CN101296909A - 吡嗪衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特别适合于治疗和/或预防自体免疫失调和/或炎症，心血管疾病，神经退行性疾病，细菌或病毒传染，肾病，血小板凝聚，癌症，移植，移植排斥或者肺损伤的通式(I)的吡嗪衍生物。

Description

吡嗪衍生物及其作为PI3K抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及式(I)的吡嗪衍生物在治疗和/或预防自体免疫失调和/或炎症性疾病，心血管疾病，神经衰弱，细菌或病毒传染，过敏，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板凝聚，癌症，移植，精子活动，红血球缺陷，移植排斥或者肺损伤中的应用。更具体地，本发明涉及吡嗪衍生物调节特别是抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)的活性或者功能。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)在细胞增殖、细胞存活、血管化、膜通透、糖运输、神经突生长、膜皱褶、超氧化物产生、肌动蛋白重组和趋化作用中起到关键性的信号作用(Cantley，2000，Science，296，1655-1657)。
术语PI3K，用于命名脂肪激酶家族，该脂肪家族包括已经鉴定的八种哺乳动物的PI3Ks，根据结构和底物特异性分成3个亚家族。
I类PI3Ks包括两个亚群，IA型和IB型。
IA型是一组异源二聚体脂肪激酶，由一个85kD的调节单位(负责蛋白质-蛋白质相互作用，经由Src同源2(SH2)结构域与其它蛋白磷酸化酪氨酸残基的相互作用)和一个110kD的催化亚单位组成，能产生下游调节酪氨酸激酶的第二信使信号，因此控制细胞代谢、生长、增殖、分化、运动和存活。该型中存在三个催化型(p110α、p110β和p110γ)和五个调节同工型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
IB型由异源二聚体G蛋白的G蛋白βγ亚单位激动。已经鉴定的IB型的唯一成员是PI3K γ(p110γ催化亚单位和一个101-kD的调节蛋白p101复合而成)。
II类PI3K包括α、β和γ同工型，大约170kDa，以C-末端C2域的存在为特征。
III类PI3K包括磷酸磷脂酰肌醇特异性的3-激酶。
进化上保守的同工型P110α和β是普遍表达的，而P110δ和γ特异性地在造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞表达(Vanhaesebroeck et al.，2001，Annu.Rev.Biochem.，70，535-602)。其表达可能也可以诱导型的模式受到调控，这取决于细胞的、组织的类型或刺激以及疾病的情况。
PI3Ks是涉及磷脂信号传输的酶类，对多种细胞外信号诸如生长因子、分裂素、整合素(细胞-细胞相互作用)、激素、细胞因子、病毒和神经递质应答而激活，同时也被其它信号分子诸如小GTP酶、激酶或磷酸酯酶的细胞内交叉调控(串话(cross-talk)，其中原发信号能激活某些平行通路，它们在第二个步骤中通过新胞内的信号事件把信号传递给PI3K)而被激活。
磷脂酰肌醇(PtdIns)是真核细胞细胞内肌醇脂类的基本构件，由D-肌醇-1-磷酸(InslP)通过其磷酸基团连接到甘油二酯组成。PtdIns的肌醇头部基团有五个自由羟基基团，其中三个被发现在细胞内是不同组合形式的磷酸化的。PtdIns及其磷酸化的衍生物统称肌醇磷酸脂类或磷酸肌醇(PIs)。据证明在真核细胞中有八种PI(Vanhaesebroeck et al.，2001，同上)。Pis都定居在膜上，使激酶、磷酸酯酶和脂肪酶的底物。
在体外，PI3Ks使三种不同底物的肌醇环的3’-羟基基团磷酸化：磷脂酰肌醇(PtdIns)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI(4)P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)，分别产生三种脂产物，即磷脂酰肌醇-3-单磷酸(PI(3)P)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸(PI(3，4)P2)和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI(4，5)P3)(见下面图A)。
Figure A20068003963900131
I类PI3Ks的优选底物是PI(4，5)P2。II类PIKs更偏好PtdIns作为底物，而不是PI(4)P和PI(4，5)P2。III类PI3Ks在体内只能把PtdIns作为底物，并且可能是细胞中最多的PI(3)P产生的原因(Vanhaesebroeck et al.，2001，同上)。
磷酸肌醇细胞内信号途径从信号分子(细胞外配体、刺激、受体二聚作用、异源受体转录激活(例如受体酪氨酸激酶))与G蛋白连接的融合到质膜的跨膜受体的结合开始。
一旦被激活，PI3K把膜磷脂PIP(4，5)2转化为PIP(3，4，5)3，后者继而进一步被5’-特异性磷酸肌醇磷酸酶转化为另一种3’磷酸化形式的磷酸肌醇，因此，PI3K的酶活性直接或者间接导致两种3’-磷酸肌醇亚型的产生，它们在细胞内信号传导中行使第二信使的功能(Toker et al.，2002，Cell Mol.Life Sci.59(5)761-79)。
PtdIns的磷酸化产物参与多种信号传导通路，起到第二信使的作用，这些通路包括对于细胞增殖、细胞生长、细胞大小、细胞存活、凋亡、黏附、细胞死亡、细胞运动、趋化作用、侵袭、细胞骨架重建、细胞形状改变、膜泡运输和代谢非常重要的通路(Stein，2000，Mol.Med.Today 6(9)347-57)。趋化作用——细胞向化学诱导剂(也称趋化因子)浓度梯度的方向的定向运动，与多种重要疾病有关，这些疾病如炎症/自身免疫、神经变性、血管形成、侵袭/转移和伤口愈合(Wyman et al.，2000，Immunol Today 21(6)260-4and Gerard et al.，2001，Nat Immunol.2(2)108-15)。
因此，PI3激酶激活被认为参与了一些细胞反应，包括细胞生长、分化、运动和凋亡(Parker et al.，1995，Current Biology，5.577-99；Yao et al.，1995，Science，267，2003-05)。
近期的生物化学研究揭示，I类PI3Ks(IB类同工型PI3Kγ)是双重特异性的激酶，即它们既表现脂类激酶的活性(磷酸肌醇的磷酸化)，也表现蛋白激酶的活性，因为它们能诱导其它蛋白质底物的磷酸化，包括作为分子内调节机制的自磷酸化。
PI3Ks看来还参与了白细胞激活的许多方面。已经表明，一种p85-相关的PI3-激酶活性与CD28的胞浆结构域实际相关，后者在T-细胞应答抗原的激活中是重要的协同刺激分子。这些作用与包括白介素-2(IL-2)(一种重要的T细胞生长因子)在内的一些基因的转录增加相关联(Fraser et al.，1991，Science，251，313-16)。CD28的突变因而使其更长时间地与PI3相互作用，导致不能引发IL-2产生，提示PI3-激酶在T-细胞激活中的关键作用。PI3Ks在其中起重要作用的细胞过程包括凋亡抑制、肌动蛋白骨架重建、心肌细胞生长、由胰岛素产生的糖元合成酶刺激、TNFα-介导的中性粒细胞活化和超氧化物产生、以及白细胞迁移并黏附到内皮细胞。
最近，有文献描述了PI3K γ通过各种G(i)-耦联受体传递炎症信号(Laffargue et al.，2002，Immunity 16(3)441-51)，及它对肥大细胞功能、白细胞相关刺激和包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整合素、聚集因子、生长因子、病毒或激素等的免疫学的中心作用(Lawloret al.，2001，J.Cell.Sci.，114(Pt 16)2903-1)。
两种化合物，LY294002和渥曼青霉素(wortmannin，见后)是广泛应用的PI3-激酶抑制剂。这些化合物是非特异性的PI3K抑制剂，因为它们不能区分I类PI3-激酶的四个成员。
Figure A20068003963900151
渥曼青霉素对各个I类PI3-激酶的IC50值在1-10nM的范围内，而LY294002对这些PI3-激酶的IC50值约为15-20μM(Fruman etal.，1998，Ann.Rev.Biochem.，67，481-507)，对CK2蛋白激酶和对一些磷脂酶的抑制活性也在5-10mM。
渥曼青霉素是一种真菌代谢物，通过共价结合到该酶的催化结构域而不可逆地抑制PI3K活性。渥曼青霉素对PI3K活性的抑制，消除了随后的细胞对细胞外因子的反应(Thelenet al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，4960-64)。例如使用渥曼青霉素实验表明，在造血细胞谱系细胞中，特别是在中性粒细胞、单核细胞和其它类型的白细胞中的PI3K活性和许多预计性和慢性炎症有关的非记忆性免疫应答有关。
基于使用渥曼青霉素的研究，有证据表明，通过G-蛋白耦联受体的白细胞信号传导的某些方面也需要PI3-激酶功能(Thelen et al.，1o94，above)。而旦，已经证明，渥曼青霉素和LY294002阻断中性粒细胞迁移和超氧化物释放。
一些结果已经显示，PI3K抑制剂，例如LY294002，可以提高某些细胞毒性药物(如紫杉醇)的体内抗肿瘤活性(Grant，2003，Current Drugs，6(10)，946-948)。
然而，由于这些化合物不能区分PI3K的各种异构体，哪一个或哪几个具体的PI3K异构体参与了这些现象还不清楚。针对一个酶家族各个成员的特异性抑制剂，对于解码各个酶与疾病应用相关的功能提供了有价值的工具，改变对PI3K异构体的选择程度变得很有意义。
p110δ主要在造血细胞源的细胞如白细胞中表达。
为了评估PI3Ks的p110催化亚单位的δ异构体的作用，最近开发了PI3Kδ-缺失的小鼠(Jou et al.，2002，Molecular and Cellular biology，22(4)，8580-8591)，其免疫表型也得到了表征(Vanhaesebroeck et al.，2005，Trends in Biochemical Sciences，30(4)，194-204)。这些实验表明PI3Kδ-缺失的动物能够生存，而且PI3Kδ的缺失会导致B细胞抗原特异性受体复合物功能的非常特异性的缺失，而通过细胞因子受体复合物的信号传导不受影响(Jou et al.，2002，above)。
同时文献还表明，肥大细胞PI3K的p110δ异构体的失活导致干细胞因子介导的体外增殖、黏附和运动缺陷，以及过敏原-IgE-诱导的脱颗粒和细胞因子释放的削弱。p110δ失活使小鼠免受过敏性变态反应，显示p110δ在过敏和肥大细胞相关的病理学中可以作为治疗干预的靶标。(Ali.et al.，2004，Nature，431，1007～1010)
已经显示肥大细胞作为特异性免疫细胞参与多种炎症性疾病，包括神经系统(如多发性硬化症)、皮肤、关节和心肺、肠道以及泌尿系统(Theoharides et al.，2004，J. ofNeuroimmunology，146，1-12)。
PI3K通路在某些广泛传播的疾病中的高度相关性，增加了开发抑制剂的需要，包括PIK同工酶的选择性抑制剂，以便各种同工酶的功能能够得到更好表征。
最近，开发了PI3K抑制剂：噻唑衍生物(WO 2005/021519和WO 04/078754)、噻唑烷衍生物(WO 2004/007491和WO 2004/056820)以及喹唑酮衍生物(WO 03/035075)。
发明内容
一方面，本发明提供了一些物质，适于治疗和/或预防磷酸肌醇-3激酶(PI3Ks，例如PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kδ)相关性疾病。
另一方面，本发明提供了一些物质，适于治疗和/或预防自身免疫和/或炎症性疾病。
另一方面，本发明提供了一些物质，适于治疗和/或预防心血管疾病。
另一方面，本发明提供了一些物质，适于治疗和/或预防神经退行性疾病。
另一方面，本发明提供了一些物质，适于治疗和/或预防癌症。
另一方面，本发明提供了一些物质，适于治疗和/或预防选自：细菌和病毒感染、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板凝聚、癌症、移植、精子活动、红细胞缺陷、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血状态的疾病。
另一方面，本发明提供了一些化合物，能够调节，特别是抑制动物特别是人类疾病状态中磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)活性或功能。
另一方面，本发明提供了一类新的药物制剂，用于治疗和/或预防选自以下介导的疾病：自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板凝聚、癌症、移植、精子活动、红细胞缺陷、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血状态的疾病。
