser Gln Glu Asp Gln Ile
65                  70                  75                  80
Lys Asn Ala Ile Asp Lys Leu Phe Val Leu Phe Gly Ala Glu Ile Leu
                85                  90                  95
Lys Lys Ile Pro Gly Arg Val Ser Thr Glu Val Asp Ala Arg Leu Ser
            100                 105                 110
Phe Asp Lys Asp Ala Met Val Ala Arg Ala Arg Arg Leu Ile Glu Leu
        115                 120                 125
Tyr Lys Glu Ala Gly Ile Ser Lys Asp Arg Ile Leu Ile Lys Leu Ser
    130                 135                 140
Ser Thr Trp Glu Gly Ile Gln Ala Gly Lys Glu Leu Glu Glu Gln His
145                 150                 155                 160
Gly Ile His Cys Asn Met Thr Leu Leu Phe Ser Phe Ala Gln Ala Val
                165                 170                 175
Ala Cys Ala Glu Ala Gly Val Thr Leu Ile Ser Pro Phe Val Gly Arg
            180                 185                 190
Ile Leu Asp Trp His Val Ala Asn Thr Asp Lys Lys Ser Tyr Glu Pro
        195                 200                 205
Leu Glu Asp Pro Gly Val Lys Ser Val Thr Lys Ile Tyr Asn Tyr Tyr
    210                 215                 220
Lys Lys Phe Ser Tyr Lys Thr Ile Val Met Gly Ala Ser Phe Arg Asn
225                 230                 235                 240
Thr Gly Glu Ile Lys Ala Leu Ala Gly Cys Asp Phe Leu Thr Ile Ser
                245                 250                 255
Pro Lys Leu Leu Gly Glu Leu Leu Gln Asp Asn Ala Lys Leu Val Pro
            260                 265                 270
Val Leu Ser Ala Lys Pro Lys Pro Val Thr Trp Lys Lys Ser Thr Trp
        275                 280                 285
Met Arg Ser Leu Ser Val Gly Cys Thr Thr Arg Thr Arg Trp Leu Trp
    290                 295                 300
Arg Ser Ser Leu Thr Gly Ser Ala Ser Leu Pro Leu Met Gln
305                 310                 315
<210>37
<211>534
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>37
Met Pro Tyr Glu Ile Lys Lys Val Phe Ala Ser Leu Pro Gln Val Glu
1               5                   10                  15
Figure A20068004127601011
Gly Val Ser Lys Ile Ile Gly Gly Asp Pro Lys Gly Asn Asn Phe
            20                  25                  30
Leu Tyr Thr Asn Gly Lys Cys Val Ile Leu Arg Asn Ile Asp Asn Pro
        35                  40                  45
Ala Leu Ala Asp Ile Tyr Thr Glu His Ala His Gln Val Val Val Ala
    50                  55                  60
Lys Tyr Ala Pro Ser Gly Phe Tyr Ile Ala Ser Gly Asp Val Ser Gly
65                  70                  75                  80
Lys Leu Arg Ile Trp Asp Thr Thr Gln Lys Glu His Leu Leu Lys Tyr
                85                  90                  95
Glu Tyr Gln Pro Phe Ala Gly Lys Ile Lys Asp Ile Ala Trp Thr Glu
            100                 105                 110
Asp Ser Lys Arg Ile Ala Val Val Gly Glu Gly Arg Glu Lys Phe Gly
        115                 120                 125
Ala Val Phe Leu Trp Asp Ser Gly Ser Ser Val Gly Glu Ile Thr Gly
    130                 135                 140
His Asn Lys Val Ile Asn Ser Val Asp Ile Lys Gln Ser Arg Pro Tyr
145                 150                 155                 160
Arg Leu Ala Thr Gly Ser Asp Asp Asn Cys Ala Ala Phe Phe Glu Gly
                165                 170                 175
Pro Pro Phe Lys Phe Lys Phe Thr Ile Gly Asp His Ser Arg Phe Val
            180                 185                 190
Asn Cys Val Arg Phe Ser Pro Asp Gly Asn Arg Phe Ala Thr Ala Ser
        195                 200                 205
Ala Asp Gly Gln Ile Tyr Ile Tyr Asp Gly Lys Thr Gly Glu Lys Val
    210                 215                 220
Cys Ala Leu Gly Gly Ser Lys Ala His Asp Gly Gly Ile Tyr Ala Ile
225                 230                 235                 240
Ser Trp Ser Pro Asp Ser Thr His Leu Leu Ser Ala Ser Gly Asp Lys
                245                 250                 255
Thr Ser Lys Ile Trp Asp Val Ser Val Asn Ser Val Val Ser Thr Phe
            260                 265                 270
Pro Met Gly Ser Thr Val Leu Asp Gln Gln Leu Gly Cys Leu Trp Gln
        275                 280                 285
Lys Asp His Leu Leu Ser Val Ser Leu Ser Gly Tyr Ile Asn Tyr Leu
    290                 295                 300
Asp Arg Asn Asn Pro Ser Lys Pro Leu His Val Ile Lys Gly His Ser
305                 310                 315                 320
Lys Ser Ile Gln Cys Leu Thr Val His Lys Asn Gly Gly Lys Ser Tyr
                325                 330                 335
Ile Tyr Ser Gly Ser His Asp Gly His Ile Asn Tyr Trp Asp Ser Glu
