CN101296937A - 肽的不对称合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种包括用亲核试剂对包含基团－XC(O)－的受体分子进行取代的方法，其中X为O、S或NR8，其中R8为C1－6烷基、C6－12芳基或氢，其中受体分子是环化的，使得－XC(O)－的亲核取代不发生外消旋化。该方法特别适于通过从酰胺酸残基的活性的羧基端进行肽链增长、无差向异构化地生产肽。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的通过向肽链的活性C端增长氨基酸的肽合成方法。
背景技术
肽合成是许多药物和药剂制造的核心。从抗生素到抗癌剂，肽或其衍生物常被用于治疗许多病症。因此，改进肽合成和由化学合成制造出的肽的产量成了近年来许多研究的焦点。
蛋白质或肽的化学合成一直是技术的焦点。蛋白质或肽的化学合成能够制造具有特定的氨基酸序列的精制肽。它也能够制造切断的氨基酸序列，并能引入非天然的氨基酸的衍生物。
天然的蛋白质是由在核蛋白体上的氨基酸单体逐步缩合制成的。蛋白质合成开始于N端残基并且朝着C端增长。传统的肽合成方法集中在延长增长的肽的N端。这种方法形成传统固相肽合成的基础。肽合成仅仅从N端增长是有局限的，实际上它仅能提供肽的线性合成，而非会聚的。这将严格地增长合成总链长，增加操作时间并由于可能损失立体化学的保持度而减少总产量。
为了克服由于肽的N端增长引起的问题，可以设想提供一种从C端增长的肽的替代合成方法。然而，由于羧基端氨基酸残基的差向异构化，从N到C方向的肽合成尝试普遍都不成功，这是由于活化的羧基端的酰氨酸和肽有形成恶唑酮的趋势。如下所述，形成的恶唑酮可以迅速地产生酰氨酸或肽的端基氨基酸残基的α位外消旋化。
这一外消旋化阻碍了通过C端增长的肽的立体化学同一性。
在现有技术中，特别需要生产异构体纯的化合物，任何导致生成异构体混合物的方法都需要花费时间和昂贵的分离步骤来分离异构体。人类或动物服用的手性化合物通常都需要对映体纯的形式。非需要的异构体的存在即使是很低的浓度也会降低化合物的药效，并导致在某些情况下甚至是灾难性的副作用。在肽链中引入一种非需要的对映体(例如在L氨基酸构成的肽链中引入D氨基酸)能够断裂肽的折叠结构和/或3D形状，从而产生具有不可预测的结合性和/或生物活性。因此，生产对映体纯的肽具有极端的重要性。
已经进行了各种尝试来克服这一问题。Iorga，B和Campagen，J-M(2004，Synlett 10，1826-1828)试图减少差向异构化的程度，其通过提高肽键形成的速率，超过恶唑酮的形成速率，使得形成肽键成为主导反应。但是，该方法并不能完全避免形成恶唑酮，因此活性羧基端的氨基酸残基还是发生差向异构化。
一种天然化学络合被用于克服羧基端增长的问题，但是其仅限于与氨基端为辅助的半胱氨酸的结合，并不能用于一般的肽的自动固相合成。将这种天然化学络合物用于其他氨基端氨基酸仅取得极有限的成功。
发明内容
本发明提供一种新的通过从酰氨酸残基的活性羧基端增长生产肽的方法，这种新方法克服了在结合步骤中氨基酸残基端基的差向异构化的问题。本发明因此能够通过会聚的方法生产肽，并提供一种新的具有生物药效的重要化合物的方法，以代替当前所使用的线性复制的氨基酸增长方法。
本发明的第一方面提供一种方法，包括用亲核试剂对包含基团-XC(O)-的受体分子进行取代，其中X为O、S或NR8，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢，其中受体分子环化使得-XC(O)-的亲核取代不发生外消旋化。受体分子优选环化的氨基酸或其衍生物，特别地，受体分子为式(II)化合物
其中X为O、S或NR8，其中R8如上述定义；
R2独立地选自C1-10支链或直链烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
R3如R2的定义或为氢，或如下基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’是独立地选自C1-10支链或直链烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
其中Y是NR8，R8和R1’能共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基取代，其中所述的环为完全饱和的、部分饱和的或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2，其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基、C6-12芳基，
且R4’为羧基保护基或氢；
R9和R10独立地为氢或如R1’定义的基团；
或R9和R10能共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基取代，其中所述的环可为完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或氨基保护基，优选苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基(nitrophenylsulphenyl)；
Y为O、S或NR8，其中R8如上述定义；
R5为C6-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2或连接式(II)与树脂的连接基；
n为0、1、2或3，m的值选自1-100。
受体分子的亲核取代优选不发生差向异构化。
优选地，该方法是受体分子，例如氨基酸或肽的羧基端的增长。因此本发明提供一种通过向受体分子加成亲核试剂例如式(II)化合物从而增长羧基端的合成肽或肽类似物的方法。
还进一步提供一种生产式(I)化合物的方法，
包括将式(II)
与式(III)反应，
HY-R7
(III)
其中X为O、S或NR8，其中R8如上述定义；
Y为O、S或NH；
R2独立地选自C1-10支链或直链烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
R3如R2的定义或为氢，或如下基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’为氢或如下述R1的定义；
Y如上述定义，R4’如下述R4的定义；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2，其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基或C6-12芳基，
R9和R10独立地为氢或如R1’定义的基团；
或R9和R10能共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基取代，其中所述的环可为完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或为优选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基的氨基保护基团；
R5为C5-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2或连接式(II)与树脂的连接基；
R6为氢或
其中R5和X如上述定义；
R7为基团
或独立地选自C1-10支链或直链烷基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
或其中R7和Y共同形成4～7元环，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R13、SO3R13、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代，其中所述的环可为完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个除Y之外，选自O、S或N的杂原子；
其中R1独立地选自C1-10支链或直链烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
且R4为羧基保护基或氢；
n为0、1、2或3，m的值选自1-100。
且当n＝0时，R6为H。
本发明人惊奇地发现氨基酸或肽通过环化的化合物例如式(II)进行活化后可以防止形成恶唑酮，因此可以进行式(III)的缩合而无差向异构化。因此本发明提供一种通过C端增长的制得的肽，所述的肽以对映体和立体化学纯的形式存在。
使用活性的环化N酰基氨基酸、肽或其衍生物消除了恶唑酮的形成以及相关的差向异构化。使用本发明的环化活性中间体可以提供一种通过羧基端增长的改进的肽合成方法。
因此，不同于现有技术中尝试的仅仅减少差向异构化的可能性，本发明的方法不会出现差向异构化因此保证了以准确的立体化学生产肽，因为活性羧基端在环形模板中，使得相邻的酰胺不能形成恶唑酮。
为与通常的做法相一致，*代表立体中心(非对称中心)，当化合物中含有立体中心时(无论在本申请中是否用*标出)，非对称中心的立体化学可以为R或S构型。本申请的化合物可以提供对映体纯的形式或异构体混合物(包括外消旋体混合物)，优选地，本发明的化合物提供对映体纯的形式。本发明能够在整个合成路线中保持所需要的立体化学。其中Y为NH，待链接的氨基酸可以视需要，为L或D构型。
优选地，R1和R2独立地选自C1-4支链或直链烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代，优选地，任选地被OH、SH、NH2、CO2H、CONH2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NHC(＝NH)NH2取代；
更优选地，R1和R2独立地选自C1烷基，任选地被OH、SH、NH2、CO2H、CONH2、苯基、咪唑基、吲哚基或羟基苯基取代；C2烷基，任选地被OH、CO2H、CONH2或SCH3取代；C3烷基NHC(＝NH)NH2，或C4烷基，任选地被NH2取代。
整数m优选1-50，更优选1-30，最优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。整数n优选0或1。
当X为NR8时，R8优选C1-4烷基，更优选甲烷基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基、苯基、萘基、蒽基或苯并蒽基，更优选苯基或氢。
R3还可以为取代的哌可酸或其衍生物、α-烷氧基-α-氨基酸、α，α-二氨基酸、β-取代的脱氢氨基酸、刀豆氨酸、半胱氨酸磺胺、高半胱氨酸磺胺、γ，δ-不饱和氨基酸、取代的4-羟基脯氨酸、4-羟基鸟氨酸(4-hydroxtyornithines)、亚氨基糖、Fmoc-TPG-OH和Fmoc-CAA-OH、Fmoc-BPC-OH或(5)-3，5-二羟基苯基甘氨酸；
本领域技术人员领会到氨基酸、羟基酸及其衍生物含有需要保护的官能团。特别是现有技术已知的保护氨基酸或肽的氨基端、羧基端和/或侧链(如其中R1或R2为CH2CO2H或CH2CH2OH)。这样的保护的例子在现有技术中是公知的。特别是，氨基酸的氨基端被一个或多个苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基的基团保护。羧基被一个或多个酯基团尤其是甲基、乙基、苯甲基、叔丁基或苯基酯保护。这样的R4优选甲基、乙基、苯甲基、叔丁基或苯基。
上面所讨论的脱保护基的条件是现有技术中公知的。保护基可以在各耦合反应结束后(例如羧基保护)或在合成结束时(例如，侧链保护和/或N端基)去除。
在第一方面，本发明提供一种生产式(Ia)的方法，
包括将式(IIa)
与式(III)反应，
HY-R7
(III)
其中基团Y、X、R2、R3、R5和R7如上述化合物(I)、(II)和(III)所定义。
第一方面的另一个特征，本发明提供了一种制造式(Ib)化合物的方法，
包括将式(IIb)与
式(III)化合物反应，
HY-R7
(III)
其中基团Y、X、R2、R3、R5和R7如上述化合物(I)、(II)和(III)所定义。
式(I)、(Ia)或(Ib)的N和端基酯可以用现有技术已知的方法脱去，如当R1＝苯基且R4＝叔丁基时有醇存在下的液氨钠。
本发明的第一方面的受体分子的亲核取代可以使用现有技术中已知的反应条件。有些情况下，例如亲核试剂和/或受体分子存在位阻，就有必要采用例如高压，如19-20巴，和/或更长的反应时间，如12-72小时，优选24-48小时。可供选择的是，反应可以在如试剂AlMe3存在下进行。当取代是在固相上进行时，可以使用过量的亲核试剂来促进反应。
本发明进一步涉及一种制造式(II)化合物的方法，
包括将式(IV)
与式(V)反应，
其中Z为能够形成肽键的任意取代基，优选羟化物、卤化物或叠氮化物，R2、R3、R5、X和n如上述定义。
当R3为保护肽时，采用肽合成方法将现有N端的延长，这在现有技术中是已知的，如脱保护和进一步的肽键形成。
本发明的方法能特别的用于制作环化合物，如环肽。
当R3为C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)时，式(II)化合物能与一个或多个式(V)化合物逐步反应。
本发明因此包括式(VII)化合物；
其中m为1-50的整数，优选1-30，更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。R1’、R2、R5、R9、R10、R11，X和n如上述定义。
式(VII)化合物能用于形成式(I)化合物的方法中(如以下(Ic)所示)；
当R14为-[C(O)-C(R9)(R1’)-N(R10)-]m-(R11)和R1’、R2、R6、R7、R9、R10、R11、m、X和Y如上述，式(VII)化合物与式(III)化合物反应如上述。通过如下述将基团R6脱除，式(I)化合物可以转变成式(VI)化合物。由此获得式(VII)化合物和式(I)或(VI)化合物，取代基R1’和R9能被基团(＝R1’)取代，其中R1’如上述。
当m为3或大于3时，R10和R11为氢，式(VII)化合物的X-C(O)-功能基发生缩合，形成环状式(VIII)化合物；
其中R1’、R2、R5、R9、X、m和n如上述定义。
本发明由此提供一种式(VIII)化合物。此外，本发明提供一种制造含有式(VII)化合物的环的式(VIII)化合物，其中m为3或大于3。
式(VIII)化合物在还原条件(例如存在锂和液氨)下反应会导致式(IX)化合物的形成；
其中R1’、R2、R9、X和m如上述定义。
本发明由此提供一种式(IX)的化合物，以及提供一种包括还原式(VIII)化合物来制造式(IX)化合物的方法。
本发明的方法能够在溶液中实现。另一方面，式II的化合物可以通过基团R5连接树脂，肽合成通过固相肽合成实现。当R5为连接基时，其为基团OR13、N(R13)2、CO2R13或SR13、或具有1-4个碳的烷基基团或C6-12芳基基团，所述烷基和芳基基团可以任意由OR13、N(R13)2、CO2R13或SR13取代。另一方面，部分合成在固相中进行，部分在溶液中进行。
将式II化合物连接到树脂和从树脂中脱除式II化合物的方法在现有技术中是已知的。
可以通过将羧基端连接到任何现有技术已知的树脂上来实现本发明的固相肽合成。例如适宜的树脂含有王氏树脂(Wang)、Merrifield树脂、聚酰胺、2-氯三苯甲基、Rink树脂、Knorr树脂、DCHD、PAL和其他现有技术已知的。固相偶合物如BOP、PyBOP和DCC可被使用，同样，现有技术已知的其他适配的偶合物也可使用。
第一方面的另一个特征，提供了一种制造式(VI)化合物的方法，
从式(I)
中采用现有技术中任何已知的方法脱除R6，其中X、Y、R2、R3、R6和R7如上述所定义。当R6为氢时，式(I)化合物对应于式(VI)化合物。
特别地，脱除R6可以在还原条件下进行，如Birch反应条件(也就是与锂和液氨反应)。
对于本领域技术人员来讲，通过第一个方面的方法生产的肽可以采用现有技术已知的任何合适的方法修饰。
本发明的第二方面涉及式(II)化合物，