另一方面，本发明提供了一种方法，用于治疗和/或预防选自以下介导的疾病：自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板凝聚、癌症、移植、精子活动、红细胞缺陷、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血状态的疾病。
第一方面，本发明提供了通式(I)的吡嗪衍生物：
Figure A20068003963900171
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3和R4在下面具体描述中定义。
第二方面，本发明提供了通式(I)化合物作为药物的用途。
第三方面，本发明提供通式(I)的化合物在制备治疗下列疾患的药物中的应用：自身免疫性疾病，和/或炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，细菌或病毒感染，过敏症，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板凝聚，癌症，移植，精子活动，红血球缺陷，移植排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血状态，以及与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks包括PI3Kα，γ或δ)相关的疾患。
第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含至少一种通式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或者其赋形剂。
第五方面，本发明提供一种治疗病人的方法，该病人患有自身免疫性疾病，和/或炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，细菌或病毒感染，过敏症，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板凝聚，癌症，移植，精子活动，红血球缺陷，移植排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血状态，以及与磷酸肌醇-3-激酶PI3Ks相关的疾患。本方法包含给予通式(I)的化合物。
第六方面，本发明提供了一种通式(I)的化合物的合成方法。
第七方面，本发明提供了一种通式(II)化合物。
第八方面，本发明提供了一种通式(XI)化合物。
具体实施方式
下列段落提供组成本发明的化合物的不同化学基团的定义，将在本说明书和权利要求书中统一应用，除非另外明确给出定义提供一个更广的定义。
“C1-C6-烷基”指含1-6个碳原子的单价烷基基团。可以举例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基以及相似基团。类似的，“C1-C12-烷基”指含1-12个碳原子的单价烷基基团，包含“C1-C6-烷基”的基团和庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基以及十二烷基，“C1-C10-烷基”指含1-10个碳原子单价烷基基团，“C1-C8-烷基”指含1-8个碳原子单价烷基基团，“C1-C5-烷基”指含1-5个碳原子单价烷基基团。
“杂烷基”指C1-C12-烷基，更适合的是C1-C6-烷基，其中至少一个碳原子被杂原子(由O，N，S原子中选取)取代，包括2-甲氧基乙基。
“芳基”指一种从6-14个碳原子的不饱和的芳香碳环，可以是一个环(例如苯环)或者多环(例如萘环)。芳基包含苯基，萘基，菲基及其类似物。
“C1-C6-烷基芳基”指含有C1-C6-烷基取代的芳基基团，包括甲基苯基，乙基苯基及其类似物。
“芳基C1-C6-烷基”指含有芳基取代的C1-C6-烷基基团，包括3-苯基丙基，苄基及其类似物。
“杂芳基”指单环杂环芳香基团，或者二环，三环稠环杂环芳香基团。具体的杂芳环的例子包括任意取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-氧杂重氮基，1，2，4-氧杂重氮基，1，2，5-氧杂重氮基，1，3，4-氧杂重氮基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，奎宁基，菲咛基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基(cinnolinyl)，1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)，吡啶并[3，4-b]吡啶，吡啶并[3，2-b]吡啶，吡啶并[4，3-b]吡啶，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，嘌啉基，喋啶基(pteridinyl)，咔唑，夹氧杂蒽基或者苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基杂芳基”指有C1-C6-烷基取代的杂环芳基，包括甲基呋喃基及其类似物。
“杂芳基C1-C6-烷基”指杂环芳基取代的C1-C6-烷基，包括呋喃甲基及其类似物。
“C2-C6-烯基”指烯基，优选具有2-6碳原子的至少有一个到两个烯基不饱和位点的烯基基团，更优选的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)及其类似物。
“C2-C6-烯基芳基”指含有C2-C6-烯基取代的芳香基，包括乙烯基苯基及其类似物。
“芳基C2-C6-烯基”指含有芳基取代的C2-C6-烯基，包含苯基乙烯基及其类似物。
“C2-C6-烯基杂芳基”指含有C2-C6-烯基取代的杂芳香基，例如乙烯基吡啶基及其类似物。
“杂芳基C2-C6-烯基”指含有杂芳基取代的C2-C6-烯基，包含吡啶基乙烯基及其类似物。
“C2-C6-炔基”指炔基，更适合的是2-6碳原子的至少1-2个炔基不饱和位置，更适合的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)及其类似物。
“C3-C8-环烷基”指含3-8个碳原子饱和碳环，可以是单环(例如环己基)或者是稠环(例如冰片基)，C3-C8-环烷基包括环戊基，环己基，冰片基及其类似物。
“杂环烷基”依据上面的定义指C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子被从O，S，NR(R可以是氢或者甲基)选取的杂原子取代，杂环烷基包括吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉基，四氢呋喃及其类似物。
“C1-C6-烷基环烷基”指含有C1-C6烷基取代的C3-C8-环烷基，包括甲基环戊基及其类似物。
“烷基环烷基C1-C6-烷基”指含有C3-C8-环烷基取代的C1-C6-烷基，包括3-环戊基丙基及其类似物。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指含有C1-C6-烷基取代的杂环烷基，包含1-甲基哌啶基及其类似物。
“杂环烷基C1-C6-烷基”指含有杂环烷基取代基的C1-C6-烷基基团，包括4-甲基哌嗪基及其类似物。
“羧基”指基团-C(O)OH。
“羧基C1-C6-烷基”指有羧基取代的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基及其类似物。
“酰基”指-C(O)R，其中R包括H，“C1-C12-烷基”，优选“C1-C6-烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基C1-C6-烷基”，“杂芳基C1-C6-烷基”，“C3-C8-环烷基C1-C6-烷基”或者“杂环烷基C1-C6-烷基”
“酰基C1-C6-烷基”指含有酰基取代的C1-C6-烷基，包括乙酰基，2-乙酰基乙基及其类似物。
“酰基芳基”指含有酰基取代的芳基，包括2-乙酰基苯基及其类似物。
“酰氧基”指-OC(O)R，其中R包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“酰氧基C1-C6-烷基”指含有酰基的C1-C6-烷基，包括丙酸乙酯及其类似物。
“烷氧基”指-O-R基团，其中R包括“C1-C6-烷基“或者“芳基”或者“杂芳基”或者“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”。优选的烷氧基保括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基C1-C6-烷基”指含有C1-C6-烷基取代的烷氧基，包括甲氧基，甲氧乙基及其类似物。
“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R包含氢，“C1-C6-烷基”或者“芳基”或者“杂芳基”或者“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”或者“杂烷基”。
“烷氧基羰基C1-C6-烷基”指含有烷氧羰基取代的C1-C5-烷基，包括2-苯氧基羰基乙基及其类似物。
“氨基羰基”指-C(O)NRR’，其中R，R’独立地包括氢，或C1-C6-烷基或者芳基或者杂芳基或者“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，包括N-苯基甲酰胺。
“氨基羰基C1-C6-烷基”指含有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-二甲基氨基羰基乙基，N-乙基乙酰胺，N，N-二乙基-乙酰胺及其类似物。
“酰基氨基”指-NRC(O)R’，其中R，R’独立地指氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“酰基氨基C1-C6-烷基”指含有酰基氨基的C1-C6-烷基，包括2-丙酰胺基乙基及其类似物。
“脲基”指-NRC(O)NR’R”，其中R，R’，R”独立地为氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂环芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”，其中R’和R”以及和它们相连的氮原子可以任意形成3-8元的杂环烷环。
“脲基C1-C6-烷基”指含有酰脲取代的C1-C6-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基及其类似物。
“氨基甲酸酯”指-NRC(O)OR’基团，其中R，R’独立地是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂环芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷C1-C6-烷基”。
“氨基”指-NRR’基团，其中R，R’独立地是氢，“C1-C6-烷基”或者“芳基”或者“杂芳基”或者“C1-C6-烷基芳基”或者“C1-C6-烷基杂芳基”，或者“环烷基”，或者“杂环烷基”，其中R与R’，以及与它们相连的氮原子可以任意的形成3-8元杂环烷环。
“氨基C1-C6-烷基”指含有氨基取代的C1-C5-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基及其类似物。
“铵”指阳离子基团-N+RR’R”，其中R，R’，R”各自独立地是“C1-C6-烷基”或者“C1-C6-烷基芳基”或者“C1-C6-烷基杂芳基”，或者“环烷基”，或者“杂环烷基”，R和R’以及与它们相连的氮原子可以任意形成3-8元的杂环烷环。
“C1-C6-烷基铵”指含有铵盐取代的C1-C6-烷基，包括1-乙基吡咯铵盐及其类似物。
“卤素”指氟，氯，溴，碘原子。
“磺酰氧基”指-OSO2-R，其中R选自氢，卤素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2-CF3基团，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂环芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷C1-C6-烷基”。
“磺酰氧基C1-C6-烷基”指含有磺酰氧基取代的C1-C6-烷基，包括2-甲基磺酰氧乙基以及类似物。
“磺酰基”指“-SO2-R”，其中R包括氢，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，例如，三氟甲磺酰基，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“磺酰基C1-C6-烷基”指含有磺酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基以及类似物。
“亚磺酰基”指“-S(O)-R”，其中R选自氢，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，例如，三氟甲亚磺酰基，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”.