            340                 345                 350
Thr Gly Glu Asn Asp Ser Phe Ala Gly Lys Gly His Thr Asn Gln Val
        355                 360                 365
Ser Arg Met Thr Val Asp Glu Ser Gly Gln Leu Ile Ser Cys Ser Met
    370                 375                 380
Asp Asp Thr Val Arg Tyr Thr Ser Leu Met Leu Arg Asp Tyr Ser Gly
385                 390                 395                 400
Gln Gly Val Val Lys Leu Asp Val Gln Pro Lys Cys Val Ala Val Gly
                405                 410                 415
Pro Gly Gly Tyr Ala Val Val Val Cys Ile Gly Gln Ile Val Leu Leu
            420                 425                 430
Lys Asp Gln Arg Lys Cys Phe Ser Ile Asp Asn Pro Gly Tyr Glu Pro
        435                 440                 445
Glu Val Val Ala Val His Pro Gly Gly Asp Thr Val Ala Ile Gly Gly
    450                 455                 460
Val Asp Gly Asn Val Arg Leu Tyr Ser Ile Leu Gly Thr Thr Leu Lys
465                 470                 475                 480
Asp Glu Gly Lys Leu Leu Glu Ala Lys Gly Pro Val Thr Asp Val Ala
                485                 490                 495
Tyr Ser His Asp Gly Ala Phe Leu Ala Val Cys Asp Ala Ser Lys Val
            500                 505                 510
Val Thr Val Phe Ser Val Ala Asp Gly Tyr Ser Glu Asn Asn Val Phe
        515                 520                 525
Tyr Gly His His Glu Lys
    530
<210>38
<211>511
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>38
Met Lys Phe Phe Leu Leu Leu Phe Thr Ile Gly Phe Cys Trp Ala Gln
1               5                   10                  15
Tyr Ser Pro Asn Thr Gln Gln Gly Arg Thr Ser Ile Val His Leu Phe
            20                  25                  30
Glu Trp Arg Trp Val Asp Ile Ala Leu Glu Cys Glu Arg Tyr Leu Ala
        35                  40                  45
Pro Lys Gly Phe Gly Gly Val Gln Val Ser Pro Pro Asn Glu Asn Val
    50                  55                  60
Ala Ile His Asn Pro Phe Arg Pro Trp Trp Glu Arg Tyr Gln Pro Val
65                  70                  75                  80
Ser Tyr Lys Leu Cys Thr Arg Ser Gly Asn Glu Asp Glu Phe Arg Asn
                85                  90                  95
Met Val Thr Arg Cys Asn Asn Val Gly Val Arg Ile Tyr Val Asp Ala
            100                 105                 110
Val Ile Asn His Met Ser Gly Asn Ala Val Ser Ala Gly Thr Ser Ser
        115                 120                 125
Thr Cys Gly Ser Tyr Phe Asn Pro Gly Ser Arg Asp Phe Pro Ala Val
    130                 135                 140
Figure A20068004127601031
Tyr Ser Gly Trp Asp Phe Asn Asp Gly Lys Cys Lys Thr Gly Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asp Ile Glu Asn Tyr Asn Asp Ala Thr Gln Val Arg Asp Cys Arg
                165                 170                 175
Leu Val Gly Leu Leu Asp Leu Ala Leu Glu Lys Asp Tyr Val Arg Ser
            180                 185                 190
Lys Ile Ala Glu Tyr Met Asn His Leu Ile Asp Ile Gly Val Ala Gly
        195                 200                 205
Phe Arg Leu Asp Ala Ser Lys His Met Trp Pro Gly Asp Ile Lys Ala
    210                 215                 220
Ile Leu Asp Lys Leu His Asn Leu Asn Ser Asn Trp Phe Pro Ala Gly
225                 230                 235                 240
Ser Lys Pro Phe Ile Tyr Gln Glu Val Ile Asp Leu Gly Gly Glu Pro
                245                 250                 255
Ile Lys Ser Ser Asp Tyr Phe Gly Asn Gly Arg Val Thr Glu Phe Lys
            260                 265                 270
Tyr Gly Ala Lys Leu Gly Thr Val Ile Arg Lys Trp Asn Gly Glu Lys
        275                 280                 285
Met Ser Tyr Leu Lys Asn Trp Gly Glu Gly Trp Gly Phe Met Pro Ser
    290                 295                 300
Asp Arg Ala Leu Val Phe Val Asp Asn His Asp Asn Gln Arg Gly His
305                 310                 315                 320
Gly Ala Gly Gly Ala Ser Ile Leu Thr Phe Trp Asp Ala Arg Leu Tyr
                325                 330                 335
Lys Met Ala Val Gly Phe Met Leu Ala His Pro Tyr Gly Phe Thr Arg
            340                 345                 350
Val Met Ser Ser Tyr Arg Trp Pro Arg Gln Phe Gln Asn Gly Asn Asp
        355                 360                 365
Val Asn Asp Trp Val Gly Pro Pro Asn Asn Asn Gly Val Ile Lys Glu
    370                 375                 380
Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Thr Cys Gly Asn Asp Trp Val Cys Glu
385                 390                 395                 400