其中X为O、S或NR8，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢，
R2独立地选自C1-10支链或直链的烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2所取代；
R3如R2所定义或为氢，或基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’为独立地选自C1-10支链或直链的烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2所取代；
其中当Y为NR8时，R8和R1’可以共同形成4到7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基所取代，其中所述环可以是完全地、部分地或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2、其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基或C6-12芳基，
R9和R10独立地为氢或如上述R1’所定义的基团；
或R9和R10可以共同形成4到7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基所取代，其中所述环可以是完全饱和、部分饱和或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或氨基保护基，优选地选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基；
R1’独立地选自C1-10支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2，R4’为羧基保护基或氢，且n为0、1、2或3，m为1-100；R5为将(II)连接到树脂的连接基或C6-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
其中当X＝O且R5为苯基时，n不是0或1。
优选地R1’和R2独立地选自C1-4支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代，更优选地R1’和R2独立地选自C1烷基，任选地被OR13、SR13、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基或羟基苯基取代；C2烷基，任选地被OR13、CO2R13、CON(R13)2或SCH3取代；C3烷基NR13C(＝NR13)N(R13)2，或C4烷基，任选地被N(R13)2取代。
如上所述，R4’为羧基保护基，如酯基，特别地R4优选地为甲基、乙基、苄基、叔丁基或苯基。当R5为连接基时，它可以为OR13、N(R13)2、CO2R13或SR13或具有1-4个碳原子的烷基或C6-12芳基、其中该烷基和/或芳基可以被一个或多个OR13、N(R13)2、CO2R13或SR13取代。
整数m优选地为1-50，更优选1-30，最优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。整数n优选为0或1。
当X为NR8时，R8优选地为C1-4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，苯基、萘基(napthyl)、蒽基或苯并蒽基，更优选地为苯基或氢。
R13优选地为氢或C1-4烷基、更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
基于本发明的目的，所涉及的烷基为1-10个碳原子的直连和支链烷基，优选为1-8个碳原子，且最优选1-4个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基。因此，涉及具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基。术语烷基还包括3-12个碳原子的环烷基，优选4-8个碳原子，最优选5-6个碳原子，包括但不限于环丙基、环丁基、CH2-环丙基、CH2-环丁基、环戊基或环己基。环烷基可任选地被取代或与一个或多个碳环或杂环基稠合。烷基所涉及的卤代烷基优选具有1-8个碳原子，优选1-4个碳原子，被一个或多个卤原子取代，例如CH2CH2Br、CF3或CCl3。烷基可以被一个或多个O、S或NH基隔断，优选一个或多个O原子形成烷氧基。烷基可以被一个或多个双键或叁键隔断形成一基团，该基团包括但不限于乙烯基、正丙烯-1-基、正丙烯-2-基、异丙烯基、乙炔基、2-甲基乙炔基等。
“芳基”意思是指6-12元烃环，包括一个环或与一个或多个包括但不限于苯基、萘基(napthyl)、蒽基或苯并蒽基的饱和或不饱和环稠合。“杂芳基”意思是指具有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-12元芳基，且其包括一个环或与一个或多个饱和或不饱和环稠合，包括但不限于呋喃、咪唑、吲哚、恶唑、嘌呤、吡喃、吡啶、嘧啶、吡咯、四氢呋喃、噻吩和三唑。芳基和杂芳基可以为完全饱和、部分饱和或不饱和的。
卤素是指F、Cl、Br或I，优选F。
本发明的第三方面涉及本发明不对称合成的第一和/或第二方面所定义的式(II)化合物的用途。
本发明的各个方面的优选的特征应用于其他方面时可以对细节进行必要的调整。
具体实施方式
下文将用一个或多个非限制性实施例来阐述本发明。
实施例
制造环肽的方法的例子
式(II)化合物的N端增长方法的例子。
式(II)化合物用于固相合成中的方法的例子。
生产式(II)的硫代吗啉酮的方法的例子
肽合成实施例
(5R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
(R)-2-苯基甘氨醇(甘氨酸)(3.00g，21.9mmol，1.0当量)和丙酮酸乙酯(2.67mL，24.1mmol，1.1当量)在三氟乙醇(50mL)中回流通过4`分子筛(8.00g)24小时，用Celite
短板过滤并在真空中从滤液中除去溶剂，得到的粗产物用硅胶闪蒸塔色谱纯化，用汽油和乙醚(7∶3)淋洗得到白色固体的标题化合物(1.70g，41％)；mp 71.0-72.0℃(lit 71.0-72.0℃)；v(max)(KBr)3001(C-H)、1734(C＝O)、1642(C＝N)cm-1；δH(250MHz、CDCl3)7.42-7.32(5H，m，Ph)、4.89-4.80(1H，m，PhCH)、4.56(1H，dd，J 4.49Hz，J`11.55Hz，
)、4.25(1H，dd J 10.97Hz，J`11.51Hz，
)、2.40(3H，s，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)160.7、155.9、137.2、129.4、128.7、127.5、71.9、60.1、22.2；m/z(C.I.，NH3)、189(M+，25％)、159(12％)、130(24％)、104(100％)、90(21％)和78(6％)；C11H11NO2的HRMS应为189.0787，测得189.0782，[α]D 20-256.0(c 1.11 CHCl3)(lit.[α]D 20-237.1(c 1.11 CHCl3))。
(3S，5R)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
在氮气氛中，向(5R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(1.70g，9.0mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(60mL)形成的溶液中加入PtO2(170mg，0.1当量)，然后混合物脱气并用氢气清洗三遍，在氢气氛下搅拌5小时，用Celite
短板过滤并在真空中从滤液中除去溶剂，得到的粗产物用二氯甲烷二乙基二乙基醚和己烷重结晶，得到白色针状的标题化合物(1.37g，80％)；m.p.82.0-83.0℃(lit.m.p.81.0-82.0℃)；v(max)(KBr)3314(N-H)、2981(C-H)、1739(C＝O)，cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.44-7.33(5H，m，Ph)；4.42-4.23(3H，m，CHCH2)、3.88(1H，q，J 6.76Hz，CHCH3)、1.86(1H，br，NH)、1.50(3H，d，J 6.76Hz，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)170.7、138.0、129.3、127.5、127.2、75.4、58.2、55.4、19.0；m/z(C.I.，NH3)、191(M+，7％)、147(20％)、131(65％)、104(100％)、91(20％)和77(12％)；C11H13NO2的HRMS应为191.0943，测得191.0940.[α]D 20-92.9(c 1.02 CHCl3)(lit对映体[α]D 20+92.3(c 0.84CHCl3))。
(3S，5R)-4-N-乙酰基-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
向(3S，5R)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(300mg，1.56mmol)，Na2CO3(500mg，4.68mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(30mL)形成的剧烈搅拌混合物中，超过1分钟逐滴加入乙酰氯(0.17mL，2.34mmol，1.5当量)，在氮气氛中搅拌得到的溶液15分钟，加入饱和Na2CO3(20mL)结束反应，用二乙基二乙基醚(3×10mL)萃取液相，合并萃取物并用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物用硅胶闪蒸塔色谱纯化，用乙醚和二氯甲烷(9∶1)淋洗得到精制的无色针状的标题化合物(270mg，74％)；m.p.82-85℃；v(max)(KBr)2943(C-H)、1733(C＝O，内酯)、1647(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)7.42-7.36(5H，m，Ph)、5.49(0.4H，PhCH×0.4)5.33(0.6H，PhCH×0.6)、5.08-5.05(1H，m，CH3CH)、4.65(2H，d，J 6.10Hz，CH2)；2.13(1H，s，CH 3CON×1)、1.86(2H，s，CH 3CON×2)、1.39(3H，d，J 12.40Hz CH 3CH)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)170.5、169.8、137.8、129.4、128.4、127.1、68.6、55.5、50.7、49.7、22.7、19.0；m/z(C.I.，NH3)、234(MH+，8％)、233(M，13％)、220(4％)和219(100％)；C13H16NO3的HRMS应为234.1126，测得234.1130；[α]D 20-29.8(c 1.16CHCl3)。
N-Fmoc-L-丙氨酸氯化物
向N-Fmoc-L-丙氨酸(2.00g，6.4mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(40mL)形成的溶液中加入亚硫酰二氯(4.70mL，64mmol，10当量)，得到的混合物在氮气氛中回流2小时，真空除去溶剂和过量的亚硫酰氯，粗产物N-Fmoc-L-丙氨酸氯化物通过重结晶部分地从二氯甲烷和己烷中纯化(1.74g，86％)；mp88-90℃(lit.m.p.112-114℃)；v(max)(KBr)3328(N-H)、3040(C-H)、1778(C＝O，氯化物)、1694(C＝O，氨基甲酸酯)，cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.79-7.29(8H，m，Fmoc)、5.22(1H，d，J 8.0Hz，NH)、4.67-4.38(3H，m，CH3CH×1，CHCH 2×2)、4.23(1H，t，J 6.52Hz，CHCH2)；1.55(3H，d，J7.28Hz，CH 3CH)；δC(62.5MHz，CDCl3)176.8、158.2、143.9、141.7、128.2、127.5、125.3、120.5、67.7、59.1、47.5、17.7；m/z(C.I.，NH3)、330(MH+，48％)、258(20％)、197(65％)、154(100％)、95(20％)和72(12％)；C18H17ClNO3的HRMS应为330.1595，测得330.1592.[α]D 20+8.50(c 1.30CHCl3)(lit.[α]D 24+4.03(c 1.00CH2Cl2))。
(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
超过5分钟逐滴地向(3S，5R)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(600mg，3.14mmol)、Na2CO3(1.70g，15.70mmol，5.0当量)溶于1∶1的二氯甲烷和水(40mL)形成的剧烈搅拌的混合物中加入N-Fmoc-L-丙氨酸氯化物(1.26g，3.84mmol，1.2当量)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。得到的溶液搅拌2小时，水相用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并萃取物并用饱和Na2CO3(50mL)、水(2×30mL)、盐水(50mL)洗涤并用MgSO4.干燥，真空除去溶剂并以石油和二乙基醚(1∶4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色针状的标题化合物(1.21g，80％)；m.p.89-90℃；v(max)(KBr)3321(N-H)、2983(C-H)、1741(C＝O，内酯)、1718(C＝O，氨基甲酸酯)、1654(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)7.91-7.27(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、5.50(1H，br，NH)、5.07(1H，m，PhCH)、4.90(1H，m，NCHCH3)；4.77(1H，d，
)、4.57(2H，m，CHCH3NH×1，
×1)、4.26(1H，m，OCH2CH)、4.19(2H，m，OCH 2CH)、1.28(
d，
NCHCH 3)、1.10(
d，
CHCH 3NH)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)172.0、170.0、156.1、144.2、141.1、136.2、128.9、128.3、127.9、127.4、126.7、125.7、120.4、66.0、65.3、53.0、50.7、47.8、46.9、18.6、17.8；m/z(C.I.，NH3)、508(MNa+，6％)、502(MNH4 +，45％)、487(4％)和485(MH+，100％)；C29H29N2O5的HRMS应为485.2069，测得485.2060；[α]D 20-13.1(c1.06CHCl3)。
(5S)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
(S)-2-苯基甘氨酸(3.00g，21.9mmol，1.0当量)和丙酮酸乙酯(2.67mL，24.1mmol，1.1当量)在三氟乙醇(50mL)中用4