“亚磺酰基C1-C6-烷基”指含有亚磺酰基取代的C1-C6-烷基，包括2-甲基亚磺酰基乙基以及类似物。
“硫烷基”指-S-R，其中R包括氢，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，例如，三氟甲巯基，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。优选的硫烷基基团包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“硫烷基C1-C6-烷基”指含有巯基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙基巯基)乙基及其类似物。
“磺酰基氨基”指-NRSO2-R’基团，其中R，R’独立地包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”
“磺酰基氨基C1-C6-烷基”指含有磺酰基氨基取代的C1-C6-烷基，包括2-乙基磺酰胺基乙基以及其类似物。
″氨基磺酰基″指-SO2-NRR′，其中，R，R’独立地包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“杂芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“杂芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“杂芳基C2-C6-炔基”，“环烷基C1-C6-烷基”，“杂环烷基C1-C6-烷基”。
“氨基磺酰基C1-C6-烷基”指含有氨基磺酰基取代的C1-C6-烷基，包括2-环己基氨基磺酰乙基以及其类似物。
“取代的或未取代的”：除非用个别取代基的定义另行限定，上面所列出来的基团，像“烯基“，“炔基“，“芳基“，“杂芳基“，“环烷基”，“杂环烷基”等基团可以任意被1-5个从“C1-C6-烷基“，“C2-C6-烯基“，“C2-C6-炔基“，“环烷基”，“杂环烷基”，“C1-C6-烷基芳基“，“C1-C6-烷基杂芳基“，“C1-C6-烷基环烷基“，“C1-C6-烷基杂环烷基“，“氨基”，“铵盐”，“酰基“，“酰氧基“，“酰基氨基“，“氨基羰基“，“烷氧基羰基“，“脲基”，“芳基“，“氨基甲酸盐”，“杂芳基“，“亚磺酰基”，“磺酰基”，“烷氧基”，“硫烷基”，“卤素”，“羧基”，三卤素甲基、氰基，羟基，巯基，硝基和其类似物中所选取的取代基所取代。
“取代”是指被1-5个从“C1-C6-烷基“，“C2-C6-烯基“，“C2-C6-炔基“，“环烷基”，“杂环烷基”，“C1-C6-烷基芳基“，“C1-C6-烷基杂芳基“，“C1-C6-烷基环烷基“，“C1-C6-烷基杂环烷基“，“氨基”，“铵盐”，“乙酰基“，“乙酰氧基“，“酰胺基“，“胺羰基“，“烷氧羰基“，“酰脲基”，“芳基“，“氨基甲酸盐”，“杂芳基“，“亚磺基”，“磺酸基”，“烷氧基”，“磺胺基”，“卤素”，“羧基”，三卤素甲基氰基，羟基，巯基，硝基和其类似物中选出的取代基所取代的官能团。
“药学可接受的盐或复合物”指标识如通式(I)的化合物的盐或者复合物，其保持了需要的生物学活性的。这样的盐例子包括但不限于与无机酸(举例来说，盐酸，氢溴酸，硫磺酸，磷酸，硝酸，和相似酸)一起形成的酸加成盐，和与有机酸(如醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，富马酸，马来酸，维C酸，安息香酸，单宁酸，扑酸，褐藻酸，多谷胺酸，萘磺酸，萘二磺酸和多-半乳糖醛酸)形成的盐。所述的化合物也可以本领域技术人员所知道药学上可接受的季盐给药，特别包括式的季铵盐-NR，R′，R″+Z-，其中R，R′，R″独立地是氢，烷基或苯甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烃基的芳基，C1-C6-烃基的杂芳基，环烷基，杂环烷基，Z是抗衡离子，包括氯化物，溴化物，碘化物，-O-烃基，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，硫酸盐，磷酸盐或羧酸盐.(像是安息香酸盐，琥珀酸盐，醋酸盐，乙醇酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，肉桂酸，扁桃酸盐和二苯乙酸盐)。
也包括通式(I)的化合物和有机或者无机碱形成的盐，例如和从碱金属(钠，钾或者锂)或者碱土金属(如钙和镁)中选取的氢氧化物，碳酸盐或者碳酸氢盐，或者与有机伯仲叔烷基胺反应形成的盐。从甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，吗啉基，铵盐，N-甲基-D-谷氨酸，N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙烷二胺，(羟甲基)氨基甲烷，乙醇胺，二乙醇胺，乙烯基二胺，N-甲基吗啉基，普鲁卡因，哌啶，哌嗪和其类似物形成胺盐也被理解为包括在本发明的范围内。
“药物活性衍生物”指给接受者使用后，能直接或间接提供此处所揭示的活性的任何化合物。“间接”也包括通过内源性酶或代谢能被转化为药物活性形式的前体药物。
已经发现本发明的化合物是磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)，包括PI3Kα、γ或δ的调节剂。当磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)受到本发明的化合物抑制时，PI3K不能发挥其酶的、生物的和/或药学的作用。
因此，本发明的化合物，可有效治疗和/或预防自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板凝聚、癌症、移植、精子活动、红细胞缺陷、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血状态的疾病。
根据本发明的通式(I)还包括其互变异构体、其几何异构体、其作为对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，优选的通式(I)的药学上可接受的碱加成盐，由通式(I)化合物与药学上可接受的碱如钠、钾或钙的羟化物、铵或N-甲基-D-葡糖胺反应形成。
通式(I)化合物适合用于调节，特别是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)的活性。因此可以相信，本发明的化合物也特别适用于治疗和/或预防由PI3Ks，特别是PI3Kα和/或PI3Kγ和/或PI3Kδ介导的疾病。所述的治疗包括调节，特别是抑制或下调磷酸肌醇-3-激酶。
按照通式(I)的化合物作为药物的使用。
在一个实施方式中，本发明提供了通式(I)的吡嗪衍生物：
Figure A20068003963900241
其中
A，B，D和E独立地选自碳和氮，以使环R是稳定的芳环，包括任意取代苯基和任意取代的吡啶基；
R1选自氢，卤素，卤素包括氯；硝基；任意取代C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基；
R2选自氢；任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基；
R3选自氢；卤素，包括氯；任意取代的C1-C6-烷基；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基，任意取代的烷氧基，包括甲氧基；任意取代的芳基；任意取代的杂芳基，包括吡咯基；
R4选自任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基，乙基，丁基，丙基，羧基C1-C6-烷基(例如丁酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基(例如4-丁酸甲酯基)；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基；任意取代的芳基，包括任意取代的苯基例如氰基苯基(例如4-氰基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基)，苯基，卤素苯基例如氰苯基(例如3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-氰基苯基)，卤素苯基如氟苯基(如3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基)，氯苯基(例如2-氯苯基，3-氯苯基)，4-氯苯基)，碘苯基(例如4-碘苯基)和溴苯基(例如4-溴苯基)，磺酰基苯基(例如4-甲基磺酰基苯基，3-甲基磺酰基苯基)，任意取代C1-C6-烷基苯基(例如4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-三氟甲基苯基)，羧基苯基(例如3-苯甲酸，4-苯甲酸，3-丙酸苯基)，任意取代的酰基氨基苯基(3-甲基乙酰胺基苯基)，任意取代烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基)，任意取代酰基苯基(如4-乙酰基苯基)，烷氧基羰基C1-C6-烷基苯基(例如3-丙酸甲酯基苯基，4-苯甲酸甲酯基，3-苯甲酸甲酯基，任意取代的杂芳基，包括任意取代的咪唑基(例如1-甲基咪唑基，1，2-二甲基-咪唑-5-基)，任意取代噻吩基，例如卤素噻吩基(例如5-溴-噻吩基，4，5-二氯噻吩基)，噻吩-3-基，羧酸噻吩基(例如噻吩-2-羧酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基噻吩基(例如3-噻吩-2-羧酸甲酯基)和烷氧基羰基噻吩基(例如甲基3-噻吩-2-基)，任意取代吡啶基(例如6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)，任意吡唑基例如卤素吡唑基(例如5-氯-1，3二甲基-吡唑-4-基)，任意稠杂芳基环例如任何取代的二氢-苯并二氧(杂)芑基(例如2，3-二氢-1，4-苯并二氧(杂)芑基)，任意取代氧杂二氢-苯并噻唑(例如3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑)，任意取代的二氢-苯并噻唑基(例如2，1，3-苯并噻唑基)，任意取代的苯并氧杂重氮基(例如2，1，3-苯并氧杂重氮基-4-基)；任意取代的C3-C8环烷基；任意取代的杂环烷基，包括任意取代的吡咯烷基；任意取代的芳基C1-C6-烷基；任意取代的杂芳基C1-C6-烷基，包括任意取代的C1-C6-烷基吡啶基例如吡啶基甲基(例如吡啶基-3-甲基，吡啶基-2-甲基)；任意取代的C3-C8环烷基C1-C6-烷基；任意取代的杂环烷基C1-C6-烷基；任意取代的芳基C2-C6-烯基，包括苯基乙烯基；任意取代的杂芳基C2-C6-烯基；n是从0，1，2，3和4选取的整数；
和其几何异构体，其作为对映异构体，非对映异构体，互变异构体，外消旋形式的光学活性形式，以及其药学上可接受的盐和它们在制药方面的应用。
本发明另一个具体体现在于提供通式(I)的吡嗪衍生物：
Figure A20068003963900261
其中A，B，D和E分别选自碳和氮，以使环R是稳定芳环，包括任意取代的苯基和任意取代的吡啶基；
R1选自氢；卤素，包括氯；硝基；任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基；
R2选自氢；任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基；
R3选自氢；卤素，包括氯；任意取代的C1-C6-烷基；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基，任意取代的烷氧基，包括甲氧基；任意取代的芳基；任意取代的杂芳基，包括吡咯基；
R4选自任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基，乙基，丁基，丙基，羧基C1-C6-烷基(例如丁酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基(例如4-丁酸甲酯)；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基；任意取代的芳基，包括任意取代的苯基例如氰基苯基(例如4-氰基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基)，苯基，卤素苯基，例如氟苯基(例如3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟苯基)，氯苯基(例如2-氯苯基，3-氯苯基)，4-氯苯基)，碘苯基(例如4-碘苯基)和溴苯基(例如4-溴苯基)，磺酰基苯基(例如4-甲基磺酰基苯基，3-甲基磺酰基苯基)，任意取代的C1-C6-烷基苯基(例如4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-三氟甲基苯基)，羧基苯基(例如3-苯甲酸，4-苯甲酸，3-丙酸苯基)，任意取代的酰基氨基苯基(3-甲基乙酰胺苯基)，任意取代的烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基)，任意取代的酰基苯基(例如4-乙酰基苯基)，烷氧基羰基C1-C6-烷基苯基(例如3-丙酸甲酯苯基，4-苯甲酸甲酯，3-苯甲酸甲酯)；任意取代的杂芳基，包括任意取代的咪唑基(例如1-甲基咪唑基，1，2-二甲基-咪唑-5-基)，任意取代的噻吩基，例如卤素噻吩基(例如5-溴-噻吩基，4，5-二氯噻吩基)，噻吩-3-基，羧基噻吩基(例如噻吩-2-羧酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基噻吩基(例如-3-噻吩-2-羧酸甲酯)和烷氧基羰基噻吩基(例如甲基3-噻吩-2-基)，任意取代的吡啶基(例如6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)，任意取代的吡唑基例如卤素吡唑基(例如5-氯-1，3二甲基-吡唑-4-基)，任意稠环杂芳基环例如任意取代的二氢-苯并二氧(杂)芑基(例如2，3-二氢-1，4-苯并二氧(杂)芑基)，任意取代的二氢-苯并噻唑(例如3-甲基-2，3-二氢-1，3苯并噻唑基)，任意取代的二氢-苯并噻唑基(例如2，1，3-苯并噻唑基)，任意取代的苯并氧杂重氮基(例如2，1，3-苯并氧杂重氮-4-基)；任意取代的C3-C8环烷基；任意取代的杂环烷基，包括任意取代的吡咯烷基；任意取代的芳基C1-C6-烷基；任意取代的杂芳基C1-C6-烷基，包括任意取代的C1-C6-烷基吡啶基，例如吡啶基甲基(例如吡啶基-3-甲基，吡啶基-2-甲基)；任意取代的C3-C8环烷基C1-C6-烷基；任意取代的杂环烷基C1-C6-烷基；任意取代的芳基C2-C6-烯基，包括苯基乙烯基；任意取代的杂芳基C2-C6-烯基；
n是从0，1，2，3和4选取的整数；
其中第一个限制条件是：当R4是噻吩基，它不是选自未取代的噻吩基，未取代的氯-5-噻吩基或者未取代溴-5-噻吩基；
其中第一个限制条件是：当R4是苯基，当它是单取代苯基，并且它不选自以下基团：对-溴苯基，对-甲氧基苯基，对-乙氧基苯基，邻-，间-或对-氯苯基；间-或对-甲基苯基；邻-或对-氟苯基；邻-三氟-苯基；对-或间-硝基苯基；对-乙酰氨基-苯基和对-氨基苯基；如它是多取代苯基，如二取代苯基则不选自下列基团：间-，对-二甲基苯基；间-，间-二甲基苯基；邻-，对-二甲基苯基；邻-，间-二甲基苯基；邻-甲基对-氟苯基；间-，间-二氯苯基；邻-，间-二氯苯基；对-氯间-硝基苯基；邻-乙氧基间-溴-苯基；
第一个最后限制，当R4是1，4苯并二氧(杂)芑，它是取代的苯并二氧(杂)芑；
和它的几何异构体，旋光对映异构体，非对映异构体，互变异构体，外消旋体以及药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R1选自氢和卤素，包括氯。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R2是甲基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)的吡嗪衍生物，中R3选自氢和H任意取代的烷氧基，包括甲氧基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R3选自卤素，包括氯，任意取代的芳基和任意取代的杂芳基，包括吡咯基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R4选自任意取代的C1-C6-烷基，任意取代的C2-C6-烯基，任意取代的C2-C6-炔基，任意取代的芳基C1-C6-烷基和任意取代的杂芳基C1-C6-烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R4选自任意取代的芳基和任意取代的杂芳基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中A，B，D和E是碳原子。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中A是氮；B，D和E是碳。
在另一个具体实施方式中，本发明另提供通式(I)吡嗪衍生物，其中A，B和E是碳；D是氮。
在另一个具体实施方式中，本发明提供通式(I)吡嗪衍生物其中R1选自氢和卤素；R2是甲基；R3选自氢和任意取代的烷氧基；R，n，R4，A，B，D和E按照上面的定义。
在另一个具体实施方式中，本发明提供通式(I)吡嗪衍生物，其中R1从氢和卤素选取；R2是甲基；R3选自氢和任意取代的烷氧基；A，B，D和E是碳；R，n和R4如上定义。
在另一个具体实施方式中，本发明提供通式(I)吡嗪衍生物，其中R1是H；R2是甲基；R3选自氢和烷氧基；n是3；A，B，D和E分别选自碳和氮，环R是任意取代的吡啶基；R4如上定义。
本发明特别包括以下基团：
  实施例N° 名称
  1   4-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  2   4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  3   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  4   3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
  5   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基；
  6   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺；
  7   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺；
  8   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺；
  9   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺
  10   5-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
  11   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
12   3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}丙酸甲酯；
  13   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
  14   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺；
  15   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