His Arg Trp Arg Gln Ile Arg Asn Met Val Asn Phe Arg Asn Val Val
                405                 410                 415
Asp Gly Gln Pro Phe Thr Asn Trp Tyr Asp Asn Gly Ser Asn Gln Val
            420                 425                 430
Ala Phe Gly Arg Gly Asn Arg Gly Phe Ile Val Phe Asn Asn Asp Asp
        435                 440                 445
Figure A20068004127601041
Thr Phe Ser Leu Thr Leu Gln Thr Gly Leu Pro Ala Gly Thr Tyr
    450                 455                 460
Cys Asp Val Ile Ser Gly Asp Lys Ile Asn Gly Asn Cys Thr Gly Ile
465                 470                 475                 480
Lys Ile Tyr Val Ser Asp Asp Gly Lys Ala His Phe Ser Ile Ser Asn
                485                 490                 495
Ser Ala Glu Asp Pro Phe Ile Ala Ile His Ala Glu Ser Lys Leu
            500                 505                 510
<210>39
<211>511
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>39
Met Lys Phe Phe Leu Leu Leu Phe Thr Ile Gly Phe Cys Trp Ala Gln
1               5                   10                  15
Tyr Ser Pro Asn Thr Gln Gln Gly Arg Thr Ser Ile Val His Leu Phe
            20                  25                  30
Glu Trp Arg Trp Val Asp Ile Ala Leu Glu Cys Glu Arg Tyr Leu Ala
        35                  40                  45
Pro Lys Gly Phe Gly Gly Val Gln Val Ser Pro Pro Asn Glu Asn Val
    50                  55                  60
Ala Ile Tyr Asn Pro Phe Arg Pro Trp Trp Glu Arg Tyr Gln Pro Val
65                  70                  75                  80
Ser Tyr Lys Leu Cys Thr Arg Ser Gly Asn Glu Asp Glu Phe Arg Asn
                85                  90                  95
Met Val Thr Arg Cys Asn Asn Val Gly Val Arg Ile Tyr Val Asp Ala
            100                 105                 110
Val Ile Asn His Met Cys Gly Asn Ala Val Ser Ala Gly Thr Ser Ser
        115                 120                 125
Thr Cys Gly Ser Tyr Phe Asn Pro Gly Ser Arg Asp Phe Pro Ala Val
    130                 135                 140
Pro Tyr Ser Gly Trp Asp Phe Asn Asp Gly Lys Cys Lys Thr Gly Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asp Ile Glu Asn Tyr Asn Asp Ala Thr Gln Val Arg Asp Cys Arg
                165                 170                 175
Leu Thr Gly Leu Leu Asp Leu Ala Leu Glu Lys Asp Tyr Val Arg Ser
            180                 185                 190
Lys Ile Ala Glu Tyr Met Asn His Leu Ile Asp Ile Gly Val Ala Gly
        195                 200                 205
Figure A20068004127601051
Arg Leu Asp Ala Ser Lys His Met Trp Pro Gly Asp Ile Lys Ala
    210                 215                 220
Ile Leu Asp Lys Leu His Asn Leu Asn Ser Asn Trp Phe Pro Ala Gly
225                 230                 235                 240
Ser Lys Pro Phe Ile Tyr Gln Glu Val Ile Asp Leu Gly Gly Glu Pro
                245                 250                 255
Ile Lys Ser Ser Asp Tyr Phe Gly Asn Gly Arg Val Thr Glu Phe Lys
            260                 265                 270
Tyr Gly Ala Lys Leu Gly Thr Val Ile Arg Lys Trp Asn Gly Glu Lys
        275                 280                 285
Met Ser Tyr Leu Lys Asn Trp Gly Glu Gly Trp Gly Phe Val Pro Ser
    290                 295                 300
Asp Arg Ala Leu Val Phe Val Asp Asn His Asp Asn Gln Arg Gly His
305                 310                 315                 320
Gly Ala Gly Gly Ala Ser Ile Leu Thr Phe Trp Asp Ala Arg Leu Tyr
                325                 330                 335
Lys Met Ala Val Gly Phe Met Leu Ala His Pro Tyr Gly Phe Thr Arg
            340                 345                 350
Val Met Ser Ser Tyr Arg Trp Pro Arg Gln Phe Gln Asn Gly Asn Asp
        355                 360                 365
Val Asn Asp Trp Val Gly Pro Pro Asn Asn Asn Gly Val Ile Lys Glu
    370                 375                 380
Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Thr Cys Gly Asn Asp Trp Val Cys Glu
385                 390                 395                 400
Figure A20068004127601061
Arg Trp Arg Gln Ile Arg Asn Met Val Ile Phe Arg Asn Val Val
                405                 410                 415
Asp Gly Gln Pro Phe Thr Asn Trp Tyr Asp Asn Gly Ser Asn Gln Val
            420                 425                 430
Ala Phe Gly Arg Gly Asn Arg Gly Phe Ile Val Phe Asn Asn Asp Asp
        435                 440                 445
Trp Ser Phe Ser Leu Thr Leu Gln Thr Gly Leu Pro Ala Gly Thr Tyr
    450                 455                 460