分子筛(8.00g)回流24小时，用Celite短板过滤并真空除去溶剂，得到的粗产物用汽油和二乙基醚(7∶3)作淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到白色固体的标题化合物(1.83g，44％)；m.p.70.0-71.0℃(lit 71.0-72.0℃)；v(max)(KBr)3007(C-H)、1735(C＝O)、1640(C＝N)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.45-7.32(5H，m，Ph)、4.88-4.81(1H，m，PhCH)、4.56(1H，dd，J 4.49Hz，J`9.48Hz，
)、4.25(1H，dd J 13.01Hz，J`14.99Hz，
)、2.41(3H，s，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)160.7、155.9、137.2、129.4、128.7、127.5、71.9、60.1、22.2；m/z(C.I.，NH3)、189(M+，25％)、159(12％)、130(24％)、104(100％)、90(21％)和78(6％)；C11H11NO2的HRMS应为189.0787，测得189.0782.[α]D 20+253.0(c 0.98CHCl3)(对映体lit.[α]D 20-237.1(c1.11CHCl3))。
(3R，5S)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
在氮气氛下向(5S)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(1.70g，9.0mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(60mL)形成的溶液中加入PtO2(170mg，0.1当量)，然后连续地除去气体并用氢气清洗三次然后在氢气氛下搅拌5小时，用Celite短板过滤并真空从滤液中除去溶剂，得到的产品用二氯甲烷、二乙基二乙基醚和己烷重结晶纯化得到精细白色针状的标题化合物(1.26g，74％)；m.p.81.0-82.0℃(lit.m.p.81.0-82.0C)；v(max)(KBr)3314(N-H)、2981(C-H)、1736(C＝O)，cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.43-7.26(5H，m，Ph)；4.42-4.23(3H，m，CHCH2)、3.88(1H，q，J 6.76Hz，CHCH3)、1.80(1H，br，NH)、1.50(3H，d，J6.76Hz，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)170.7、138.1、129.3、129.1、127.5、75.4、58.2、55.4、19.0；m/z(C.I.，NH3)、192(MH+，30％)、147(68％)、132(64％)、104(100％)和91(10％)；C11H13NO2的HRMS应为192.1025，测得192.1019.[α]D 20+88.8(c 0.96CHCl3)(lit.[α]D 20+92.3(c 0.84CHCl3))。
(3R，5S)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
超过5分钟逐滴地向(3R，5S)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(500mg，2.62mmol)、Na2CO3(1.40g，13.3mmol，5.0当量)溶于1∶1的二氯甲烷和水(40mL)形成的剧烈搅拌的混合物中加入N-Fmoc-L-丙氨酸氯化物(1.04g，3.14mmol，1.2当量)溶于二氯甲烷(10mL)形成的溶液，得到的溶液搅拌2小时，水相用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并萃取物并用饱和Na2CO3(50mL)、水(2×30mL)、盐水(50mL)洗涤然后用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(1∶4)作淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(1.02g，80％)；m.p.87-88℃；v(max)(KBr)3323(N-H)、2982(C-H)、1761(C＝O、内酯)、1717(C＝O，氨基甲酸酯)、1656(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(400MHz，DMSO-d，110℃)7.84-7.29(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、7.08(1H，br，NH)、5.54(1H，t，PhCH)、4.96(1H，q，
NCHCH3)；4.68-4.60(2H，m，PhCHCH 2)、4.41-4.32(3H，m，CHCH3NH×1，OCH 2CH×2)、4.22(1H，t，
OCH2CH)、1.45(d，
NCHCH 3)、1.08(
d，
CHCH 3NH)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)174.0、172.8、170.4、169.6、156.3、144.1、141.1、137.7、129.4、128.7、128.0、127.4、127.3、127.1、125.6、120.5、68.8、66.0、55.5、55.3、52.2、51.4、50.0、47.2、20.5、18.6、17.7、17.1；m/z(C.I.，NH3)、485(MH+，12％)、431(8％)、381(7％)、281(15％)和149(100％)；C29H29N2O5的HRMS应为485.2069，测得485.2076；[α]D 20+22.2(c 0.94CHCl3)。
(5R)-3-异丙基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
(R)-2-苯基甘氨酸(4)(2.00g，14.6mmol，1.0当量)和3-甲基-2-氧杂丁酸乙酯(2.20mL，14.6mmol，1.0当量)在三氟乙醇(30mL)中用活性4
分子筛(7.0g)回流24小时，通过Celite
短板过滤，真空过滤除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(4∶1)作淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化获得无色油状的标题化合物(1.13g，36％)；v(max)(薄层)2965(C-H)、1740(C＝O)、1638(C＝N)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.45-7.32(5H，m，Ph)、4.90-4.83(1H，m，PhCH)、4.55(1H，dd，J 4.4Hz，J`11.5Hz，
)、4.13(1H，dd J 10.9Hz，J`11.4Hz，
)、3.32(1H，m，CH(CH3)2)、1.25(3H，d，J 5.0Hz，CH(CH 3)2×3)、1.22(3H，d，J 5.0Hz，CH(CH 3)2×3)；δC(62.5MHz，CDCl3)167.7、155.7、137.5、129.3、128.6、127.4、71.7、59.7、32.7、20.7、19.9；m/z(C.I.，NH3)，220(100％)、218(MH+，17％)、217(27％)和216(25％)；C13H16NO2的HRMS应为218.1177，测得218.1181.[α]D 20-207.5(c 1.17CHCl3)。
(3S，5R)-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(39)
在氮气氛下向(5R)-3-异丙基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(38)(1.03g，4.74mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(50mL)形成的溶液中加入PtO2(103mg，0.1当量)，持续地除去混合物中的气体并用氢气清洗三次，通过Celite
短板过滤，并真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(4∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到蜡状固体的标题产物(662mg，64％)；m.p.61.5-62.5℃；v(max)(KBr)3326(N-H)、2960(C-H)、1733(C＝O)，cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.47-7.35(5H，m，Ph)；4.33-4.18(3H，m，PhCHCH 2)、3.81(1H，m，，NHCH)、2.49，(1H，m，CH(CH3)2)、1.68(1H，br，NH)、1.09(3H，dd，J6.75Hz，CH(CH 3)2×3)、1.05(3H，dd，J 6.75，CH(CH 3)2×3)；δC(62.5MHz，CDCl3)170.3、138.5、129.3、129.1、127.6、74.9、64.2、57.3、32.0、19.4、17.4；m/z(C.I.，NH3)、237(MNH4 +，5％)、220(100％，MH+)、219(22％)和216(6％)；C13H18NO2的HRMS应为220.1333，测得220.1338.[α]D 20-92.1(c1.45CHCl3)。
(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
方法1：
向(3S，5R)-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(150mg，0.68mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)形成的溶液中加入N-Fmoc-L-丙氨氯化物(276mg，0.82mmol，1.2当量)溶于无水二氯甲烷(5mL)的溶液，得到的溶液搅拌24小时，真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(2∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色精细针状的标题产物(95mg，27％)；
方法2：
向(3S，5R)-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(200mg，0.91mmol)和Na2CO3(415mg，2.73mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(15mL)中形成的剧烈搅拌的溶液中加入N-Fmoc-L-丙氨氯化物(428mg，1.36mmol，1.5当量)溶于无水二氯甲烷(10mL)中形成的溶液，获得的混合物在氮气氛中搅拌1小时，通过Celite
短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(3∶7)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色精细针状的标题产物(380mg，82％)；m.p.72-75℃；v(max)(KBr)3402(N-H)、2969(C-H)、1760(C＝O，内酯)、1718(C＝O，氨基甲酸酯)、1654(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.65-7.15(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、5.46(1H，br，NH)，5.03-4.98(1H，m，PhCH)、4.75(1H，d，J 10.0Hz CHCH(CH3)2)、4.32-4.13(3H，m，PhCHCH 2 and OCH2CH)、4.07-4.02(1H，m，CHCH3)、3.89-3.79(2H，m，OCH 2CH)、2.18-2.00(1H，m，CH(CH3)2)、1.21(3H，d，J 5.5Hz，CH(CH 3)2×3)、1.19(3H，d，J 5.0Hz，CHCH 3)、1.02(3H，d，J 6.5Hz，CH(CH 3)2×3)；δC(62.5MHz，CDCl3)174.1、167.1、153.7、142.8、140.2、134.9、128.8、128.2、127.2、124.9、124.1、118.9、66.3、65.7、55.2、52.5、47.5、45.0、31.620.1、18.2、17.8；m/z(C.I.，NH3)、535(MNa+，73％)、513(MH+，100％)、334(11％)、333(53％)、328(23％)和311(19％)；C31H33N2O5的(C.I.)HRMS应为513.2381，测得513.2378.[α]D 20-22.1(c 1.05CHCl3)。
N-Fmoc-L-缬氨酸氯化物
向N-Fmoc-L-丙氨酸(3.00g，8.7mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(40mL)形成的溶液中加入亚硫酰氯(6.5mL，87mmol，10.0当量)，得到的混合物在氮气氛中回流2小时，真空中除去溶剂和过量的亚硫酰氯，粗产物N-Fmoc-L-丙氨氯化物从二氯甲烷和己烷中重结晶、部分纯化(2.50g，80％)；m.p.75-79℃(lit.m.p.111-112C)；v(max)(KBr)3317(N-H)、2969(C-H)、1788(C＝O，酸氯化物)、1696(C＝O，氨基甲酸酯)，cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.78-7.29(8H，m，Fmoc)、5.20(1H，d，J 9.5Hz，NH)、4.55-4.33(3H，m，CH3CH×1，CHCH 2×2)、4.23(1H，t，J 6.5Hz，CHCH2)；2.40(1H，m，CH(CH3)2)、1.05(3H，d，J 7.0Hz，CH(CH 3)2×3)、0.95(3H，d，J 7.0Hz，CH(CH 3)2×3)；.δC(62.5MHz，CDCl3)175.4、157.1、143.9、141.8、128.2、127.5、125.3、120.5、68.2、67.7、47.5、30.3、19.7、17.4；[α]D 20+13.2(c 1.05 CHCl3)(lit.[α]D 24+5.5(c 1.00CH2Cl2))。
(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)缬氨酰基]-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
方法1：
向(3S，5R)-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(200mg，0.91mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)形成的溶液中加入N-Fmoc-L-缬氨酸氯化物(391mg，1.10mmol，1.2当量)溶于无水二氯甲烷(5mL)的溶液，得到的溶液搅拌24小时，真空除去溶剂，并以汽油和二乙基醚(2∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化粗产物，得到无色精细针状的标题产物(80mg，16％)；
方法2：