16   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰胺；
  17   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡啶-1-基磺酰基)苯磺酰胺；
  18   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
  19   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
  20   2-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  21   2-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺苯磺酰胺；
  22   2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  23   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
  24   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
  25   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
  26   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺；
  27   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
  28   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  29   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲烷磺酰胺；
  30   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺；
  31   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲烷磺酰胺；
  32   3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
33 4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
34   3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯；
35   5-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
  36   4-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  37   3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸；
  38   3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}丙酸；
39   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺；
  40   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻唑-4-磺酰胺；
  41   4-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
42   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺；
  43   4-溴-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  44   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺；
  45   4-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  46   4-乙酰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  47   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺；
  48   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺；
  49   4-乙酰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  50   2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  51   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰胺；
  52   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻唑-4-磺酰胺；
  53   3-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
54   5-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
  55   3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
56   N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
  57   3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  58   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺；
  59   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
  60   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸；
  61   3-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  62   4氟-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  63   N-{6-氯-3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  64   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲烷磺酰胺；
  65   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲氧基苯磺酰胺；
  66   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺；
  67   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
  68   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲烷磺酰胺；
  69   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
70   3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯；
  71   N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶[3，4-b]吡嗪-3-基}苯磺酰胺；
  72   N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  73   4-氯-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  74   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
  75   4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸；
  76   N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲烷磺酰胺；
  77   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺；
  78   4-溴-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  79   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺；
  80   4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
  81   4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯
  82   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
  83   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺；
  84   N-(3-{[5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
  85   3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
  86   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰胺；
  87   4-甲氧基-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  88   3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
  89   3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸；
  90   N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  91   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
  92   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺；
  93   4，5-二氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
  94   N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  95   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺；
  96   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
  97   N-{3-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基甲基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  98   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-6-硝基喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  99   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡啶-1-基磺酰基)苯磺酰胺；
  100   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯；
101   5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯；
102   5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
103   5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
  104   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
  105   2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
  106   2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
  107   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
  108   3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
  109   3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
  110   6-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
  111   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
112   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺；
  113   N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
  114   N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氰基苯磺酰胺；
  115   N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
  116   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
117   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺；
  118   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
  119   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟-2-甲基苯磺酰胺；
  120   N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
  121   4-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  122   N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
  123   N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
124   5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶2-羧酸甲酯；
  125   N-{3-[(2-溴-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
  126   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺；
127   5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸；
128   5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸；
129   5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；
130   5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；
  131   5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸；
  132   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺；
133   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺；
  134   4-(氨基甲基)-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  135   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(羟基甲基)苯磺酰胺；
  136   3-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
  137   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(羟基甲基)苯磺酰胺；
  138   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
  139   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺；
140   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺；
141   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺；
142   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺；
  143   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺；
  144   4-[({3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺；
145   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-(3-甲氧基丙基)苯酰胺；
146   4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺；
147   3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺；
148   5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基吡啶-2-酰胺；
149   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺；
150   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-磺酰胺；
151   N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺；
  152   5-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺.