Cys Asp Val Ile Ser Gly Asp Lys Ile Asn Gly Asn Cys Thr Gly Ile
465                 470                 475                 480
Lys Ile Tyr Val Ser Asp Asp Gly Lys Ala His Phe Ser Ile Ser Asn
                485                 490                 495
Ser Ala Glu Asp Pro Phe Ile Ala Ile His Ala Glu Ser Lys Leu
            500                 505                 510
<210>40
<211>496
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X can be any naturally occurring amino acid
<400>40
Xaa Tyr Ser Ser Asn Thr Gln Gln Gly Arg Thr Ser Ile Val His Leu
1               5                   10                  15
Phe Glu Trp Arg Trp Val Asp Ile Ala Leu Glu Cys Glu Arg Tyr Leu
            20                  25                  30
Ala Pro Lys Gly Phe Gly Gly Val Gln Val Ser Pro Pro Asn Glu Asn
        35                  40                  45
Val Ala Ile His Asn Pro Phe Arg Pro Trp Trp Glu Arg Tyr Gln Pro
    50                  55                  60
Val Ser Tyr Lys Leu Cys Thr Arg Ser Gly Asn Glu Asp Glu Phe Arg
65                  70                  75                  80
Asn Met Val Thr Arg Cys Asn Asn Val Gly Val Arg Ile Tyr Val Asp
                85                  90                  95
Ala Val Ile Asn His Met Cys Gly Asn Ala Val Ser Ala Gly Thr Ser
            100                 105                 110
Ser Thr Cys Gly Ser Tyr Phe Asn Pro Gly Ser Arg Asp Phe Pro Ala
        115                 120                 125
Val Pro Tyr Ser Gly Trp Asp Phe Asn Asp Gly Lys Cys Lys Thr Gly
    130                 135                 140
Ser Gly Asp Ile Glu Asn Tyr Asn Asp Ala Thr Gln Val Arg Asp Cys
145                 150                 155                 160
Arg Leu Ser Gly Leu Leu Asp Leu Ala Leu Gly Lys Asp Tyr Val Arg
                165                 170                 175
Ser Lys Ile Ala Glu Tyr Met Asn His Leu Ile Asp Ile Gly Val Ala
            180                 185                 190
Gly Phe Arg Ile Asp Ala Ser Lys His Met Trp Pro Gly Asp Ile Lys
        195                 200                 205
Ala Ile Leu Asp Lys Leu His Asn Leu Asn Ser Asn Trp Phe Pro Glu
    210                 215                 220
Gly Ser Lys Pro Phe Ile Tyr Gln Glu Val Ile Asp Leu Gly Gly Glu
225                 230                 235                 240
Figure A20068004127601071
Ile Lys Ser Ser Asp Tyr Phe Gly Asn Gly Arg Val Thr Glu Phe
                245                 250                 255
Lys Tyr Gly Ala Lys Leu Gly Thr Val Ile Arg Lys Trp Asn Gly Glu
            260                 265                 270
Lys Met Ser Tyr Leu Lys Asn Trp Gly Glu Gly Trp Gly Phe Met Pro
        275                 280                 285
Ser Asp Arg Ala Leu Val Phe Val Asp Asn His Asp Asn Gln Arg Gly
    290                 295                 300
His Gly Ala Gly Gly Ala Ser Ile Leu Thr Phe Trp Asp Ala Arg Leu
305                 310                 315                 320
Tyr Lys Met Ala Val Gly Phe Met Leu Ala His Pro Tyr Gly Phe Thr
                325                 330                 335
Arg Val Met Ser Ser Tyr Arg Trp Pro Arg Tyr Phe Glu Asn Gly Lys
            340                 345                 350
Asp Val Asn Asp Trp Val Gly Pro Pro Asn Asp Asn Gly Val Thr Lys
        355                 360                 365
Glu Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Thr Cys Gly Asn Asp Trp Val Cys
    370                 375                 380
Glu His Arg Trp Arg Gln Ile Arg Asn Met Val Asn Phe Arg Asn Val
385                 390                 395                 400
Val Asp Gly Gln Pro Phe Thr Asn Trp Tyr Asp Asn Gly Ser Asn Gln
                405                 410                 415
Val Ala Phe Gly Arg Gly Asn Arg Gly Phe Ile Val Phe Asn Asn Asp
            420                 425                 430
Asp Trp Thr Phe Ser Leu Thr Leu Gln Thr Gly Leu Pro Ala Gly Thr
        435                 440                 445
Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Asp Lys Ile Asn Gly Asn Cys Thr Gly
    450                 455                 460
Ile Lys Ile Tyr Val Ser Asp Asp Gly Lys Ala His Phe Ser Ile Ser
465                 470                 475                 480
Asn Ser Ala Glu Asp Pro Phe Ile Ala Ile His Ala Glu Ser Lys Leu
                485                 490                 495
<210>41
<211>249
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>41
Arg His Phe Trp Gln Gln Asp Glu Pro Pro Gln Ser Pro Trp Asp Arg
1               5                   10                  15
Figure A20068004127601081
Lys Asp Leu Ala Thr Val Tyr Val Asp Val Leu Lys Asp Ser Gly