向(3S，5R)-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(200mg，0.91mmol)和Na2CO3(415mg，2.73mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(15mL)形成的剧烈搅拌的溶液中加入N-Fmoc-L-缬氨酸氯化物(533mg，1.36mmol，1.5当量)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液，在氮气氛中搅拌得到的混合物6小时，通过Celite
短板过滤并从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(1∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，获得无色精细的针状标题产物(260mg，52％)；m.p.75-78℃；v(max)(KBr)3421(N-H)、2966(C-H)、1763(C＝O，内酯)、1718(C＝O，氨基甲酸酯)、1654(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(400MHz，DMSO-d6，120℃)7.83-7.25(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、6.81(1H，br，NH)、5.34(1H，dd，J 6.2Hz，J’10.8Hz，PhCH)、4.77(1H，d，J 9.5Hz，NCH)、4.58(1H，dd，J6.2Hz，J’12.5Hz，PhCHCH 2×1)、4.47(1H，dd，J 10.8Hz，J’12.4Hz，PhCHCH 2×1)、4.32-4.28(1H，m，CH3CH)、4.24-4.15(3H，m，OCH 2CH)、2.22-2.05(2H，m，CH(CH3)2×2)、1.18(3H，d，J 6.5Hz，CH(CH 3)2×3)、0.96(3H，d，J 6.5Hz，CHCH 3)、0.84(6H，t，J 7.0Hz，CH(CH 3)2×6)；δC(62.5MHz，CDCl3)174.5、168.5、155.5、144.2、141.7、130.2、129.6、128.1、127.4、126.7、126.4、125.5、120.4、68.0、67.1、61.3、57.7、57.0、47.4、33.2、32.6、218、20.1、19.7、18.4、17.5；m/z(C.I.)、614(100％)、576(50％)、564(9％)、541(MH+)、519(22％)和503(16％)；C33H37N2O5应为的HRMS 541.2692，测得541.2709.[α]D 20-28.5(c 0.56 CHCl3)。
苯甲酰甲基N-叔丁氧基羧基-(S)-苯基丙氨酸酯(phenylalanate)
向氢氧化钾(0.64g，11.31mmol)溶于甲醇(15mL)的溶液中加入Boc-L-苯基丙氨酸(3.00g，11.31mmol)，室温下将得到的溶液搅拌3小时，除去溶剂，得到的粗产物真空干燥得到白色粉末，然后将其加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并用2-溴苯乙酮(2.07g，13.57mmol，1.2当量)处理，在氮气氛中室温下搅拌24小时所得的溶液，加入水(20mL)结束反应，沉淀可以直接作为粗原料进行下一步反应，也可以通过从二乙基醚中重结晶纯化得到白色精细的针状标题化合物(3.55g，82％)；mp 140.0-141.0℃；v(max)(KBr)3395(N-H)、2973(C-H)、1757(C＝O，酯)、1715(C＝O，酮)、1692(C＝O，氨基甲酸酯)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.93-7.24(10H，m，Ph)、5.50(1H，d，J 16.4Hz，OCH2×1)、5.31(1H，d，J 16.4Hz，OCH2×1)、4.97(1H，d，J 8.1Hz，NH)、4.75(1H，dd，J 7.2Hz，J`6.1Hz，CH)、3.36(1H，dd，J 5.4Hz，J`14.1Hz，PhCH 2×1)、3.14(1H，dd，J 7.1Hz，J`14.0Hz，PhCH 2×1)、1.40(9H，s，叔丁基)；δC(62.5MHz，CDCl3)191.9 172.0、155.6、136.5、134.4、129.9、129.3、129.0、128.2、127.4、80.4、66.8、54.7、38.6、28.7.[α]D 20-7.9(c 1.01CHCl3)。
(3S)-3-苄基-5-苯基-3，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
向苯甲酰甲基N-叔丁氧基羧基-(S)-苯基丙氨酸酯(3.51g，9.16mmol)溶于二乙基二乙基醚(150mL)形成的悬浮液中加入溴化氢溶于乙酸(33％w/w，4.8mL，27.5mmol，3.0当量)的溶液，在氮气氛中搅拌得到的混合物3小时，在此期间再加入另一部分二乙基二乙基醚(100mL)，通过烧结网(sinter)过滤分离固体，再用二乙基二乙基醚(2×30mL)洗涤并真空干燥得到氨基酯氢溴酸盐，然后将其溶于pH 5醋酸盐缓冲溶液(100mL，0.2M，由70份0.2M醋酸钠水溶液和30份0.2M醋酸水溶液制备)中，得到的混合物在氮气氛中搅拌12小时，期间生成黄色油状物，沉淀可以用作下一步反应的粗原料或以汽油和二乙基醚(3∶2)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到白色固体的标题化合物(1.56g，65％)；v(max)(KBr)2932(C-H)、1751(C＝O)，cm-1；m.p.57.0-59.0℃(lit.58.0-60.0℃)63；δH(250MHz，CDCl3)7.90-7.18(10H，m，Ph)、5.01(1H，d，J 14.2Hz，CHCH 2O×1)、4.83(H，m，CHCH2Ph)、4.06(1H，m，CHCH 2)、4.11(1H，d，J 14.2Hz，CHCH 2O×1)、3.46(1H，dd，J 5.45Hz，J’ 13.5Hz，CHCH 2Ph×1)、3.32(1H，dd，J 5.45Hz，J’ 13.5Hz，CHCH 2Ph×1)；δC(62.5MHz，CDCl3)169.0、162.8、136.6、134.7、131.7、130.6、129.2、128.8、127.6、126.3、67.8、61.0、39.4；m/z(C.I.，NH3)、266(32％)、265(M+，100％)、264(42％)、263(5％)和262(3％)；C17H15NO2的HRMS应为265.1103，测得265.1108.[α]D 20+85.1(c 1.04CHCl3)(lit.[α]D 20+85.7(c 2.00CHCl3))。
(3S，5R)-3-苄基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
在氮气氛下，向(3S)-3-苄基-5-苯基-3，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(1.56g，5.88mmol，1.0当量)溶于无水甲醇(40mL)形成的溶液中加入活性碳钯(156mg，0.1当量，以质量计)，连续除去混合物中的气体并用氢气清洗三次，然后在氢气氛中搅拌5小时，通过Celite
短板过滤从滤液中真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(4∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到白色固体的标题产物(514mg，33％)；m.p.75.0-76.0℃(lit.76.0-78.0℃)5；v(max)(KBr)3321(N-H)、2949(C-H)、1731(C＝O)，cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.36-7.21(10H，m，Ph)、4.34-4.15(3H，m，PhCHCH 2)、3.97(1H，dd，J 3.2，J`10.0Hz，NHCH)、3.56，(1H，dd，J 3.2，J`13.6Hz，CH 2Ph×1)、3.00，(1H，dd，J 10.0，J`13.6Hz，CH 2Ph×1)、1.84(1H，br，NH)；δC(62.5MHz，CDCl3)169.6、138.0、137.8、129.8、129.3、129.2、129.1、127.5、127.4、75.3、60.6、57.9、39.4；m/z(C.I.，NH3)、268(MH+，40％)、267(80％，M+)、223(100％)和209(57％)；C17H17NO2的HRMS应为267.1259，测得267.1263.[α]D 20-156.4(c 1.02CHCl3)(lit.[α]D 20-157.9(c 2.00CHCl3))。
(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)-丙氨酰基]-3-苄基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
向(3S，5R)-3-苄基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(200mg，0.75mmol)和Na2CO3(239mg，2.25mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(20mL)形成的剧烈搅拌的溶液中加入N-Fmoc-L-丙氨氯化物(354mg，1.12mmol，1.5当量)溶于无水二氯甲烷(6mL)的溶液，得到的混合物在氮气氛中搅拌4小时，用Celite
短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(2∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到无色精细针状的标题产物(150mg，36％)；m.p.87-89℃；v(max)(KBr)3413(N-H)、2981(C-H)、1760(C＝O，内酯)、1718(C＝O，氨基甲酸酯)、1656(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(400MHz，DMSO-d，100℃)7.90-7.27(18H，m，Fmoc×8，Ph×10)、7.07(1H，br，NH)、5.47(1H，dd，J 4.8Hz，J’7.6Hz，PhCH)、5.32(1H，t，J 7.2Hz，NCH)、4.82(1H，dd，J7.6Hz，J’12.4Hz，PhCHCH 2×1)、4.71(1H，dd，J 7.2Hz，J’12.4Hz，PhCHCH 2×1)、4.41(1H，q，J 6.4Hz，CH3CH)、4.37-4.21(3H，m，OCH 2CH)、3.15(2H，d，J6.8Hz，CH 2Ph)、1.21(3H，d，J 6.8Hz，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)174.8、170.8、168.8、159.6、155.0、142.7、140.2、128.9、128.5、127.9、127.6、127.4、126.9、126.6、1261、124.2、119.0、66.2、62.1、61.0、52.5、47.8、45.9、33.8、15.6；m/z(C.I.)、560(M+)、502(100％)、464(43％)、426(19％)和414(83％)；C35H32N2O5的HRMS应为560.2303，测得560.2293.[α]D 20-56.2(c 1.01CHCl3)。
(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)-丙氨酰基]-3-叔丁基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
向(3S，5R)-3-叔丁基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(150mg，0.63mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)和Na2CO3(341mg，3.22mmol，5.0当量)的剧烈搅拌的溶液中加入N-Fmoc-L-丙氨氯化物(298mg，0.95mmol，1.5当量)，得到的混合物在氮气氛下搅拌18小时，通过Celite
短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(1∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到无色精细针状的标题产物(170mg，51％)；m.p.74-75℃；v(max)(KBr)2976(C-H)、1752(C＝O，内酯)、1724(C＝O，氨基甲酸酯)、1662(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d6)7.90-7.29(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、5.39(1H，br，PhCH)、4.62(2H，br，CH 2O)、4.33(1H，br，CH3CH)、4.18(3H，br，OCH2CH)、1.23(3H，d，J 6.70Hz，CHCH 3)、0.88(9H，s，C(CH 3)3)；δC(62.5MHz，DMSO-d6)175.9、168.1、155.8、144.2、144.1、141.0、137.1、129.0、128.0、127.4、125.8、125.7、120.4、66.0、62.2、55.3、53.0、48.7、46.9、37.0、28.6、17.4；m/z(C.I.)；528(15％)、527(MH+，34％)、526(M，100％)、470(62％)和414(74％)；C32H34N2O5的HRMS应为526.2459，测得526.2457.[α]D 20-10.9(c 1.20CHCl3)。
(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)valinyl]-3-叔丁基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮
向(3S，5R)-3-叔丁基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(75mg，0.32mmol)溶于无水二氯甲烷(7mL)和Na2CO3(170mg，1.61mmol，5.0当量)的剧烈搅拌的溶液中加入N-Fmoc-L-缬氨酸氯化物(170mg，0.48mmol，1.5当量)，得到的混合物在氮气氛中搅拌48小时，通过Celite
短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(1∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色精细针状的标题产物(32mg，18％)；m.p.71-73℃；v(max)(KBr)2964(C-H)、1752(C＝O，内酯)、1734(C＝O，氨基甲酸酯)、1655(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz、CDCl3)7.77-7.25(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、5.30(1H，br，(CH3)2CHCH)、5.13(1H，t，J 10.0Hz，PhCH)、4.52-4.38(2H，m，PhCHCH2O)、4.29-4.21(1H，m，OCH2CH)、4.15(3H，br，OCH 2CH×2和CHC(CH3)3)、1.99-1.96(1H，m，(CH3)2CH)、1.22(9H，s，C(CH 3)3)；0.97-0.84(6H，m，