本发明的化合物是作为药物使用的。它们可以作为药剂预防和/或治疗：自身免疫性疾病，和/或炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，细菌或病毒感染，过敏症，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板凝聚，癌症，移植，精子活动，红血球缺陷，移植排斥或者肺损伤。
在一个具体实施方式中，通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病，和/或炎症性疾病，例如多发性硬化症，牛皮癣，风湿性关节炎，系统的红斑狼疮，急性肠疾病，肺病，血栓症或脑传染/炎症，像是髓膜炎或脑炎。
在另外的一个具体实施方式中，通式(I)的化合物对治疗和/或预防退行性疾病包括阿茨海默症，亨廷顿舞蹈症，CNS创伤，中风或缺血状态是有用的。
在本发明进一步的具体实施方式中，通式(I)的化合物对治疗和/或预防心血管疾病，像是动脉硬化症，心脏肥大，心肌功能不全，高血压或血管收缩是有效的。
在本发明进一步的具体实施方式中，通式(I)的化合物对治疗和/或预防红血球缺陷，例如贫血，包括溶血性贫血，再生障碍性贫血和纯粹的红细胞贫血是有效的。
在本发明进一步的具体实施方式中，通式(I)的化合物对治疗和/或预防癌症包括非小的细胞肺(NSCL)癌，胰腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，膀胱癌，精原细胞瘤，甲状腺癌，乳癌，多形性胶质母细胞瘤，乳腺癌，胃癌和淋巴癌或者肺，前列腺，肝脏，大肠，乳腺，肾，脑部癌症，皮肤癌包括包括噁性黑色素瘤和睾丸或者卵巢，或者白血病，包括骨髓，淋巴白血病(AML)，急性骨髓样白血病，多骨髓瘤相关的骨骼疾患，转移性黑色素瘤和噁性黑色素瘤和卡波西氏病的有效的。
在本发明另外一个的具体实施方式中，通式(I)的化合物对治疗和/或预防慢性阻塞性肺病、过敏性休克、纤维化、牛皮癣、过敏性疾病、哮喘、中风或缺血状态、缺血再灌注、血小板凝聚/激活、骨骼肌萎缩/肥厚、癌组织的白细胞募集、血管形成、侵袭、转移、黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓血症、移植排斥、肾小球硬化症、肾小球坏死、进展性肾纤维化、肺炎或一般肺气道感染的内皮细胞和上皮细胞损伤是有效的。
本发明另外的一个具体实施方式在于提供一个依照通式(I)的吡嗪衍生物制备过程，包括通式(II)的氯衍生物和通式(III)的苯胺的反应步骤，该反应在适当的溶剂如乙醇(EtOH)或甲醇(MeOH)中，在无碱的条件下，采取传统热的方法或采取下文实施例中描述的微波技术的方法进行。
Figure A20068003963900361
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4如上面所定义。
本发明另外的一个具体体现在于提供制备依据通式(I)的吡嗪衍生物的过程，其包括依据通式(XI)的氨基衍生物和依据通式(IX)的磺酰氯衍生物在碱如三乙胺，异丙胺，二异丙基乙胺存在条件下，在任意混合溶剂例如1，2-二氯苯存在条件下的反应步骤。优选的碱是吡啶。
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4如上定义。
Figure A20068003963900363
本发明另外一个具体体现在于提供了一种通式(II)的化合物，其中n，A，B，D，E，R，R1，R4如上定义，其中通式(II)选自下列化合物：
4，5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺；
4-乙酰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
4-氰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
5-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺；
5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯；
4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}丁酸甲酯；
N-(2-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺；
N-(3，6-二氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯-6-硝基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2，2-二甲基金刚烷-7-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-碘苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)联苯基-4-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯；
5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺；
2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺；
6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基)吡啶-2-羧酸甲酯；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺．本发明另外一个具体体现在于提供了一种通式(XI)的化合物：
Figure A20068003963900381
其中A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4如上定义，其中化合物不是N-(3-甲氧基苯基)-2，3-喹喔啉二胺(RN 165058-49-1)，也不是3-[(3-氨基-2-喹喔啉基)氨基]-苯酚(165058-51-5)。
本发明中更进一步的具体实施方式在于提供了选自下列化合物的通式(XI)的化合物
N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-毗咯-1-基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-氯-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(3-甲氧基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-溴-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺．
本发明中作为实施例的吡嗪衍生物，可以采用以下的方法和程序从易于得到的起始物制备。可以理解，虽然提供了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，其它的实验条件除非另有说明也可以使用。最佳反应条件可以随不同的反应物或试剂而有所不同，但是这些条件可以由本领域的技术人员采用常规的优化方法确定。
本发明的化合物，在作为药物使用时，通常是以药物组合物的形式给药。因此，含有通式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也包括在本发明的范围。本技术领域的技术人员知悉所有适合制成药物组合物的这种载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物，和常用的载体、稀释剂或赋形剂制成药物组合物的形式及其单位剂型，并且以这种形式可以用作固体如片剂或填充胶囊或液体如溶液、悬浊液、乳液、西也剂或用它来填充的胶囊，都用于口服使用；或以无菌注射溶液的形式供注射使用(包括皮下使用)。这些药物组合物及其单位剂型可以包含常用比例的成分，含有或不含有附加的活性化合物或组分，并且这种单位剂型可以含有任何适宜的与想要使用的单日剂量范围相当的有效剂量的活性成分。
含有本发明的吡嗪衍生物的药物组合物可以按照药学领域熟知的方式制备，并且含有至少一种活性化合物。通常，本发明的化合物采用药学有效的剂量使用。该化合物的实际给药量常常可以由医生根据有关情况确定，这些情况包括需要处理的情况、所选择的给药途径、所实际给予的化合物、年龄、体重以及患者的个体反应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉和鼻腔。口服给药的组合物可以采用大包装液体溶液、悬浮液或大包装药粉的形式。然而，更普遍地，该组合物是以单位剂型存在以便精确给药。“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给人或其它哺乳动物单一剂量使用，每个单位含有计算好了能够产生预期治疗效果的预先确定量的活性物质和适合的药学上的赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预装的、预先测定的安瓿或注射剂，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，吡嗪衍生物通常为小量成分(约0.1-50重量％，优选大约1-40％)，其余为不同的载药媒介或载体和有助于形成预期剂型的加工助剂。
适合口服给药的液体剂型可以包括适合的水相或非水相载体，含缓冲液、悬浮剂和分散剂、色素和增味剂等。固体剂型可以包括，例如，任何下列成分，或具有类似性质的化合物，粘合剂诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或半乳糖，分散剂如褐藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或增味剂如薄荷、甲基水扬酸或桔子香精。
注射用组合物通常是基于注射用无菌盐水或磷酸缓冲液盐或其它现有技术已知的注射用载体。如上所述，式(I)的吡嗪衍生物在这样的组合物中，常常是小量成分，通常约为0.05-10重量％，其余为注射用载体等。
上述用于口服或注射组合物的成分只是代表性的。进一步的材料和加工技术等见Part5of Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，2000，Marck Publishing Company，Easton，Pennsylvania所述，结合在此作为参考。
本发明的化合物也可以持续释放的形式给药或从持续释放药物输送系统给药。代表性的持续释放材料的叙述也可见上述Remington’s Pharma-ceutical Sciences。
本发明化合物的合成：
依照通式(I)的吡嗪衍生物，可以依据下面的方法和程序从可以得到的原料开始制备得到。可以理解，虽然提供了典型的或者首选的实验条件(也就是反应温度，时间，试剂用量，溶剂等等)，除非另有说明，其他的实验条件也能使用。最适宜反应条件可能因不同的反应物或者使用的溶剂而改变，这些条件可以由本领域的技术人员采用常规的优化方法确定。
下面的缩写分别按照下述定义表示：
min(分钟)，hr(小时)，g(克)，mmol(毫摩尔)，m.p.(熔点)，eq.(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AcOH，(醋酸)，CDCl3(氘代氯仿)，CsCO3(碳酸铯)，CuI(碘化亚铜)，DCM(二氯甲烷)，DMA(二甲基乙酰胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲亚砜)，Et3N(三乙胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et2O(乙醚)，HPLC(高效液相色谱)，K2CO3(碳酸钾)，MS(质谱)，MgSO4(硫酸镁)，NMP(N-甲基吡啶酮)，NMR(核磁共振)，MeOH(甲醇)，NaI(碘化钠)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NH4Cl(氯化铵)，(NH4)2CO3(碳酸铵)，PIs(磷酸肌醇)，PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)，PI(3)P(磷脂酰肌醇3-单磷酸)，PI(3，4)P2(磷脂酰肌醇3，4-二磷酸)，PI(3，4，5)P3(磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸)，PI(4)P(磷脂酰肌醇4-磷酸)，PI(4，5)P2)(磷脂酰肌醇4，5-二磷酸)，POCl3(三氯氧磷)，PtdIns(磷脂酰纤维醇)，TDB pol(7-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯附着在聚苯乙烯上)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层层析)，rt(室温)，Rt(保留时间)。
根据A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4，R5和R6的不同特性，通式(I)的化合物的合成可以选择不同的合成策略，在下面流程图中阐述的过程中A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4和R5如上面描述的定义。
总的来说，按照通式(I)的喹喔啉磺酰胺和氮杂喹喔啉磺酰胺衍生物可以使用溶液相化学方案采取几种过程得到。
根据一种方法，按照通式(I)的喹喔啉磺酰胺和氮杂喹喔啉磺酰胺，其中A，B，D，E和R，R1，R2，R3和R4如上定义，可以由通式(II)的氯衍生物和通式(III)的苯胺通过熟知的溶液相化学方案制备得到，如下面流程图1所示。在一个典型的程序中，亲核取代在一个合适的溶剂(如乙醇，甲醇)中在无碱或者在酸(如醋酸)存在下，通过传统加热方法或者如后面实施例描述的微波方法进行。
流程图1
通式(III)的苯胺衍生物可以买到或者由本领域熟知的常规方法采用使用后面实施例描述的程序由已知化合物制备得到。
通式(II)的氯衍生物，其中A，B，D，E和R，R1，R2，R3，R4如上定义，由通式(IV)的二氯衍生物和通式(V)的磺酰胺通过熟知的溶液相化学方案制备得到，如下面流程图2所示(Litvinenko et al.，1994，Chemistry of heterocyclic compounds，30(3)，340-344)。在一个典型程序中，亲核取代反应在适当的溶剂(如DMF或者二甲基乙酰胺)中在碱(如碳酸钾，碳酸铯，或者TDB)存在条件下进行。根据通式(IV)的二氯衍生物和通式(V)的磺酰胺的内部反应，反应可以在不同的温度下在碘化钠或者碘化亚铜存在或者不存在下，使用传统加热方法或者在后面实施例中描述的使用微波技术下进行。
流程图2
Figure A20068003963900412
通式(IV)的二氯衍生物可以购买或者从相应的式(VI)的二氨基衍生物使用为本领域的技术人员熟知的如流程图3所示的常规程序制备得到。在一个典型程序中，第一步在盐酸中回流进行，在接下来的步骤中，通式(VIII)的二酮在有机碱如Et3N存在下用三氯氧磷处理得到预期的通式(IV)的二氯衍生物。
流程图3
Figure A20068003963900421
通式(V)的磺酰胺可以购买或者由本领域的技术人员用相应的通式(IX)的磺酰氯通过流程图4所示的常规程序得到。在后面实施例描述的一个典型程序中，反应在通式(X)的氨存在下在溶剂(乙醇，甲醇，二噁烷或者水)中进行。
流程图4
Figure A20068003963900422
根据另一程序，按照通式(I)的喹喔啉磺酰胺和氮杂喹喔啉磺酰胺衍生物，其中A，B，D，E和R1，R2，R3，R4如上定义，可以由通式(XI)的氨基衍生物和通式(IX)的磺酰氯通过熟知的溶液相化学方案制备得到，如流程图5所示，在一个典型程序中，磺酰化反应在吡啶存在下，在有或者没有共溶剂如二氯苯的条件下进行。根据通式(IX)的磺酰氯的内部反应，反应可以在不同的温度进行，可以使用传统的加热方法或者使用后面实施例中描述的微波技术。
流程图5
通式(XI)的氨基衍生物由式(XII)的2-氨基3-氯衍生物和通式(III)苯胺通过熟知的溶液相化学方案制备，如流程图6所示，在如后面实施例描述的一个典型程序中，亲核取代反应在合适溶剂如NMP，DMF或者二甲基乙酰胺中在无碱的条件下进行。
流程图6
通式(XII)的2-氨基3-氯衍生物由通式(IV)的二氯衍生物铜鼓熟知的溶液相化学方案制备，如流程图7所示，在后面实施例描述的一个典型程序中，反应使用碳酸铵(XIII)或者氨水在适当的溶剂如DMF，二甲基乙酰胺或者二噁烷中进行。
流程图7
Figure A20068003963900432
如果上述一般合成方法对于获得通式(I)的化合物不适用，本领域的技术人员要采取其他已知的合适的制备方法。
本发明中药学上可接受的阳离子盐化合物由酸形式和合适的碱反应得到，通常采用等当量的碱在助溶剂中反应，典型的碱包括氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢氧化钾，甲醇钾，氢氧化镁，氢氧化钙，N，N′-双苄基乙二胺，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺，苯基硫胺素，二乙胺，哌嗪，氨基丁三醇。盐通过浓缩溶剂至干或者使用非溶剂分离。在一些实施例中，盐可以由酸溶液和阳离子(乙基己酸钠，油酸镁)溶液混合，使用预期阳离子盐可以在其中沉淀出来溶剂，还可以用浓缩和加非溶剂的方法分离。
按照进一步的程序，通式(I)的化合物可以由本领域的技术人员使用合适的互变技术转化为通式(I)的选择性化合物。
如果上述一般合成方法对于通式(I)的化合物和/或必需的中间体不适用，本领域的技术人员要采取其他已知的合适的制备方法。总之，对于任何一个个别通式(I)的化合物的合成路线都依赖于其自身的取代基和必需中间体的易得程度，本领域的普通技术人员可以理解这些因素。对于保护和去保护的方法，参见Philip J.Kocienski，in“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994 and，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，3rd Edition 1999.