            20                  25                  30
Arg Asp Tyr Val Ser Gln Phe Glu Gly Ser Ala Leu Gly Lys Gln Leu
        35                  40                  45
Asn Leu Lys Leu Leu Asp Asn Trp Asp Ser Val Thr Ser Thr Phe Ser
    50                  55                  60
Lys Leu Arg Glu Gln Leu Gly Pro Val Thr Gln Glu Phe Trp Asp Asn
65                  70                  75                  80
Leu Glu Lys Glu Thr Glu Gly Leu Arg Gln Glu Met Ser Lys Asp Leu
                85                  90                  95
Glu Glu Val Lys Ala Lys Val Gln Pro Tyr Leu Asp Asp Phe Gln Lys
            100                 105                 110
Lys Trp Gln Glu Glu Met Glu Leu Tyr Arg Gln Lys Val Glu Pro Leu
        115                 120                 125
Arg Ala Glu Leu Gln Glu Gly Ala Arg Gln Lys Leu His Glu Leu Gln
    130                 135                 140
Glu Lys Leu Ser Pro Leu Gly Glu Glu Met Arg Asp Arg Ala Arg Ala
145                 150                 155                 160
His Val Asp Ala Leu Arg Thr His Leu Ala Pro Tyr Ser Asp Glu Leu
                165                 170                 175
Arg Gln Arg Leu Ala Ala Arg Leu Glu Ala Leu Lys Glu Asn Gly Gly
            180                 185                 190
Ala Arg Leu Ala Glu Tyr His Ala Lys Ala Thr Glu His Leu Ser Thr
        195                 200                 205
Leu Ser Glu Lys Ala Lys Pro Ala Leu Glu Asp Leu Arg Gln Gly Leu
    210                 215                 220
Leu Pro Val Leu Glu Ser Phe Lys Val Ser Phe Leu Ser Ala Leu Glu
225                 230                 235                 240
Glu Tyr Thr Lys Lys Leu Asn Thr Gln
                245
<210>42
<211>285
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>42
Ser Thr Gln Asp Glu Val Ala Ala Ser Ala Ile Leu Thr Ala Gln Leu
1               5                   10                  15
Asp Glu Glu Leu Gly Gly Thr Pro Val Gln Ser Arg Val Val Gln Gly
            20                  25                  30
Glu Pro Ala His Leu Met Ser Leu Phe Gly Gly Lys Pro Met Ile
        35                  40                  45
Ile Tyr Lys Gly Gly Thr Ser Arg Glu Gly Gly Gln Thr Ala Pro Ala
    50                  55                  60
Ser Thr Arg Leu Phe Gln Val Arg Ala Asn Ser Ala Gly Ala Thr Arg
65                  70                  75                  80
Ala Val Glu Val Leu Pro Lys Ala Gly Ala Leu Asn Ser Asn Asp Ala
                85                  90                  95
Phe Val Leu Lys Thr Pro Ser Ala Ala Tyr Leu Trp Val Gly Thr Gly
            100                 105                 110
Ala Ser Glu Ala Glu Lys Thr Gly Ala Gln Glu Leu Leu Arg Val Leu
        115                 120                 125
Arg Ala Gln Pro Val Gln Val Ala Glu Gly Ser Glu Pro Asp Gly Phe
    130                 135                 140
Trp Glu Ala Leu Gly Gly Lys Ala Ala Tyr Arg Thr Ser Pro Arg Leu
145                 150                 155                 160
Lys Asp Lys Lys Met Asp Ala His Pro Pro Arg Leu Phe Ala Cys Ser
                165                 170                 175
Asn Lys Ile Gly Arg Phe Val Ile Glu Glu Val Pro Gly Glu Leu Met
            180                 185                 190
Gln Glu Asp Leu Ala Thr Asp Asp Val Met Leu Leu Asp Thr Trp Asp
        195                 200                 205
Gln Val Phe Val Trp Val Gly Lys Asp Ser Gln Glu Glu Glu Lys Thr
    210                 215                 220
Glu Ala Leu Thr Ser Ala Lys Arg TyrIle Glu Thr Asp Pro Ala Asn
225                 230                235                 240
Arg Asp Arg Arg Thr Pro Ile Thr Val Val Lys Gln Gly Phe Glu Pro
                245                 250                 255
Pro Ser Phe Val Gly Trp Phe Leu Gly Trp Asp Asp Asp Tyr Trp Ser
            260                 265                 270
Val Asp Pro Leu Asp Arg Ala Met Ala Glu Leu Ala Ala
        275                 280                 285
<210>43
<211>782
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>43
Met Ala Pro His Arg Pro Ala Pro Ala Leu Leu Cys Ala Leu Ser Leu
1               5                   10                  15
Figure A20068004127601101
Leu Cys Ala Leu Ser Leu Pro Val Arg Ala Ala Thr Ala Ser Arg
            20                  25                  30
Gly Ala Ser Gln Ala Gly Ala Pro Gln Gly Arg Val Pro Glu Ala Arg
        35                  40                  45
Pro Asn Ser Met Val Val Glu His Pro Glu Phe Leu Lys Ala Gly Lys
    50                  55                  60
Glu Pro Gly Leu Gln Ile Trp Arg Val Glu Lys Phe Asp Leu Val Pro