)；δC(62.5MHz，CDCl3)175.9、168.4、155.4、144.2、141.7、136.5、130.2、129.2、128.1、127.6、126.4、125.5、120.4、68.3、67.1、64.3、57.6、56.5、47.5、38.0、32.7、30.7、20.2、17.4；m/z(C.I.)、554(MH+，14％)、502(100％)、464(40％)、426(20％)和414(74％)；C34H38N2O5的HRMS应为554.2781，测得554.2790.[α]D 20-17.5(c 1.48CHCl3)。
N-t-Boc-(S)-丙氨酰基-N-(1-苯基-2-羟基乙基)甘氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁基酯
向L-丙氨酸叔丁酯氢氯化物(408mg，2.3mmol)和(5S)-4-[N-t-Boc-(S)-丙氨酰基]-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(0.78g，2.3mmol)溶于无水二氧杂环己烷(20mL)的悬浮液中加入已蒸馏的三乙基胺(0.32mL，2.3mmol)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌5天，加入水(20mL)并用二乙基醚(3×25mL)萃取，合并有机提取物并用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂得到的粗产物以汽油、二乙基酯和甲醇(10∶10∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(0.67g，59％)；mp 69.0-70.0C；v(max)(KBr)3312(O-H)、2980(C-H)、1738(C＝O，内酯)、1701(C＝O，氨基甲酸酯)、1654(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)8.69(1H，d，J 7.0Hz，NH)、7.39(1H，d，J 7.0Hz，NH)、7.40-7.26(5H，m，Ph)、5.80-5.74(1H，m，PhCH)、5.07-5.02(1H，m，OH)、4.69(1H，d，J 14.0Hz，NCH2×1)、4.13-4.04(2H，m，CH3CH×2)、3.96-3.91(1H，m，HOCH 2)、3.77-3.74(1H，m，HOCH 2)、3.63(1H，d，J 18.0Hz，NCH2×1)、1.43(18H，s，叔丁基×2)、1.23(3H，d，J 13.0Hz，CH3)、1.12(3H，d，J 13.0Hz，CH3)；δC(62.5MHz，DMSO-d)176.2、172.0、170.7、156.1、138.3、129.0、128.5、127.5、80.9、78.6、60.2、57.5、49.0、46.7、28.5、27.9、17.4、16.9；m/z(C.I.，NH3)、494(MH+，8％)、476(6％)、376(35％)、293(21％)、249(46％)和44(100％)；C25H40N3O7的HRMS应为494.2856，，测得494.2872.[α]D 20+24.3(c 1.09CHCl3)。
L-丙氨酸叔丁酯
向碳酸钠(875mg、8.25mmol，5.0当量)溶于去离子水(10mL)和二乙基二乙基醚(10mL)的混合物中加入L-丙氨酸叔丁酯氢氯化物(300mg，1.65mmol，1.0当量)，氮气氛下将得到的溶液搅拌1小时，用二乙基二乙基醚(3×10mL)萃取水相，合并萃取物并用MgSO4干燥，真空除去溶剂得到无色油状的标题化合物(200mg，84％)；v(max)(薄层)3377(N-H)、2978(C-H)、1729(C＝O)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)3.42(1H，q，J7.02Hz CH)、1.63(2H，br，NH2)、1.46(9H，s，(CH3)3)、1.29(3H，d，J7.02Hz，CH 3CH)；δC(62.5MHz，CDCl3)177.1、81.2、51.0、28.4、21.2；[α]D 20+3.7(c 0.97CHCl3)、(lit.[α]D 20+2.3(c 1.00CHCl3))。
N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((1R)-苯基-2-羟基乙基)-(S)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯
方法1：
在双密封的PTFE圆柱体中，将(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(300mg，0.62mmol)和L-丙氨酸叔丁酯(135mg，0.93mmol，1.5当量)溶于无水二氯甲烷(14mL)中，并施加19kbar的超高压持续48小时，解除压力后用Celite
短板过滤溶液并真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以二乙基醚和二氯甲烷(4∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到起始物(33)(40mg，13％)和精细无色针状的标题产物(122mg，31％)；
方法2：
在氮气氛中向L-丙氨酸叔丁酯(466mg，3.21mmol，3.0当量.)溶于无水二氯甲烷(30mL)的溶液中加入三甲基铝(1.87mL，3.75mmol，2M在己烷中，3.5当量)，15分钟后，加入(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(520mg，1.07mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液，得到的溶液在室温下搅拌24小时，加入水(10mL)结束反应，然后用饱和硫酸铜(20mL)洗涤有机相，水相用二乙基醚(3×20mL)萃取，合并有机提取物并用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4.干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物以乙基醚和二氯甲烷(4∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(497mg，74％)；m.p.69-71℃；v(max)(KBr)3409(O-H)、2979(C-H)、1733(C＝O，内酯)、1718(C＝O，氨基甲酸酯)、1646(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)7.96-7.34(13H，m，Fmoc×8and Ph×5)、7.90(1H，d，J 7.41Hz，NH)、6.10(1H，s，OH)、5.41-5.33(1H，m，PhCH)、4.86(1H，q，J 6.76Hz，CHCH3)、4.40-4.24(3H，m，OCH2CH)、4.16-4.07(2H，m，CH 2OH)、3.79(1H，q，J 6.95Hz，CHCH3)、3.63(1H，q，J 6.65Hz，CHCH3)、1.44(3H，d，J 6.12Hz，CHCH 3)、1.40(3H，d，J 7.19Hz，CHCH 3)、1.27(9H，s，C(CH 3)3)、0.90(3H，d，J 7.42Hz，CHCH 3)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)173.5、171.3、170.3、156.6、144.1、141.1、137.6、129.1、128.7、128.0、127.6、125.6、121.7、120.5、80.2、66.2、60.9、60.2、48.7、47.4、46.9、27.8、17.4、17.1、14.9；m/z(C.I.，NH3)、775(100％)、630(MH+，25％)、485(34％)，和408(17％)；C36H44N3O7的HRMS应为630.3170，，测得630.3166；[α]D 20-41.2(c 1.08CHCl3)。
N-乙酰基-N-(1-苯基-2-羟基乙基)丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯
在双密封的PTFE圆柱体中，并施加19kbar的超高压持续48小时，将(3S，5R)-4-N-乙酰基-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(68)(220mg，0.94mmol)和L-丙氨酸叔丁酯(66)(205mg，1.42mmol，1.5当量)溶于无水二氯甲烷(14mL)，解除压力后用Celite
短板过滤溶液并真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以二乙基醚和二氯甲烷(4∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题产物(120mg，34％)；m.p.38-40℃；v(max)(KBr)3411(O-H)、2980(C-H)、1735(C＝O，内酯)、1646(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)8.06(0.5H，d，J 6.95Hz，NH×0.5)、7.55-7.24(5H，m，Ph)、6.54(0.5H，d，J 6.38Hz，NH×0.5)、5.82(0.5H，t，J 4.88Hz，OH×0.5)、5.14-5.06(1H，m，PhCH)、4.83(0.5H，t，J 6.56Hz，OH×0.5)、4.35(0.5H，q，J 6.99Hz，CH3CH×0.5)、4.08-4.03(2H，m，CH 2OH)、3.98-3.76(1.5H，m，CHCH3×0.5和CHCH3×1)、2.23(1.5H，s，COCH3)、2.14(1.5H，s，COCH3)、1.46-1.39(12H，m，CHCH 3×3和C(CH3)3×9)、1.19(1.5H，d，J 7.15Hz，CHCH 3×1.5)、0.97(1.5H，d，J 7.23Hz，CHCH 3×1.5)；δC(62.5MHz，DMSO-d)171.8、171.7、171.0、170.8、170.2、140.0、138.2、129.1、128.2、128.0、126.8、80.7、62.7、62.5、60.8、56.3、53.4、48.8、48.7、27.9、17.5、16.9、16.7、15.2；m/z(C.I.，NH3)、379(MH+，70％)、361(18％)、305(20％)、249(38％)、234(100％)和219(40％)；C20H31N2O5的HRMS应为379.2225，测得379.2240；[α]D 20-37.0(c 1.06CHCl3)。
N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((1S)-苯基-2-羟基乙基)-(R)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯
在氮气氛中向L-丙氨酸叔丁酯(251mg，1.73mmol，3.0当量.)溶于无水二氯甲烷(25mL)的溶液中加入三甲基铝(2.03mL，2.03mmol，2M溶于己烷中，3.5当量)，15分钟后，加入(3R，5S)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(280mg，0.58mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)的溶液，得到的溶液在室温下搅拌24小时，加入水(7mL)结束反应，然后用饱和硫酸铜(15mL)洗涤有机相，水相用二乙基醚(3×20mL)萃取，合并有机提取物并用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4.干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油和乙基醚和二氯甲烷(1∶4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(226mg，62％)；m.p.87-88℃；v(max)(KBr)3410(O-H)、2980(C-H)、1727(C＝O)、1654(C＝O)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)、8.35(0.5H，d，J 6.18Hz，NH)7.91-7.12(13H，m，Fmoc×8and Ph×5)、7.65(0.5H，d，J7.14Hz，NH)、7.55(0.5H，d，J 7.32Hz，NH)、6.39(0.5H，d，J 7.45Hz，NH)、5.21-5.18(0.5H，m，PhCH)、5.03-5.01(0.5H，m，PhCH)、4.94-4.92(0.5H，m，NHCHCH3)、4.80-4.78(0.5H，m，NHCHCH3)、4.65-4.62(0.5H，m，NCHCH3)、4.27-4.18(3.5H，m，OCH2CH和CH 2OH×0.5)、4.09-3.93(2.5H，m，CH 2OH×1.5和NHCHCH3)、3.62-3.60(0.5H，m，NCHCH3×1)、1.44-1.36(13.5H，s，(CH 3)3×9，CHCH 3×4.5)、1.23(1.5H，d，J 6.63Hz，CHCH 3)、1.13(1.5H，d，J 7.35Hz，CHCH 3)、0.92(1.5H，d，J 7.07Hz，CHCH 3)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)173.4、172.9、171.9、171.6、169.7、156.0、144.2、144.1、141.1、137.2、129.0、128.3、128.0、127.7、127.4、127.3、125.7、120.5、81.2、80.8、66.1、61.6、55.3、53.6、48.6、48.3、47.5、47.0、27.9、18.5、18.2、17.7、17.1、15.4；m/z(C.I.，NH3)、775(100％)、629(M+，36％)、457(58％)、345(27％)、231(33％)and178(100％)；C36H43N3O7的HRMS应为629.3092，测得629.3093；[α]D 20+14.20(c 1.15CHCl3)。
L-缬氨酸叔丁酯
向碳酸钠(1.20g，9.54mmol，5.0当量)溶于去离子水(20mL)和二乙基二乙基醚(20mL)的混合物中加入L-缬氨酸叔丁酯氢氯化物(400mg，1.71mmol，1.0当量)，得到的溶液在氮气氛中搅拌2小时，水相用二乙基二乙基醚(3×15mL)萃取，合并萃取物并用MgSO4.干燥，真空除去溶剂得到无色油状的标题化合物(320mg，97％)；v(max)(薄层)3393(N-H)、2967(C-H)、1728(C＝O)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)3.16(1H，d，J 4.79Hz，CHNH2)、2.04-1.97(1H，m，CH(CH3)2)1.47(9H，s，(CH3)3)、1.38(2H，s，NH2)、0.97(3H，d，J 6.88Hz，(CH 3)2CH×3)、0.90(3H，d，J 6.86Hz，(CH 3)2CH×3)；δC(62.5MHz，CDCl3)175.3、81.2、60.732.6、28.5、19.7、17.4；[α]D 20+26.4(c CHCl3)，(lit.[α]D 24+25.3(c 1.00CHCl3)).