本发明的化合物可以由通过从适合溶剂中蒸发来结晶的方法而和溶剂分子分离。药学上可接受通式(I)的酸加成盐，其含有碱性中心，可以通过常规方法制备得到。例如，游离碱的溶液可以无溶剂或者在合适溶剂中用合适酸处理，所产生的盐可以过滤或者在真空下蒸去反应溶剂得到。药学上可接受碱加成盐可以由相似的方式通过用合适的碱处理通式(I)化合物的溶液得到。两种盐都可以使用离子交换树脂技术形成或者转化。
下面是对本发明采用一些实施例进行阐述，但是这些阐述不能视为对本发明范围的限制。
实施例：
除非特别说明，在下面试验描述中使用的商业原料都购自Aldrich或者Fluka。
下面描述的实施例中提供的HPLC，NMR和MS值如下获得：HPLC：柱子WatersSymmetry C850×4.6mm，条件：MeCN/H2O，5 to 100％(8分钟)，最大吸收峰230-400nm；LC/MS谱：Waters ZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
制备性HPLC纯化使用HPLC Waters Prep LC 4000系统，使用XTerra
Figure A20068003963900441
PrepMSm，50×300mm柱子，所有纯化使用乙腈/H2O 0.1％TFA的梯度进行。
微波化学在单模式的微波反应器EmrysTM Optimiser(Personal Chemistry)的进行。中间体1：3-氯喹啉-2-胺(通式XII)
Figure A20068003963900443
2，3-二氯喹啉(4g，20mmol，购自Aldrich)溶于20ml干DMF中并与9.7g(101mmol)固体碳酸铵反应。所得混合物在60℃搅拌三天(反应显示完成60％)，反应混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，所得的粗产物用柱层析(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯)纯化得到1.9g(53％)浅黄色固体。LC/MS：(ES+)：180.1。
中间体2：N-(3，5-二甲氧基苯基)喹啉-2，3-二胺(通式XI)
Figure A20068003963900451
3-氯喹啉-2-胺(1.8g，10mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(4.6g，30mmol，购自Aldrich)在NMP(4.5ml)中反应，并在氮气氛下封管加热到145℃并保持3小时，TCL证实原料完全消耗，反应被冷却到室温，用4ml乙酸乙酯处理，第一拨固体先过滤出来，随后过滤第二拨，第一拨使用氯仿：乙酸乙酯重结晶，第二拨固体使用乙酸乙酯洗涤，总共得到1.8g(60％)的纯目标化合物。LC/MS：(ES+)：297.1，(ES-)：295.1。
中间体3：N-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-2，3-二胺(通式XI)
Figure A20068003963900452
根据得到2的合成程序，N-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-2，3-二胺从3-氯喹啉-2-胺(1.6g，8.9mmol)和2，5-二甲氧基苯胺(4.1g，26.8mmol，购自Aldrich)得到，目标化合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水(4X 20ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥。减压蒸去溶剂，剩余物使用二氯甲烷∶MeOH为洗脱液使用柱层析纯化得到1.1g(42％)的黄色固体目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40-8.50(brs，2H)，7.95-7.20(m，5H)，7.15-6.95(m，1H)，6.85-6.55(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间2.56分钟.LC/MS：(ES+)：297.1，(ES-)：295.1。
程序A
中间体4：苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900453
200ml氨水冷却到-10℃并与13g(73mmol)苯磺酰氯反应，反应混合物在该温度下搅拌3小时，TCL证实反应结束，反应混合物升温到室温，产生的固体过滤，用水洗涤，并在真空下干燥得到目标产物(11.1g，96％).LC/MS：(ES+)：158.2，(ES-)：156.2。
中间体5：丙烷-1-磺酰胺(式V)
Figure A20068003963900461
按照步骤A所列的方案，丙烷-1-磺酰胺由丙烷-1-磺酰氯(0.3g，2.1mmol)和氨水反应得到230mg(88％)目标化合物。LC/MS：(ES+)：124.2，(ES-)：122.2。
程序B
中间体6：甲基3-[4-氨基磺酰剂苯基]丙酸甲酯(通式V)
Figure A20068003963900462
向3-(4-氯磺酰基)苯基丙酸甲酯(1000mg，3.81mmol，1eq.，购自Lancaster)的四氢呋喃溶液(5ml)加入0.5M的氨-二噁烷(38.1ml，0.5M，19mmol，5eq.)的溶液，所得的反应悬浮液在室温搅拌一小时，除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，减压除去二氯甲烷，所得固体在40℃下真空干燥得到831.4mg(90％)的白色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(s，2H)，3.56(s，3H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间1.80分钟。
中间体7：3-甲基苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900463
按照程序B所列的方案，中间体7由间甲苯磺酰氯(761μl，5.25mmol，1eq.)和2M的氨-乙醇溶液(13.1ml，2M，26.2mmol，5eq.)在5ml四氢呋喃中在室温下搅拌2小时得到898mg(100％)目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.67-7.59(m，2H)，7.50-7.38(m，2H)，7.29(s，2H)，2.39(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间1.29分钟.LC/MS：(ES-)：170.2。
中间体8：4-乙酰基苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900471
按照程序B所列的方案，中间体8由4-乙酰基苯磺酰氯(1000mg，4.57mmol，1eq.)和0.5M氨-二噁烷溶液(45.7ml，0.5M，22.9mmol，5eq.)在四氢呋喃(5ml)中室温反应1小时得到715mg(78％)的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.13-8.10(m，2H)，7.95-7.92(m，2H)，7.53(br s，2H)，2.62(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间1.04分钟.LC/MS：(ES-)：198.2。
中间体9：4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900472
按照程序B所列的方案，中间体9由2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(1000mg，3.98mmol，1eq.，购自Lancaster)和0.5M氨-二噁烷溶液(39.7ml，0.5M，19.9mmol，5eq.)在四氢呋喃(5ml)在室温下反应-小时得到802mg(87％)目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(br s，2H)，7.44(s，1H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间2.50分钟.LC/MS：(ES-)：230.0。
中间体10：4-碘苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900473
按照程序B所列的方案，中间体10由4-碘苯磺酰氯(2000mg，6.61mmol，1eq.)和2M氨-乙醇溶液(66.1ml，0.5M，33.1mmol，5eq.)在8ml四氢呋喃中室温反应3小时得到1336.3mg(71％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(s，2H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间2.19分钟.LC/MS：(ES+)：116.2，(ES-)：282.0。
中间体11：吡啶-3-苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900481
按照程序B所列的方案，中间体11由吡啶-3-苯磺酰氯(1000mg，5.6mmol，1eq.，购自Davos)和0.5M氨-二噁烷(23.9ml，2M，47.9mmol，8.5eq.)在5ml四氢呋喃中室温搅拌1小时，得到636.6mg(71％)黄色粉末的目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20-8.90(m，1H)，8.85-8.75(m，1H)，8.40-8.05(m，1H)，7.80-7.40(m，3H)。
中间体12：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900482
按照程序B所列的方案，中间体12由5-氯-1.3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(1000mg，4.4mmol，1eq，购自Maybridge)和0.5M氨-二噁烷溶液(43.6ml，0.5M，21.8mmol，5eq.)在5ml四氢呋喃中室温搅拌-小时得到345.3mg(38％)白色粉末的目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s，2H)，3.74(s，3H)，2.28(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间0.98分钟。
中间体13：5-溴噻吩-2-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中间体13由5-溴噻吩-2-磺酰氯(1000mg，3.82mmol，1eq.，购自Maybridge)和0.5M氨-二噁烷溶液(38.2ml，0.5M，19.1mmol，5eq.)在5ml四氢呋喃中室温搅拌一小时得到904mg(98％)目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(br s，2H)，7.37(d，J＝4.1Hz，1H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间1.60分钟.LC/MS：(ES-)：240.0。
中间体14：5-氨基磺酰基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(通式V)
Figure A20068003963900491
按照程序B所列的方案，中间体14由5-(氯磺酸基)-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯(600mg；2.36mmol；1eq，购自Acros)和2M氨-甲醇溶液(5.89ml；2M；11.78mmol；5eq)在3ml四氢呋喃中室温搅拌3小时得到413.7mg(75％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(brs，2H)，7.68(s，1H)，3.84(s，3H)，2.41(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96.66％；保留时间1.79分钟.LC/MS：(ES-)234.1。
中间体15：噻吩-2-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900492
按照程序B所列的方案，中间体15由2-噻吩磺酰氯(1000mg；5.47mmol；1eq，购自Aldrich)和2M氨-乙醇溶液(13.7ml；2M；27.4mmol；5eq)在10ml四氢呋喃中室温搅拌3小时得到540mg(60％)灰色粉末的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.5，3.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.8，4.9Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留时间1.56分钟.LC/MS：(ES-)162.1。
中间体16：2-氯-4氟苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900493
按照程序B所列的方案，中间体1由2-氯-4-氟苯磺酰氯(1000mg；4.37mmol；1eq，购自ABCR)，和2M氨-甲醇溶液(10.91ml；2M；21.83mmol；5eq)在4ml四氢呋喃中室温搅拌3小时得到784mg(86％)目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，7.64(br s，2H)，7.40(dt，J＝8.7，2.7Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间1.29分钟.LC/MS：(ES-)：208.2。