65                  70                  75                  80
Val Pro Thr Asn Leu Tyr Gly Asp Phe Phe Thr Gly Asp Ala Tyr Val
                85                  90                  95
Ile Leu Lys Thr Val Gln Leu Arg Asn Gly Asn Leu Gln Tyr Asp Leu
            100                 105                 110
His Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Cys Ser Gln Asp Glu Ser Gly Ala Ala
        115                 120                 125
Ala Ile Phe Thr Val Gln Leu Asp Asp Tyr Leu Asn Gly Arg Ala Val
    130                 135                 140
Gln His Arg Glu Val Gln Gly Phe Glu Ser Ala Thr Phe Leu Gly Tyr
145                 150                 155                 160
Phe Lys Ser Gly Leu Lys Tyr Lys Lys Gly Gly Val Ala Ser Gly Phe
                165                 170                 175
Lys His Val Val Pro Asn Glu Val Val Val Gln Arg Leu Phe Gln Val
            180                 185                 190
Lys Gly Arg Arg Val Val Arg Ala Thr Glu Val Pro Val Ser Trp Glu
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Asn Gly Asp Cys Phe Ile Leu Asp Leu Gly Asn Asn Ile
    210                 215                 220
His Gln Trp Cys Gly Ser Asn Ser Asn Arg Tyr Glu Arg Leu Lys Ala
225                 230                 235                 240
Thr Gln Val Ser Lys Gly Ile Arg Asp Asn Glu Arg Ser Gly Arg Ala
                245                 250                 255
Arg Val His Val Ser Glu Glu Gly Thr Glu Pro Glu Ala Met Leu Gln
            260                 265                 270
Val Leu Gly Pro Lys Pro Ala Leu Pro Ala Gly Thr Glu Asp Thr Ala
        275                 280                 285
Lys Glu Asp Ala Ala Asn Arg Lys Leu Ala Lys Leu Tyr Lys Val Ser
    290                 295                 300
Asn Gly Ala Gly Thr Met Ser Val Ser Leu Val Ala Asp Glu Asn Pro
305                 310                 315                 320
The Ala Gln Gly Ala Leu Lys Ser Glu Asp Cys Phe Ile Leu Asp His
                325                 330                 335
Gly Lys Asp Gly Lys Ile Phe Val Trp Lys Gly Lys Gln Ala Asn Thr
            340                 345                 350
Glu Glu Arg Lys Ala Ala Leu Lys Thr Ala Ser Asp Phe Ile Thr Lys
        355                 360                 365
Met Asp Tyr Pro Lys Gln Thr Gln Val Ser Val Leu Pro Glu Gly Gly
    370                 375                 380
Glu Thr Pro Leu Phe Lys Gln Phe Phe Lys Asn Trp Arg Asp Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gln Thr Asp Gly Leu Gly Leu Ser Tyr Leu Ser Ser His Ile Ala Asn
                405                 410                 415
Val Glu Arg Val Pro Phe Asp Ala Ala Thr Leu His Thr Ser Thr Ala
            420                 425                 430
Met Ala Ala Gln His Gly Met Asp Asp Asp Gly Thr Gly Gln Lys Gln
        435                 440                 445
Ile Trp Arg Ile Glu Gly Ser Asn Lys Val Pro Val Asp Pro Ala Thr
    450                 455                 460
Tyr Gly Gln Phe Tyr Gly Gly Asp Ser Tyr Ile Ile Leu Tyr Asn Tyr
465                 470                 475                 480
Arg His Gly Gly Arg Gln Gly Gln Ile Ile Tyr Asn Trp Gln Gly Ala
                485                 490                 495
Gln Ser Thr Gln Asp Glu Val Ala Ala Ser Ala Ile Leu Thr Ala Gln
            500                 505                 510
Figure A20068004127601121
Asp Glu Glu Leu Gly Gly Thr Pro Val Gln Ser Arg Val Val Gln
        515                 520                 525
Gly Lys Glu Pro Ala His Leu Met Ser Leu Phe Gly Gly Lys Pro Met
    530                 535                 540
Ile Ile Tyr Lys Gly Gly Thr Ser Arg Glu Gly Gly Gln Thr Ala Pro
545                 550                 555                 560
Ala Ser Thr Arg Leu Phe Gln Val Arg Ala Asn Ser Ala Gly Ala Thr
                565                 570                 575
Arg Ala Val Glu Val Leu Pro Lys Ala Gly Ala Leu Asn Ser Asn Asp
            580                 585                 590
Ala Phe Val Leu Lys Thr Pro Ser Ala Ala Tyr Leu Trp Val Gly Thr
        595                 600                 605
Gly Ala Ser Glu Ala Glu Lys Thr Gly Ala Gln Glu Leu Leu Arg Val
    610                 615                 620
Leu Arg Ala Gln Pro Val Gln Val Ala Glu Gly Ser Glu Pro Asp Gly
625                 630                 635                 640
Phe Trp Glu Ala Leu Gly Gly Lys Ala Ala Tyr Arg Thr Ser Pro Arg
                645                 650                 655
Leu Lys Asp Lys Lys Met Asp Ala His Pro Pro Arg Leu Phe Ala Cys