N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-(1-苯基-2-羟基乙基)-(S)-丙氨酰基-(S)-缬氨酸叔丁酯(74)
在氮气氛中，向L-缬氨酸叔丁酯(161mg，0.93mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三甲基铝(0.55mL，1.09mmol，2M溶于己烷，3.5当量)，15分钟后，加入(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(150mg，0.31mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)的溶液，得到的溶液室温搅拌24小时，加入饱和硫酸铜(20mL)结束反应，混合物用二乙基醚(3×20mL)萃取，合并有机相，用MgSO4.干燥，真空除去溶剂，粗产物以二乙基醚和二氯甲烷(9∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(128mg，63％)；m.p.75.0-76.0℃；v(max)(KBr)3411(O-H)、2973(C-H)、1718(C＝O)、1654(C＝O)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)、7.96(1H，d，J7.4Hz，NH)、7.97-7.29(13H，m，Fmoc×8和Ph×5)、5.43(1H，br，OH)、5.35(1H，t，J 4.2Hz，PhCH)、4.91(1H，t，J 6.8Hz，CHCH3)、4.43-4.40(1H，m，OCH2CH)、4.31-4.21(2H，m，OCH 2CH)、4.20-4.05(2H，m，HOCH 2)、3.79-3.71(1H，m，CHCH(CH3)2)、3.70-3.68(1H，m，CHCH3)、1.81-1.76(1H，m，CH(CH3)2)、1.46-1.34(6H，m，CHCH 3×2)1.31(9H，s，叔丁基)、0.68-0.64(6H，m，CH(CH 3)2)；δC(62.5MHz，DMSO-d)173.1、170.1、170.0、156.4、144.2、141.1、137.6、129.1、128.7、128.3、128.0、127.4、125.7、124.5、80.5、66.4、63.2、61.2、58.1、53.4、47.1、30.1、27.9、18.8、18.4、17.8、15.1；m/z(C.I.，NH3)、657(M+，34％)、579(40％)、427(59％)、363(26％)和244(100％)；C38H47N3O7的HRMS应为657.3404，，测得657.3398；[α]D 20-38.7(c 0.96CHCl3)。
叔丁基[(S)-2-羟基-1-苯基乙基]-(S)-缬氨酰基-(S)-丙氨酸酯(alanate)
在氮气氛中，向L-丙氨酸叔丁酯(180mg，1.24mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三甲基铝(0.56mL，1.12mmol，2M溶于己烷中，2.7当量)，15分钟后加入(3S，5R)-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(91mg，0.41mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)的溶液，得到的溶液在室温下搅拌24小时，加入饱和硫酸铜(15mL)结束反应，混合物用二乙基醚(3×15mL)萃取，合并有机提取物，并用MgSO4.干燥，真空除去溶剂，粗产物以汽油和二乙基醚(9∶1然后1∶20)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到起始物(60mg，60％)和亮黄色油状标题化合物(50mg，33％)；v(max)(film)3328(O-H)、2977(C-H)、1733(C＝O，酯)、1651(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.73(1H，d，J 8.6Hz，NH)、7.30-7.18(5H，m，Ph)、4.54-4.78(1H，m，CHCH3)、3.74-3.68(1H，m，PhCH)、3.59-3.50(2H，m，HOCH 2)、2.79(1H，d，J 4.8Hz，CHCH(CH3)2)、1.97-1.93(1H，m，CH(CH3)2)、1.41(9H，s，叔丁基)、1.29(3H，d，J 8.7Hz，CH3)、0.81(3H，d，J 4.4Hz，CH(CH 3)2)、0.78(3H，d，J 4.4Hz，CH(CH 3)2)；δC(62.5MHz，CDCl3)174.0、140.8、128.8、128.1、127.7、125.9、82.7、67.6、66.9、64.6、48.4、31.8、28.4、20.0、19.2、18.2；m/z(C.I.，NH3)、365(MH+，52％)、339(29％)、333(76％)、291(28％)，277(100％)和263(10％)；C20H33N2O4的HRMS应为365.2432，，测得365.2430.[α]D 20-80.2(c 0.98CHCl3)。
N-苄基idenyl-(S)-缬氨酸的钾盐(valinate)
向氢氧化钾(958mg，17.10mmol)溶于甲醇(15mL)的溶液中加入L-缬氨酸(2.00g，17.10mmol)，得到的溶液在氮气氛中搅拌3小时，加入苯甲醛(2.61mL，25.70mmol 2.0当量)溶于无水戊烷(30mL)的溶液，混合物在氮气氛中共沸蒸馏8小时，然后真空除去溶剂，收集沉淀物，在高真空条件下干燥得到白色固体的标题化合物(3.85g，93％)，v(max)(KBr)2956(C-H)、1594(C＝O)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)、8.19(1H，s，CH＝N)、7.75-7.71(2H，m，Ph×2)、7.44-7.40(3H，m，Ph×3)、3.26(1H，d，J 7.24，CHCH(CH3)2)、2.21(1H，m，CHCH(CH3)2)、0.86(3H，d，J 6.72Hz，CHCH(CH3)2×3)、0.79(3H，d，J 6.72Hz，CHCH(CH3)2×3)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)174.7、159.0、137.1、130.3、128.8、128.1、84.8、31.4、20.8、19.5。
N-[N-Fmoc-(S)-丙氨酰基)]-3(S)-异丙基-5(R，S)-苯基恶唑烷酮
0℃在氮气氛中，向N-苯亚甲基(benzylidenyl)-(S)-缬氨钾盐(122mg，0.50mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)形成的剧烈搅拌的悬浮液中加入Fmoc-L-丙氨氯化物(166mg，0.50mmol)，得到的混合物在0℃搅拌4小时，再用12小时在室温下真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油∶二乙基醚(1∶1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(174mg，70％)；m.p.69.0-71.5℃；v(max)(KBr)3400(N-H)、2966(C-H)、1802(C＝O，内酯)、1718(C＝O，氨基甲酸酯)、1674(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)7.70-7.17(13H，m，Fmoc×8和Ph×5)、6.45-6.43(0.3H，m，PhCH×0.3)、5.36-5.28(0.7H，m，PhCH×0.7)、4.64-4.47(1H，m，CHCH3×0.7和CHCH(CH3)2×0.3)、4.47-4.09(3H，m，CHCH2)、4.01-3.82(1H，m，CHCH3×0.3和CHCH(CH3)2×0.7)、2.83-2.55(0.3H，m，CH(CH3)2×0.3)、2.20-2.05(0.7H，m，CH(CH3)2×0.7)、1.43-1.40(3H，m，CHCH 3)、1.26-1.13(3H，m，CH(CH 3)2×3)1.02-0.91(3H，m，CH(CH 3)2×3)、0.87-0.80(3H，m，CHCH 3)；δC(62.5MHz，CDCl3)177.5、171.3、169.5、166.1、156.0、144.1、141.7、136.3、131.7、130.6、130.2、129.1、128.2、127.5、127.0、125.5、120.4、91.5、70.2、67.5、61.8、49.3、47.5、46.2、34.2、31.1、30.7、19.3、18.9、18.3、17.7、16.7；m/z(C.I.，NH3)、498(M+，35％)、476(47％)、463(44％)、425(23％)和413(100％)；C30H30N2O5的HRMS应为498.2155，，测得498.2151。
叔丁基Fmoc-(S)-丙氨酸-(S)-缬氨酸-(S)-丙氨酸酯(79)
在氮气氛中，向L-丙氨酸叔丁酯(114mg，0.78mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三甲基铝(0.46mL，0.91mmol，2M溶于己烷，3.5当量)，15分钟后，加入N-[N-Fmoc-(S)-丙氨酰基)]-3(S)-异丙基-5(R，S)-苯基恶唑烷酮(130mg，0.26mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)的溶液，得到的溶液在室温下搅拌24小时，加入饱和硫酸铜(20mL)结束反应，混合物用二乙基醚(3×20mL)萃取，合并有机萃取物并用MgSO4干燥，真空除去溶剂，粗产物以汽油∶二乙基醚(1∶9)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(76mg，54％)；mp 153.0-155.0℃；v(max)(KBr)3292(N-H)、2974(C-H)、1734(C＝O，酯)、1696(C＝O，氨基甲酸酯)、1645(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)8.37(0.5H，d，J 6.42Hz，NH)、8.18(0.5H，d，J 6.81Hz，NH)、7.95(0.5H，d，J 7.56Hz，NH×0.5)、7.63(0.5H，d，J 7.48Hz，NH×0.5)、7.96-7.35(8H，m，Fmoc)、4.31-4.13(5H，m，CHCH3×2and CHCH 2)、2.03(1H，q，J 6.57Hz，CH(CH3)2)、1.42(9H，s，叔丁基)、1.28-1.25(6H，m，2×CH3)0.94-0.85(6H，m，CH(CH 3)2)；δC(62.5MHz，DMSO-d)173.1、172.6、171.9、170.8、156.1、144.1 141.1、128.0、127.4、125.6、120.5、80.7、66.0、57.4、57.0、50.4、48.7、47.0、31.5、31.0、30.8、27.9、19.5、18.7、18.3、17.9、17.4、17.2；m/z(C.I.，NH3)、537(M+，12％)、502(100％)、464(50％)、426(21％)和414(86％)；C30H39N3O6的HRMS应为537.2829，，测得537.2836.[α]D 20-6.2(c 0.57CHCl3)。
N-[N-Fmoc-(S)-缬氨酰基)]-3(S)-异丙基-5(R，S)-苯基恶唑烷酮
0℃在氮气氛中，向N-苯亚甲基(benzylidenyl)-(S)-丙氨酸酯(123mg，0.46mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)的剧烈搅拌的悬浮液中加入Fmoc-L-缬氨酸氯化物(164mg，0.46mmol)，得到的混合物在0℃搅拌4小时，再用12小时在室温下真空除去溶剂，粗产物以汽油∶二乙基醚(3∶2)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(183mg，75％)；mp 76.0-78.0℃；v(max)(KBr)3326(N-H)，2966(C-H)，1802(C＝O，内酯)，1722(C＝O，氨基甲酸酯)，1663(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)7.81-7.11(14H，m，NH×1，Fmoc×8and Ph×5)、6.4(0.5H，s，PhCH×0.5)、4.98(0.5H，s，PhCH×0.5)、4.48-4.76(5H，m，CHCH(CH3)2×2和CHCH2×3)、2.57-2.54(1H，m，CH(CH3)2)、2.24-2.10(1H，m，CH(CH3)2)、1.28-0.63(12H，m，CH(CH 3)2×2)；δC(62.5MHz，DMSO-d)170.3、170、169.7、156.9、144.1、141.0、137.5、130.9、129.9、129.5、128.5、128.0、127.7、127.4、125.8、120.5、90.6、66.2 61.3、60.9、58.3、46.9、34.7、32.6、30.8、30.3、19.7、18.7、18.3、17.2、16.7、16.4；m/z(C.I.，NH3)、526(M+，10％)、331(40％)、230(7％)和178(100％)；C32H34N2O5的HRMS应为526.2459，测得526.2466。
三-L-丙氨酸
在-78℃氮气氛中，向N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((1R)-苯基-2-羟基乙基)-(S)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯(235mg，0.37mmol)和叔丁醇(0.12mL，1.20mmol，3.0当量)溶于液氨(15mL)和无水四氢呋喃(10mL)形成的溶液中加入锂(23mg，3.70mmol，10.0当量)，得到的溶液搅拌直到蓝色消失然后升温到室温挥发掉所有液氨，加入水(15mL)和二乙基醚(10mL)的混合物，水相用二乙基醚(3×10mL)萃取，真空除去水，粗产物先用酸性离子交换色谱、再以甲醇和水(7∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(71mg，84％)，v(max)(KBr)3276(N-H)、2985(C-H)、1645(C＝O)、1592(C＝O)、1531(C＝O)cm-1；δH(250MHz，D2O)、4.53(1H，q，J9.37，CH)、4.03(2H，q，J 7.22Hz，CH×2)、1.23(3H，d，J 7.14，CH3)、1.09(3H，d，J7.21，CH3)、1.02(3H，d，J7.24Hz，CH3)；δC(62.5MHz，D2O)180.1、173.9、170.9、51.3、50.1、49.2、17.7、16.9、16.7；m/z(C.I.，NH3)、231(M+，40％)、230(100％)和228(35％)；C9H17N3O4的HRMS应为231.1215，测得231.1209；[α]D 20
-72.8(c 1.01H2O)(某一商品为[α]D 20-73.2(c 1.02H2O))。
(5S)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(35)61
将(S)-2-苯基甘氨酸(3.00g，21.9mmol，1.0当量)(34)和丙酮酸乙酯(2.67mL，24.1mmol，1.1当量)在三氟乙醇(50mL)中用活性4