中间体17：5-[1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基]甲基噻吩-2-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900501
按照程序B所列的方案，中间体17由5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-噻吩-2-磺酰氯(2000mg；5.85mmol；1eq)和2M氨-乙醇溶液(14.63ml；2M；29.26mmol；5eq)在10ml四氢呋喃中室温搅拌2小时得到1428mg(76％)目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.84(m，4H)，7.37(d，J＝3.8Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.09(d，J＝3.8Hz，1H)，4.96(s，2H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留时间2.65分钟.LC/MS：(ES-)：321.1。
中间体18：3-氰基-4-氟苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900502
按照程序B所列的方案，中间体18由4-氟-3-氰基苯磺酰氯(2000mg；9.11mmol；1eq，购自Aldrich)，和2M氨-乙醇溶液(22.77ml；2M；45.53mmol；5eq)在8ml四氢呋喃在-10℃搅拌30分钟得到1625.5mg(89％)白色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(dd，J＝6.0，2.3Hz，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.76(t，J＝9.0Hz，1H)，7.59(br s，2H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间1.10分钟.LC/MS：(ES-)：199.2。
中间体19：6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900503
按照程序B所列的方案，中间体19由6-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯(1000mg；4.82mmol；1eq，购自Anichem)和2M氨-甲醇溶液(12.04ml；2M；24.08mmol；5eq)在8ml四氢呋喃中室温搅拌3小时得到474.5mg(52％)目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.34(s，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间0.88分钟.LC/MS：(ES+)：189.1，(ES-)：187.2。
程序C
中间体20：3-(氨基磺酰基)苯甲酸(通式V)
Figure A20068003963900511
向用冰冷却的氨水中(25％，250ml)分批加入3-氯磺酰基苯甲酸(25g，购自Aldrich)，反应混合物在室温下搅拌15小时，减压浓缩溶剂至50ml，混合物用浓缩酸化，所得沉淀物过滤收集并真空干燥得到22g(96％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.44(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(s，2H)，HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间0.68分钟.LC/MS：(ES-)：199.8。
中间体21：6-氯吡啶-3-磺酰胺(通式V)
按照程序C所列的方案，中间体21由氨水(150ml，25％w/v)和6-氯吡啶-3-磺酰氯(19.3g，购自Aldrich)在室温下搅拌12个小时，得到14.5g(83％)白色固体的目标化合物。mp：151-154℃，HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间4.77分钟，LC/MS：(ES-)：190.7，1HNMR(DMSO-d6：400MHz)δ8.80(1H，s)，8.20-8.23(1H，d)，7.76-7.78(1H，d)，7.72(2H，bs)。
中间体22：6-甲基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900513
按照程序C的方案，中间体22由氨水(25ml，25％w/v)和6-甲基吡啶-3-磺酰氯(2.5g)在室温下搅拌3小时，得到1g(41％)白色固体的目标化合物。mp：151-155℃，LC/MS：(ES+)：172.9，HPLC(最大吸收峰)95％，保留时间：4.05分钟，1H NMR(DMSO-d6：400MHz)δ9.10(1H，m)，8.04-8.06(1H，m)，7.53(2H，bs)，7.45-7.47(1H，m)，2.54(3H，s)。
程序D
中间体23：6-氰基吡啶-3-磺酰氯(通式IX)
Figure A20068003963900521
在0℃下，氯化亚砜(34.1ml，0.467mol)在-小时内加入到182ml的水中，同时保持温度在5℃以下。反应混合物在二十小时内升温到18℃。向混合物中加入氯化亚铜(0.143g，0.0014mol)，得到黄绿色溶液冷却到-5℃。
同时5-氨基-2-氰基吡啶(10g，0.084mol)溶于98ml的浓盐酸中，混合物冷却到-5℃。在一小时内向该混合物逐滴加入50ml亚硝酸钠水溶液(8.2g，0.118mol)，保持-5℃到0℃之间。得到的混合物在一小时内逐滴加入到上面所得到的反应混合物(氯化亚砜/水混合物)中，同时保持-5℃到0℃之间。(注：滴加过程中重氮化的混合物一直保持在-5℃)。在滴加过程中，会产生白色沉淀。当滴加完毕后，反应混合物继续搅拌一小时。过滤得到沉淀物，用冷水洗涤，并在真空下干燥，得到浅黄色固体的目标化合物(12.5g，收率73.5％)。1H NMR(DMSO-d6：400MHz)δ14.49(1H，s)，8.87(1H，s)，8.11-8.14(1H，d)，8.0-8.03(1H，d)；HPLC(最大吸收峰)97％保留时间1.155分钟；LCMS：m/z，M+，202.8.
中间体24：6-氯吡啶-3-磺酰氯(通式IX)
Figure A20068003963900522
按照程序D的方案，中间体24可以通过以下方法得到：在0℃下二小时之内向由氯化亚砜(42ml，0.575mol)和氯化亚铜(0.151g，0.00152mol)的水溶液(250ml)中加入5-氨基-2-氯吡啶(17.3g，0.134mol)(溶于135ml浓盐酸)和亚硝酸钠(10g，0.1449mol)的水溶液(40ml)在-5℃下混合物，得到19.7g(70％)的目标化合物。mp：48.3-49.3℃，LC/MS：(ES-)：192whichcorresponds to the sulfonic acid，1H NMR(CDCl3：400MHz)δ9.05(1H，s)，8.26-8.29(1H，d)，7.62-7.64(1H，d)。
中间体25：6-甲基吡啶-3-磺酰氯(通式IX)
Figure A20068003963900531
按照程序D的方案，中间体25在0℃下由向氯化亚砜(46.1ml，0.39mol)和氯化亚铜(0.118g，0.0012mol)的水溶液(160ml)中加入3-氨基-6-甲基吡啶(10g，0.094mol)(溶于80ml的浓盐酸)和亚硝酸钠(6.8g，0.0988mol)的水溶液(20ml)的混合物(滴加过程中混合物温度保持在-5℃)，得到2.5g(14％)液状的目标产物，不需存放直接用于下一步反应。LC/MS：(ES-)：172和其相应的磺酸相一致。
中间体26：5-氨基磺酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(通式V)
Figure A20068003963900532
5-氨基磺酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1310mg；6.42mmol；1eq.购自ASDI)，溶于24ml甲醇，然后加入8ml甲苯，然后逐滴加入三甲硅基重氮甲烷(9.62ml；2M；19.25mmol；3eq)。反应溶液在室温下搅拌二小时，并在加入一当量的三甲硅基重氮甲烷(3.21ml；2M；6.42mmol；1eq)。再搅拌一小时后，蒸干溶剂，所得到白色固体在甲醇中重结晶，得到851.1mg(61％)的目标产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.06(d，J＝1.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间1.19分钟.LC/MS：(ES-)217.1。
中间体27：6-氰基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900533
向冰冷却的氨水(75ml，25％w/v)中分批加入6-氰基吡啶-3-磺酰氯(12.5g)，反应混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后反应混合物浓缩到原始体积的1/5并冷却。沉淀通过过滤得到并真空干燥得到浅棕色固体的目标化合物(9g，Yield 80％)。1H NMR(DMSO-d6：400MHz)δ9.10(1H，s)，8.33-8.35(1H，m)，8.23-8.25(1H，d)；7.88-8.03(2H，bs)；HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间4.67分钟；LCMS：(ES+)183.8。
中间体28：5-氨基磺酰基吡啶-2-甲酸甲酯(通式V)
Figure A20068003963900541
在氮气氛下，6-氰基吡啶-3-磺酰胺(10g，0.0545mol)溶于干燥的氯化氢(在400ml甲醇中)，反应物加热到50℃并在50℃搅拌15小时，反应混合物减压浓缩，剩余物用水(100ml)稀释，用固体碳酸氢钠碱化到pH6-7，反应混合液搅拌15分钟，过滤，所得固体用水(50ml)洗涤，真空干燥得到浅黄色固体目标化合物(9g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(d，J＝3Hz，1H)，8.38(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，7.79(m，2H)，3.93(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间3.45分钟；LC/MS：(ES+)216.9。
中间体29：4-氨基磺酰基苯甲酸甲酯(通式V)
Figure A20068003963900542
在0℃向4-氨基磺酰基苯甲酸(500mg，2.5mmol)在2ml甲醇中的悬浮物中加入氯化亚砜(0.2ml，7.4mmol)，反应混合物搅拌过夜，当TLC显示初始酸全部被消耗，减压蒸去溶剂和过量的氯化亚砜得到400mg(75％)目标化合物，该化合物在下一步反应中不需进一步纯化即可使用。LC/MS：(ES+)：215.9，(ES-)：214.1。
中间体30：3-氯磺酰基苯甲酸甲酯(通式IX)
Figure A20068003963900543
在向3-氯磺酰基苯甲酸在2ml二氯甲烷的悬浮物中加入氯化亚砜(0.3ml，4.1mmol)，反应搅拌过夜，当TLC显示起始酸完全被消耗时，减压除去溶剂和过量的氯化亚砜得到相应的酰氯。酰氯在-5℃在2ml甲醇中悬浮搅拌2小时，减压除去溶剂得到200mg(63％)目标化合物，该化合物在下一步反应中不需进一步纯化即可使用。LC/MS：(ES-)：233.1。
中间体31：3-氨基磺酰基苯甲酸甲酯(通式V)
Figure A20068003963900551
向3-氨基磺酰基苯甲酸(22g，0.109mol)在250ml甲醇溶液中加入氯化亚砜(25ml，0.328mol)，反应混合物加热回流16小时，蒸去溶剂，剩余物用200ml乙酸乙酯稀释，有机层分别用10％的碳酸氢钠溶液，盐水，水洗涤，减压除去溶剂得到固体目标产物17g(73％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(t，J＝1.5Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，2H)，3.90(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间1.49分钟.LC/MS：(ES+)：215.9，(ES-)：214.1。
中间体32：3-吗啉基-4-羰基苯磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900552
在0℃下，向3-(氨基磺酰基)苯甲酸(6g，0.029mol)的THF溶液(100ml)中加入CDI(5.8g，0.035mol)，反应混合物搅拌4小时，向该混合物中加入吗啉基(7.8ml，0.089mol)，反应混合物搅拌在室温下反应15小时，减压除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，分别用10％的碳酸氢钠溶液，水，盐水洗涤。减压除去溶剂，剩余物用少量水(15ml)处理，搅拌15分钟，过滤得到4g(50％)固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.88-7.90(1H，m)，7.83(1H，s)，7.64-7.65(2H，m)，7.47(2H，bs)，3.56-3.64(6H，m)，3.28-3.34(2H，m)；HPLC(Max polt)98％，保留时间，4.09分钟；LCMS：(ES+)：206.2。