            660                 665                 670
Ser Asn Lys Ile Gly Arg Phe Val Ile Glu Glu Val Pro Gly Glu Leu
        675                 680                 685
Met Gln Glu Asp Leu Ala Thr Asp Asp Val Met Leu Leu Asp Thr Trp
    690                 695                 700
Asp Gln Val Phe Val Trp Val Gly Lys Asp Ser Gln Glu Glu Glu Lys
705                 710                 715                 720
Thr Glu Ala Leu Thr Ser Ala Lys Arg Tyr Ile Glu Thr Asp Pro Ala
                725                 730                 735
Asn Arg Asp Arg Arg Thr Pro Ile Thr Val Val Lys Gln Gly Phe Glu
            740                 745                 750
Pro Pro Ser Phe Val Gly Trp Phe Leu Gly Trp Asp Asp Asp Tyr Trp
        755                 760                 765
Ser Val Asp Pro Leu Asp Arg Ala Met Ala Glu Leu Ala Ala
    770                 775                 780
<210>44
<211>182
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>44
Figure A20068004127601131
Arg Asp Cys Arg Val Ser Ser Phe Arg Val Lys Glu Asn Phe Asp
                5                   10                  15
Lys Ala Arg Phe Ser Gly Thr Trp Tyr Ala Met Ala Lys Lys Asp Pro
            20                  25                  30
Glu Gly Leu Phe Leu Gln Asp Asn Ile Val Ala Glu Phe Ser Val Asp
        35                  40                  45
Glu Thr Gly Gln Met Ser Ala Thr Ala Lys Gly Arg Val Arg Leu Leu
    50                  55                  60
Asn Asn Trp Asp Val Cys Ala Asp Met Val Gly Thr Phe Thr Asp Thr
65                  70                  75                  80
Glu Asp Pro Ala Lys Phe Lys Met Lys Tyr Trp Gly Val Ala Ser Phe
                85                  90                  95
Leu Gln Lys Gly Asn Asp Asp His Trp Ile Val Asp Thr Asp Tyr Asp
            100                 105                 110
Thr Tyr Ala Val Gln Tyr Ser Cys Arg Leu Leu Asn Leu Asp Gly Thr
        115                 120                 125
Cys Ala Asp Ser Tyr Ser Phe Val Phe Ser Arg Asp Pro Asn Gly Leu
    130                 135                 140
Pro Pro Glu Ala Gln Lys Ile Val Arg Gln Arg Gln Glu Glu Leu Cys
145                 150                 155                 160
Leu Ala Arg Gln Tyr Arg Leu Ile Val His Asn Gly Tyr Cys Asp Gly
                165                 170                 175
Arg Ser Glu Arg Asn Leu
            180

Claims (47)

1、一种非侵入性的体外方法，包括：
a)检测和定量存在于来自个体的一个尿检样品中的一种或多种生物标记；和
b)比较a)中的尿检样品得到的表达测量值与正常尿的对应标准值，其中在a)得到的测量值与正常尿的对应标准值相比的变化指示了膀胱移行细胞癌。
2、根据权利要求1的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量选自下组的一种或多种生物标记，该组为TTHY(SEQ ID 1)，ACY1(SEQ ID 2)，AKR1A1(SEQ ID 3)，ALDOB(SEQ ID 4)，ANXA4(SEQ ID 5)，BIEA(SEQ ID 6)，BLVRB(SEQ ID 7)，CATD H(SEQ ID 8)，CATD K(SEQ ID 9)，CO3(SEQ ID 10，SEQ ID 11)，CPGL1(SEQ ID 12)，ENOA(SEQ ID 13，SEQ ID 14)，FRIL(SEQID 15)，GDIB(SEQ ID 16)，GPX3(SEQ ID 17)，GSHB(SEQ ID 18)，GSTP1(SEQID 19)，IDHC(SEQ ID 20)，LMAN2(SEQ ID 21)，LY6G6E(SEQ ID 22)，MASP2(SEQ ID 23)，NADC(SEQ ID 24)，NAPSA(SEQ ID 25)，PA2G4(SEQ ID 26)，PARK7(SEQ ID 27)，PCBP1(SEQ ID 28)，PDC6I(SEQ ID 29)，PPAL(SEQ ID 30)，PRDX2(SEQ ID 31)，PTD012(SEQ ID 32)，QPCT(SEQ ID 33)，SBP1(SEQ ID 34)，STIP1(SEQ ID 35)，TALD0(SEQ ID 36)，WDR1(SEQ ID 37)，AMY(SEQ ID 38，SEQID 39，SEQ ID 40)，APOA1(SEQ ID 41)，GSN40(SEQ ID 42)，GSN80(SEQ ID43)和RETBP(SEQ ID 44)或其转录或翻译后变异。
3、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量一种或多种生物标记选自TTHY，ACY1，AKR1A1，ALDOB，ANXA4，BIEA，BLVRB，CATD H，CATD K，CO3，CPGL1，ENOA，FRIL，GDIB，GPX3，GSHB，GSTP1，IDHC，LMAN2，LY6G6E，MASP2，NADC，NAPSA，PA2G4，PARK7，PCBP1，PDC6I，PPAL，PRDX2，PTD012，QPCT，SBP1，STIP1，TALD0和WDR1或其转录或翻译后变异。
4、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量一种或多种生物标记选自TTHY，AMY，APOA1，GSN40和GSN80或其转录或翻译后变异。
5、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量一种或多种生物标记选自AMY，APOA1，GSN40和GSN80或其转录或翻译后变异，和一种或多种生物标记选自TTHY，ACY1，AKR1 A1，ALDOB，ANXA4，BIEA，BLVRB，CATD H，CATD K，CO3，CPGL1，ENOA1 FRIL，GDIB，GPX3，GSHB，GSTP1，IDHC，LMAN2，LY6G6E，MASP2，NADC，NAPSA，PA2G4，PARK7，PCBP1，PDC6I，PPAL1 PRDX2，PTD012，QPCT，SBP1，STIP1，TALD0和WDR1或其转录或翻译后变异。
6、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量一种或多种生物标记选自CATD H，CATD K，ENOA，GSHB，GSTP1，IDHC，PRDX2和TTHY或其转录或翻译后变异，和一种或多种生物标记选自ACY1，AKR1A1，ALDOB，ANXA4，BIEA，BLVRB，CO3，CPGL1，FRIL，GDIB，GPX3，LMAN2，LY6G6E，MASP2，NADC，NAPSA，PA2G4，PARK7，PCBP1，PDC6I，PPAL，PTD012，QPCT，SBP1，STIP1，TALD0，WDR1，AMY，APOA1，GSN40，GSN80和RETBP或其转录或翻译后变异。
7、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量一种或多种生物标记选自TTHY，CATD H，CATD K，ENOA，GSTP1，IDHC，MASP2，PRDX2，AMY，APOA1，GSN40，GSN80和RETBP或其转录或翻译后变异。
8、根据权利要求2-7中任一项的非侵入性的体外方法，其中包括检测和定量至少2种选自权利要求2中定义的生物标记。