分子筛(8.00g)回流24小时，通过Celite短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(7∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到白色固体的标题化合物(1.83g，44％)；m.p.70.0-71.0℃(lit 71.0-72.0℃)64；v(max)(KBr)3007(C-H)、1735(C＝O)、1640(C＝N)cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.45-7.32(5H，m，Ph)、4.88-4.81(1H，m，PhCH)、4.56(1H，dd，J 4.49Hz，J`9.48Hz，6β-H)、4.25(1H，ddJ 13.01Hz，J`14.99Hz，6β-H)、2.41(3H，s，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)160.7、155.9、137.2、129.4、128.7、127.5、71.9、60.1、22.2；m/z(C.I.，NH3)、189(M+，25％)、159(12％)、130(24％)、104(100％)、90(21％)和78(6％)；C11H11NO2的HRMS应为189.0787，测得189.0782.[α]D 20+253.0(c 0.98CHCl3)(对映体lit.[α]D 20-237.1(c1.11CHCl3))61。
(3R，5S)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(36)61
在氮气氛中向(5S)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(35)(1.70g，9.0mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(60mL)的溶液中加入PtO2(170mg，0.1当量)，连续除去混合物中的气体并用氢气清洗三次，然后在氢气氛中搅拌5小时，通过Celite
短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物从二氯甲烷，二乙基二乙基醚和己烷中重结晶纯化，得到无色针状的标题化合物(1.26g，74％)；m.p.81.0-82.0℃(lit.m.p.81.0-82.0℃)61；v(max)(KBr)3314(N-H)、2981(C-H)、1736(C＝O)、cm-1；δH(250MHz，CDCl3)7.43-7.26(5H，m，Ph)；4.42-4.23(3H，m，CHCH2)、3.88(1H，q，J6.76Hz，CHCH3)、1.80(1H，br，NH)、1.50(3H，d，J6.76Hz，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)170.7、138.1、129.3、129.1、127.5、75.4、58.2、55.4、19.0；m/z(C.I.，NH3)、192(MH+，30％)、147(68％)、132(64％)、104(100％)和91(10％)；C11H13NO2的HRMS应为192.1025，测得192.1019.[α]D 20+88.8(c 0.96CHCl3)(lit.[α]D 20+92.3(c 0.84CHCl3))61。
(3R，5S)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(37)
超过5分钟逐滴地，向(3R，5S)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(36)(500mg，2.62mmol)，Na2CO3(1.40g，13.3mmol，5.0当量)溶于1∶1二氯甲烷和水(40mL)形成的剧烈搅拌的混合物中加入N-Fmoc-L-丙氨氯化物(1.04g，3.14mmol，1.2当量)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，得到的溶液搅拌2小时，水相用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并萃取物用饱和Na2CO3(50mL)、水(2×30mL)、盐水(50mL)洗涤，并用MgSO4.干燥，粗产物以汽油和二乙基醚(1∶4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(1.02g，80％)；m.p.87-88℃；v(max)(KBr)3323(N-H)、2982(C-H)、1761(C＝O，内酯)、1717(C＝O，氨基甲酸酯)、1656(C＝O，氨基化物)cm-1；δH(400MHz，DMSO-d，110℃)7.84-7.29(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、7.08(1H，br，NH)、5.54(1H，t，J 5.88Hz，PhCH)、4.96(1H，q，J 7.11Hz，NCHCH3)；4.68-4.60(2H，m，PhCHCH 2)、4.41-4.32(3H，m，CHCH3NH×1，OCH 2CH×2)、4.22(1H，t，J 6.72Hz，OCH2CH)、1.45(3H，d，J 7.15Hz，..NCHCH 3)、1.08(3H，.d，J 6.71Hz，CHCH 3NH)；δC(62.5MHz，DMSO-d)174.0、172.8、170.4、169.6、156.3、144.1、141.1、137.7、129.4、128.7、128.0、127.4、127.3、127.1、125.6、120.5、68.8、66.0、55.5、55.3、52.2、51.4、50.0、47.2、20.5、18.6、17.7、17.1；m/z(C.I.，NH3)、485(MH+，12％)、431(8％)、381(7％)、281(15％)和149(100％)；C29H29N2O5的HRMS应为485.2069，测得485.2076；[α]D 20+22.2(c 0.94CHCl3)。
N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((1S)-苯基-2-羟基乙基)-(R)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯(71)48
在氮气氛中，向L-丙氨酸叔丁酯(66)(251mg，1.73mmol，3.0当量)溶于无水二氯甲烷(25mL)的溶液中加入三甲基铝(2.03mL，2.03mmol，2M溶于己烷，3.5当量)，15分钟后，再加入(3R，5S)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(37)(280mg，0.58mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)的溶液，得到的溶液在室温下24小时搅拌，加入水(7mL)结束反应，再用饱和硫酸铜(15mL)洗涤，水相用二乙基醚(3×20mL)萃取，合并有机萃取物用MgSO4干燥，真空除去溶剂，粗产物以汽油和二乙基醚(1∶4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(226mg，62％)；m.p.87-88℃；v(max)(KBr)3410(O-H)、2980(C-H)、1727(C＝O)、1654(C＝O)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)、8.35(0.5H，d，J6.18Hz，NH)7.91-7.12(13H，m，Fmoc×8和Ph×5)、7.65(0.5H，d，J7.14Hz，NH)、7.55(0.5H，d，J7.32Hz，NH)、6.39(0.5H，d，J7.45Hz，NH)、5.21-5.18(0.5H，m，PhCH)、5.03-5.01(0.5H，m，PhCH)、4.94-4.92(0.5H，m，NHCHCH3)、4.80-4.78(0.5H，m，NHCHCH3)、4.65-4.62(0.5H，m，NCHCH3)、4.27-4.18(3.5H，m，OCH2CH和CH 2OH×0.5)、4.09-3.93(2.5H，m，CH 2OH×1.5和NHCHCH3)、3.62-3.60(0.5H，m，NCHCH3×1)、1.44-1.36(13.5H，s，(CH 3)3×9，CHCH 3×4.5)、1.23(1.5H，d，J6.63Hz，CHCH 3)、1.13(1.5H，d，J7.35Hz，CHCH 3)、0.92(1.5H，d，J7.07Hz，CHCH 3)；δC(62.5MHz，DMSO-d)173.4、172.9、171.9、171.6、169.7、156.0、144.2、144.1、141.1、137.2、129.0、128.3、128.0、127.7、127.4、127.3、125.7、120.5、81.2、80.8、66.1、61.6、55.3、53.6、48.6、48.3、47.5、47.0、27.9、18.5、18.2、17.7、17.1、15.4；m/z(C.I.，NH3)、775(100％)、629(M+，36％)、457(58％)、345(27％)、231(33％)和178(100％)；C36H43N3O7的HRMS应为629.3092，，测得629.3093；[α]D 20+14.20(c 1.15CHCl3)。
LDL-丙氨酸
-78℃，在氮气氛中向N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((1R)-苯基-2-羟基乙基)-(R)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯(235mg，0.37mmol)和叔丁醇(0.12mL，1.20mmol，3.0当量)溶于液氨(15mL)和无水四氢呋喃(10mL)形成的溶液中加入锂(23mg，3.70mmol，10.0当量)，得到的溶液搅拌直到蓝色消失，然后升温到室温挥发掉液氨，加入水(15mL)和二乙基醚(10mL)，水相用二乙基醚(3×10mL).水萃取，真空除去溶剂，粗产物先用酸性离子交换色谱，再以甲醇和水(7∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物。
在氮气氛中，向(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6，-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(33)(1.00g，2.06mmol，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(40mL)的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(0.03mL，0.21mmol，0.1当量)，得到的溶液在室温下搅拌3.5小时，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.40mL，2.26mmol，1.1当量)，N-Fmoc-L-丙氨酸(0.76g，2.46mmol，1.2当量)和溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸酯(1.21g，2.46mmol，1.2当量)，得到的溶液再搅拌18小时，期间生成白色沉淀，通过Celite短板过滤混合物，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以二氯甲烷和二乙基醚(3∶7)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到白色粉末的标题产物(0.96g，86％)；m.p.100.0-101.0℃；v(max)(KBr)3311(N-H)、2981(C-H)、1741(C＝O)、1718(C＝O)、1647(C＝O)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)7.79(1H，
NH)、7.68-7.07(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、7.32(1H，
NH)、5.27(1H，br，PhCH)、5.16-4.96(1H，m，PhCHCH 2×1)、5.16-4.96(1H，m，PhCHCH 2×1)、4.64-4.62(1H，m，CHCH3)、4.55-4.51(1H，m，CHCH3)、4.35-4.32(1H，m，OCH2CH)、4.00(2H，m，OCH 2CH)、3.89-3.80(1H，m，CHCH3)、0.98(
d，J3.92Hz，..CHCH 3)、0.93(
br，..CHCH 3)、0.62(
d，
)；.δC(62.5MHz，DMSO-d)172.8、171.6、170.0、156.0、144.2、141.1、136.3、128.9、128.3、128.0、127.4、126.8、125.7、120.4、69.1、66.0、52.9、50.6、49.9、47.0、30.8、20.9、18.5、17.8；m/z(C.I.，NH3)、231(M+，40％)、230(100％)和228(35％)；C32H33N3O6的HRMS应为555.2369，测得231.1209；[α]D 20-31.3(c 0.90CHCl3)。
在氮气氛中，向(3S，5R)-N-[N-Fmoc-(S)丙氨酰基-(S)-丙氨酸]-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮(49)(114mg，0.206mmol，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(5mL)的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(0.015mL，0.103mmol，0.5当量)，得到的溶液在室温下搅拌5小时，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.026mL，0.144mmol，0.7当量)，N-Fmoc-L-丙氨酸(76mg，0.246mmol，1.2当量)和溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸酯(0.121g，0.246mmol，1.2当量)，得到的溶液再搅拌19小时，期间生成白色沉淀，通过Celite
短板过滤混合物，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以二氯甲烷和丙酮(7∶3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到白色粉末的标题产物(89mg，68％)；m.p.118.0-120.0℃；v(max)(KBr)3316(N-H)、2985(C-H)、1738(C＝O)、1708(C＝O)、1647(C＝O)cm-1；δH(250MHz，DMSO-d)8.00(1H，d，
NH)、7.91-7.30(13H，m，Fmoc×8，Ph×5)、7.52(1H，d，
NH)、5.48(1H，br，PhCH)、5.32-5.02(1H，m，PhCHCH 2)、4.88-4.85(1H，m，CHCH3)、4.74-4.69(1H，m，CHCH3)、4.56(1H，br，OCH2CH)、4.26-4.27(2H，m，OCH 2CH)、4.03(1H，t，