9、根据权利要求2-7中任一项的非侵入性的体外方法，其中包括检测和定量至少3种选自权利要求2中定义的生物标记。
10、根据权利要求2-7中任一项的非侵入性的体外方法，其中包括检测和定量至少4种选自权利要求2中定义的生物标记。
11、根据权利要求2-7中任一项的非侵入性的体外方法，其中包括检测和定量至少5种选自权利要求2中定义的生物标记。
12、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量生物标记APOA1，GSN40和TTHY或其转录或翻译后各自的变异。
13、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量生物标记APOA1，GSN40，GSN80和TTHY或其转录或翻译后各自的变异。
14、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量生物标记AMY，APOA1，GSN40，GSN80和TTHY或其转录或翻译后各自的变异。
15、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量生物标记CATD H，ENOA，GSTP1，MASP2，PRDX2和TTHY或其转录或翻译后各自的变异。
16、根据权利要求2的非侵入性的体外方法，其中步骤a)包括检测和定量生物标记AMY，APOA1，CATD K，ENOA，IDHC，PRDX2和TTHY或其转录或翻译后各自的变异。
17、根据权利要求1-16中任一项的非侵入性的体外方法，其用于检测膀胱移行细胞癌的存在，用来确定该癌症的阶段或严重程度，评估外科切除术后疾病缺乏，建立该癌症诊断和预后和/或监测对患有所述癌症的个体的治疗效果。
18、根据权利要求1-17中任一项的非侵入性的体外方法，其中被分析的尿样得自从前从未被诊断为膀胱移行细胞癌的个体。
19、根据权利要求1-17中任一项的非侵入性的体外方法，其中被分析的尿样得自从前已经被诊断为膀胱移行细胞癌的个体。
20、根据权利要求1-17中任一项的非侵入性的体外方法，其中被分析的尿样得自目前正在接受治疗对抗膀胱移行细胞癌的个体。
21、根据权利要求1-20中任一项的非侵入性的体外方法，其特征在于，蛋白质的检测和量化包括第一步，其中样品蛋白质提取物依靠权利要求2的蛋白质或蛋白质的一个或更多表位与一种或多种特异性抗体相接触，和第二步，定量所生成的抗体和蛋白质形成的复合体。
22、根据权利要求21的非侵入性的体外方法，其特征在于，所述抗体是人源的，人源化的或非人源的和选自单克隆或多克隆抗体，抗体的整个或重组片段、组合抗体和Fab或scFv抗体片段。
23、根据权利要求21或22的非侵入性的体外方法，其特征在于，在对所生成的抗体-蛋白质复合物的检测和定量中，所用的技术选自下组：免疫印迹、ELISA(酶联免疫吸附分析)，RIA(放射免疫分析)，竞争性EIA(竞争性酶免疫分析)，DAS-ELISA(双重抗体夹心ELISA)，免疫细胞化学或免疫组织化学的技术，根据生物芯片或包括特异性抗体的蛋白质微矩阵所使用的技术，根据胶质金沉淀以例如试纸的形式的分析；或通过亲合色谱法技术、配基结合分析或凝集素结合分析。
24、根据权利要求1-23中任一项的非侵入性的体外方法，其中该方法用于监测药学上或外科学上的功效。
25、根据权利要求1-24中任一项的非侵入性的体外方法，其中该方法在膀胱移行细胞癌的评估中来自同一病人不同时间获得的不同尿样的蛋白质中的同一种或同一些蛋白质相比较用于检测疾病的进程。
26、衍生自尿液中存在的生物标记的一种或多种肽序列通过尿液分析以检测膀胱移行细胞癌的存在，检测该癌症的阶段或严重程度，评估外科切除术后疾病缺乏，建立该癌症诊断和预后和/或监测对患有所述癌症的个体的治疗效果的体外用途。
27、根据权利要求26的衍生自选自TTHY(SEQ ID 1)，ACY1(SEQ ID 2)，AKR1A1(SEQ ID 3)，ALDOB(SEQ ID 4)，ANXA4(SEQ ID 5)，BIEA(SEQ ID 6)，BLVRB(SEQ ID 7)，CATD H(SEQ ID 8)，CATD K(SEQ ID 9)，CO3(SEQ ID 10，SEQ ID 11)，CPGL1(SEQ ID 12)，ENOA(SEQ ID 13，SEQ ID 14)，FRIL(SEQID 15)，GDIB(SEQ ID 16)，GPX3(SEQ ID 17)，GSHB(SEQ ID 18)，GSTP1(SEQID 19)，I DHC(SEQ ID 20)，LMAN2(SEQ ID 21)，LY6G6E(SEQ ID 22)，MASP2(SEQ ID 23)，NADC(SEQ ID 24)，NAPSA(SEQ ID 25)，PA2G4(SEQ ID 26)，PARK7(SEQ ID 27)，PCBP1(SEQ ID 28)，PDC6I(SEQ ID 29)，PPAL(SEQ ID 30)，PRDX2(SEQ ID 31)，PTD012(SEQ ID 32)，QPCT(SEQ ID 33)，SBP1(SEQ ID 34)，STIP1(SEQ ID 35)，TALD0(SEQ ID 36)，WDR1(SEQ ID 37)，AMY(SEQ ID 38，SEQID 39，SEQ ID 40)，APOA1(SEQ ID 41)，GSN4 0(SEQ ID 42)，GSN8 0(SEQ ID43)和RETBP(SEQ ID 44)或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列的用途。
28、根据权利要求27的衍生自选自TTHY，ACY1，AKR1A1，ALDOB，ANXA4，BIEA，BLVRB，CATD H，CATD K，CO3，CPGL1，ENOA，FRIL，GDIB，GPX3，GSHB，GSTP1，IDHC，LMAN2，LY6G6E，MASP2，NADC，NAPSA，PA2G4，PARK7，PCBP1，PDC6I，PPAL，PRDX2，PTD012，QPCT，SBP1，STIP1，TALD0和WD或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列的用途。
29、根据权利要求27的衍生自选自TTHY，AMY，APOA1，GSN40和GSN80或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列的用途。
30、根据权利要求27的衍生自选自AMY，APOA1，GSN40和GSN80或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列，和衍生自选自TTHY，ACY1，AKR1A1，ALDOB，ANXA4，BIEA，BLVRB，CATD H，CATD K，CO3，CPGL1，ENOA，FRIL，GDIB，GPX3，GSHB，GSTP1，IDHC，LMAN2，LY6G6E，MASP2，NADC，NAPSA，PA2G4，PARK7，PCBP1，PDC6I，PPAL，PRDX2，PTD012，QPCT，SBP1，STIP1，TALD0和WDR1或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列的用途。
31、根据权利要求27的衍生自选自CATD H，CATD K，ENOA，GSHB，GSTP1，IDHC，PRDX2和TTHY或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列，和衍生自选自ACY1，AKR1A1，ALDOB，ANXA4，BIEA，BLVRB，CO3，CPGL1，FRIL，GDIB，GPX3，LMAN2，LY6G6E，MASP2，NADC，NAPSA，PA2G4，PARK7，PCBP1，PDC6I，PPAL，PTD012，QPCT，SBP1，STIP1，TALD0，WDR1，AMY，APOA1，GSN40，GSN80和RETBP或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列的用途。
32、根据权利要求27的衍生自选自TTHY，CATD H，CATD K，ENOA，GSTP1，IDHC，MASP2，PRDX2，AMY，APOA1，GSN40，GSN80和RETBP或其转录或翻译后变异的生物标记的一种或多种肽序列的用途。
33、根据权利要求27-32中任一项的用途，其中尿检样品中这些生物标记物的测定值与正常尿中的相对标准值相比的变化指示了膀胱移行细胞癌。
34、根据权利要求27-32中任一项的至少2种肽序列的用途。
35、根据权利要求27-32中任一项的至少3种肽序列的用途。
36、根据权利要求27-32中任一项的至少4种肽序列的用途。
37、根据权利要求27-32中任一项的至少5种肽序列的用途。
38、根据权利要求27的衍生自APOA1，GSN40和TTHY或其转录或翻译后各自的变异的肽序列的用途。
39、根据权利要求27的衍生自APOA1，GSN40，GSN80和TTHY或其转录或翻译后各自的变异的肽序列的用途。
40、根据权利要求27的衍生自AMY，APOA1，GSN40，GSN80和TTHY或其转录或翻译后各自的变异的肽序列的用途。
41、根据权利要求27的衍生自CATD H，ENOA，GSTP1，MASP2，PRDX2和TTHY或其转录或翻译后各自的变异的肽序列的用途。
42、根据权利要求27的衍生自AMY，APOA1，CATD K，ENOA，IDHC，PRDX2和TTHY或其转录或翻译后各自的变异的肽序列的用途。
43、衍生自选自权利要求2中所定义的一系列蛋白质中的一种或多种的一种或多种核苷或肽序列，单独的或联合的，在筛选鉴定，发展和/或提高治疗膀胱移行细胞癌的治疗药物的疗效方法中的用途。
44、一种实施如权利要求1-25中任一项定义的方法的试剂盒，包括
1)至少一种特异性识别权利要求2的蛋白质的抗体和
2)一种适于包装的载体。
45、一种根据权利要求44的用于检测膀胱移行细胞癌的存在的试剂盒，用来确定该癌症的阶段或严重程度，评估外科切除术后疾病缺乏，建立该癌症诊断和预后和/或监测对患有所述癌症的个体的治疗效果。
46、一种根据权利要求44或45的试剂盒，包括一个生物芯片。
47、一种根据权利要求46的试剂盒，其中生物芯片包括选自用于检测权利要求2定义的系列中的蛋白质的抗体。
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