CHCH3)、3.63-3.58(0.5H，m，CHCH3)、3.14-3.12(0.5H，m，CHCH3)、1.26-0.97(12H，m，CHCH 3×4)；δC(62.5MHz，DMSO-d)172.5、172.2、171.6、170.0、156.0、144.2、141.1、136.5、128.9、128.3、128.0、127.4、126.7、125.7、120.5、65.9、56.2、53.9、53.0、47.9、46.0、42.2、32.5、31.0、29.9、18.5、17.8、17.1、12.9；m/z(C.I.，NH3)；C35H38N4O7的HRMS应为626.2741，测得；[α]D 20-27.2(c 1.04丙酮)。
市售三L-丙氨酸与根据本发明制得得三L-丙氨酸1H-NMR的数据对比
第一行数据从左至右依次为：
8.45942
7.14755
5.32655
4.56424
4.52677
4.50225
4.05790
4.02902
4.00012
3.97132
3.88392
3.83823
3.80913
3.77674
3.74756
3.71879
3.43336
3.36568
3.33728
3.30913
3.02184
1.89953
1.58877
1.50249
1.47497
1.44363
1.40937
1.35854
1.33156
1.30841
1.24254
1.21398
1.16131
1.10255
1.07369
1.03011
1.00115
0.87989
0.85123
0.82383
0.76992
0.73932
第二行数据从左至右依次为：
7.668
15.220
77.112
合成的三L-丙氨酸
市售样品
第一行数据从左至右依次为：
4.25098
4.22207
4.19321
4.16444
4.03270
4.00377
3.97478
3.93694
3.90837
3.88005
2.98603
1.67874
1.65018
1.55321
1.52516
1.48058
1.41942
1.39095
1.29549
1.26659
1.22393
1.19496
1.15615
1.12760
1.10534
1.07184
1.03395
1.00428
0.96416
0.93460
0.91997
0.84033
第二行数据从左至右依次为：
7.508
14.786
77.706
Claims (17)
1.一种亲核取代的方法，包括用亲核试剂对包含基团-XC(O)-的受体分子进行取代，其中X为O、S或NR8，其中受体分子是环化的，使得-XC(O)-的亲核取代不发生外消旋化，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢。
2.一种如权利要求1所述的方法，其中受体分子包括环化的氨基酸或其衍生物。
3.一种如权利要求2所述的方法，其中亲核取代并不发生差向异构化。
4.一种如权利要求1～3中任一项的方法，其中受体分子为式(II)化合物，
其中X为O、S或NR8，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢；
R2独立地选自C1-10支链或直链烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
R3如R2的定义，或为氢，或如下基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’是独立地选自C1-10支链或直链烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
其中Y是NR8，R8和R1’共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基取代，其中所述的环为完全饱和的、部分饱和的或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2，其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基、C6-12芳基，
且R4’为羧基保护基或氢；
R9和R10独立地为氢或如R1’定义的基团；
或R9和R10共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基取代，其中所述的环为完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或为选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基的氨基保护基团；
Y为O、S或NR8，其中R8如上述定义；
R5为C6-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2或连接式(II)与树脂的连接基；
n为0、1、2或3，m的值选自1～100。
5.一种如权利要求1～4中任一种的方法，其中所述的方法是受体分子的羧基端进行增长。
6.一种生产式(I)化合物的方法，
包括将式(II)化合物
与式(III)化合物反应，
HY-R7
(III)
其中X为O、S或NR8，其中R8如权利要求3的定义；
Y为O、S或NH；
R2独立地选自C1-10支链或直链烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
R3如R2的定义，或为氢，或如下基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’为氢或如下述R1的定义；
Y如上述定义，R4’如下述R4的定义；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2，其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基或C6-12芳基，
R9和R10独立地为氢或如R1’定义的基团；
或R9和R10能共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基取代，其中所述的环为完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或为优选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基的氨基保护基团；
R5为C5-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2或连接式(II)与树脂的连接基；
R6为氢或
其中R5和X如上述定义；
R7为基团
或独立地选自C1-10支链或直链烷基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
或其中R7和Y共同形成4～7元环，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R13、SO3R13、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代，其中所述的环为完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个除Y之外，选自O、S或N的杂原子；
其中R1独立地选自C1-10支链或直链烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
且R4为羧基保护基或氢；
n为0、1、2或3，m的值选自1-100。
且当n＝0时，R6为H。
7.一种如权利要求6所述的方法，其中R1和R2独立地选自C1烷基，任选地被OH、SH、NH2、CO2H、CONH2、苯基、咪唑基、吲哚基或羟基苯基取代；C2烷基，任选地被OH、CO2H、CONH2或SCH3取代；C3烷基NHC(＝NH)NH2，或C4烷基，任选地被NH2取代。
8.一种制造式(II)化合物的方法，
包括将式(IV)
与式(V)反应，
其中Z为能够形成肽键的任意取代基，优选羟化物、卤化物或叠氮化物，R2、R3、R5、X和n如上述权利要求3、6或7所定义。
9.一种制造式(VI)化合物的方法，
从式(I)
中脱除R6，其中X、Y、R2、R3、R6和R7如权利要求3或6～8任一项的定义。
10.一种如权利要求1～9任一种的方法，其中R5为连接基且反应是在固相上进行。
11.一种如权利要求1～9任一种的方法，其中反应是在溶液中进行。
12.式(II)化合物，
其中X为O、S或NR8，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢，
R2独立地选自C1-10支链或直链的烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2所取代；
R3如R2所定义或为氢，或基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’为独立地选自C1-10支链或直链的烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2所取代；
其中当Y为NR8时，R8和R1’共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基所取代、其中所述环是完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2、其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基或C6-12芳基，
R9和R10独立地为氢或如上述R1’所定义的基团；
或R9和R10共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基所取代，其中所述环是完全饱和、部分饱和或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或氨基保护基，优选地选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基；
R1’独立地选自C1-10支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2，和R4’为羧基保护基或氢，且n为0、1、2或3，m为1-100；且R5为将(II)连接到树脂的连接基或C6-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代；
其中当X＝O且R5为苯基时，n不是0或1。
13.一种式(II)化合物在不对称合成中的应用，
其中X为O、S或NR8，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢，
R2独立地选自C1-10支链或直链的烷基，C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2所取代；
R3如R2所定义或为氢，或基团
或基团-[Y-C(＝R1’)-C(O)]m-；
或基团-C(R1’)(R9)-N(R10)(R11)；
或基团-C(＝R1’)-N(R10)(R11)；
其中R1’为独立地选自C1-10支链或直链的烷基、C5-12杂芳基或C6-12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、SO2R12、SO3R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2所取代；
其中当Y为NR8时，R8和R1’共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基所取代、其中所述环是完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R12为氢、C1-6烷基、C6-12芳基或N(R13)2、其中各出现的R13独立地为氢、C1-6烷基或C6-12芳基，
R9和R10独立地为氢或如上述R1’所定义的基团；
或R9和R10共同形成4～7元环，任选地被CO2R13、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C1-10烷基或C6-12芳基所取代，其中所述环是完全饱和、部分饱和或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；
R11为氢或氨基保护基，优选地选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基；
R1’独立地选自C1-10支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2，和R4’为羧基保护基或氢，且n为0、1、2或3，m为1-100；和R5为将(II)连接到树脂的连接基或C6-12芳基、C5-12杂芳基或C1-8支链或直链的烷基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR13C(＝NR13)N(R13)2取代。
14.如权利要求13所述的应用，其中不对称合成是指通过羧基端增长进行的肽或其衍生物合成。
15.一种式(VII)化合物，
其中m为1-50的整数，R1’、R2、R5、R9、R10、R11，X和n如权利要求3或6-8所定义。
16.一种式(VIII)化合物，
其中R1’、R2、R5、R9、X、m和n如权利要求3或6-8所定义。
17.一种式(XI)的化合物
其中R1’、R2、R9、X和m如权利要求16定义。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107629111A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-01-26 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种乙酰基四肽‑2的液相合成方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2482739A (en) | 2010-08-13 | 2012-02-15 | Univ Reading | Processes and compounds useful in peptide synthesis |
| CN102260224B (zh) * | 2011-06-14 | 2013-04-17 | 南京信息工程大学 | 一种合成2-吗啉酮衍生物的方法 |
| JP7327858B2 (ja) * | 2021-05-31 | 2023-08-16 | 学校法人中部大学 | ペプチド化合物の製造方法及びアミド化反応剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251438A (en) * | 1979-06-14 | 1981-02-17 | The Upjohn Company | Piperazinone and piperazine polypeptides |
| IL111990A0 (en) * | 1993-12-22 | 1995-03-15 | Coca Cola Co | Novel intermediates for the synthesis of l-aspartyl d -alpha- aminoalkanoyl (s)-n -alpha- alkylbenzyl amides useful as artificial sweeteners |
| US5939451A (en) | 1996-06-28 | 1999-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of sulfonamides |
| US6294539B1 (en) * | 1999-01-19 | 2001-09-25 | Advanced Syntech, Llc | Heterocyclic hydroxamic acid derivatives as MMP inhibitors |
-
2005
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