中间体33：6-二甲基氨基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
Figure A20068003963900553
6-氯吡啶-3-磺酰胺(5g，0.0259mol)和二甲胺水溶液(100ml，40％)混合物在室温下搅拌13小时。混合物浓缩至原体积的五分之一并冷却。沉淀物通过过滤收集，用冰冷水(10ml)洗涤并在真空下干燥得到4.5g(95％)固体目标化合物。mp：133-138℃，LC/MS：(ES+)201.9。
中间体34：6-[3-(甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(通式V)
6-氯吡啶-3-磺酰胺(5g，0.025mol)和3-甲氧基丙基胺(50ml)的混合物在100℃搅拌12小时。反应物冷却，过量的试剂通过蒸馏除去，剩余物在25ml二氯甲烷中悬浮，冷却，过滤沉淀物，用冷氨水(2×50ml)洗涤，干燥得到5g(78％)白色固体目标化合物。mp：129-132℃，LC/MS：(ES+)246。
程序E
中间体35：N-3-氯-喹喔啉-2-基-3-氟-苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900562
3-氟苯磺酰胺(250mg，1.4mmol)，2，3-二氯喹喔啉(284.1mg，1.4mmol)和干碳酸钾(198.4mg，1.4mmol)溶解于干DMF(0.8ml)，封管加热到135℃保持2.5小时。当TCL确认反应完成时，反应混合物冷却到室温，加水(4ml)和醋酸(0.03ml)淬灭。得到的剩余物磨成粉末，得到的固体过滤并用水洗涤直到中性pH，然后真空干燥得到400mg(83％)白色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.8-10.9(br s，1H)，8.05-7.62(m，7H)，7.54(td，J＝2.0，8.5Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间3.79分钟.LC/MS：(ES+)：338.1，(ES-)：336.1。
中间体36：N-3-氯-2-喹喔啉基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900563
按照程序E给出的方案，中间体36由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和苯磺酰胺(789.8mg，5.0mmol；1eq.)在碳酸钾(694.4mg，5.0mmol；1eq.)存在的条件下在二甲基乙酰胺(10ml)中得到1291mg(80％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.5-10-5(br s，1H)，8.25-8.08(m，2H)，7.95-7.50(m，7H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留时间3.54分钟.LC/MS：(ES+)：320.03，(ES-)：318.02。
中间体37：N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷1-磺酰胺(通式II)
按照流程E给出的方案，中间体37由2，3-二氯喹喔啉(0.2g，1mmol，1eq.)和丙烷-1-磺酰胺(123.8mg，1mmol，1eq.)在碳酸钾(138.8mg，1mmol，1eq.)存在条件下在DMF(2ml)中得到187mg(65％)黄色粉末目标化合物。LC/MS：(ES+)：286.7。
中间体384-{[(3-氯喹喔啉-2-基)胺]磺酰基}丁酸甲酯(通式II)
Figure A20068003963900572
按照流程E给出的方案，中间体38由2，3-二氯喹喔啉(0.2g，1mmol，1eq.)和4-磺酰基丁酸甲酯(181.2mg，1mmol，1eq.)在K2CO3(138.8mg，1mmol，1eq.)存在条件下在DMF(2ml)中得到307mg(87％)黄色粉末目标化合物。LC/MS：(ES+)：344.6。
中间体39：4-3-氯喹喔啉-2-基-氨基-磺酰基苯甲酸甲酯(通式II)
按照程序E给出的档案，中间体39由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和4-(氨基磺酰基)苯甲酸甲酯(538.1mg，2.5mmol，1eq.)在K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)存在下在DMF(5ml)中得到757mg(80％)黄色粉末目标化合物。LC/MS：(ES+)：378.8。
程序F
中间体40：N-3-氯喹喔啉-2-基-3-甲基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900581
2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.5mmol；1eq)，3-甲基苯磺酰胺(430.1mg，2.5mmol，1eq.)，干K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)悬浮于5ml二甲基乙酰胺中，在常规吸收条件下微波加热30分钟，保持温度为170℃。蒸干溶剂，加入20ml水，加入醋酸直到pH至酸性，剩余的悬浮物在4℃保持一小时，过滤沉淀物，用水洗涤直至中性，在40℃真空干燥过夜得到548.3mg(65％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(brs，1H)，7.99(m，2H)，7.87(t，J＝8.6Hz，2H)，7.77(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，2.42(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.70分钟.LC/MS：(ES+)：334.2，(ES-)：332.2。
中间体41：4-氯-N-3-氯喹喔啉-2-基-苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900582
按照程序F给出的方案，中间体41由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和4-氯苯磺酰胺(962.8mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5.0mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺中(10ml)得到1.69g(95％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89-7.88(m，2H)，7.78-7.63(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留时间4.15分钟.LC/MS：(ES+)：354.2，(ES-)：352.1。
中间体42：N-3-氯喹喔啉-2-基-4-氟苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900583
按照程序F给出的方案，中间体42由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.02mmol，1eq.)和4-氟苯磺酰胺(880.1mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(5ml)中得到540mg(32％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(dd，J＝5.28，9.05Hz，2H)，7.88(br dd，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.49-7.43(m，2H).HPLC(最大吸收峰)89％；保留时间3.87分钟.LC/MS：(ES+)：338.1，(ES-)：336.1。
中间体43：N-3-氯喹喔啉-2-基-4-甲氧基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900591
按照程序F给出的方案，中间体43由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和4-甲氧基苯磺酰胺(940.6mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5.0mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(10ml)中得到782mg(44％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DM。SO-d6)δ8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，3.81(s，3H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留时间3.54分钟.LC/MS：(ES+)：350.1；(ES-)：348.1。
中间体44：N-3-氯喹喔啉-2-基-4-甲基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900592
按照程序F给出的方案，中间体44由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.51mmol，1eq.)和对甲苯磺酰胺(430.1mg，2.5mmol，1eq.)在K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(5ml)中得到680.6mg(81％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.51(brs，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92-7.84(m，2H)，7.81-7.73(m，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，2.37(s，3H).HPLC(最大吸收峰)88％；保留时间3.70分钟.LC/MS：(ES+)：334.0，(ES-)：332.0。
中间体45：4-溴-N-3-氯喹喔啉-2-基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900601
按照程序F给出的方案，中间体45由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和4-溴苯磺酰胺(1186mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5.0mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(10ml)中得到1800mg(90％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.67Hz，2H)，7.88-7.82(m，2H)，7.84(d，J＝8.67Hz，2H)，7.78-7.73(m，1H)，7.68-7.63(m，1H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留时间4.21分钟.LC/MS：(ES+)：400.0，(ES-)：398.0。
中间体46：N-3-氯喹喔啉-2-基吡啶-3-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900602
按照程序F给出的方案，中间体46由2，3-二氯喹喔啉(165mg，0.8mmol，1eq.)和吡啶-3-磺酰胺(131.1mg，0.8mmol，1eq.)在K2CO3(114.6mg，0.8mmol，1eq.)存在下在二甲基乙酰胺(1.60ml)得到200mg(75％)橙色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.80(d，J＝4.1Hz，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95.-7.55(m，5H).HPLC(最大吸收峰)91％；保留时间2.54分钟。
中间体47：N-3-氯喹喔啉-2-基-4-氰基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900603
按照程序F给出的方案，中间体47由2，3-二氯喹喔啉(600mg，3.0mmol，1eq.)和4-氰基苯磺酰胺(549.2mg，3.0mmol，1eq.，购自Maybridge)在K2CO3(416.6mg，3.0mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(6.0ml)中得到660.3mg(64％)黄色固体目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.29(d，J＝8.2Hz，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92-7.57(m，4H).HPLC(最大吸收峰)93％；保留时间3.68分钟.LC/MS：(ES+)：345.1，(ES-)：343.1。
中间体48：N-3-氯喹啉-2-基甲磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900611
按照程序F给出的方案，中间体48由2，3-二氯喹喔啉(300mg，1.5mmol，1eq.)和甲磺酰胺(143.4mg，1.5mmol；1eq.)在K2CO3(208.3mg，1.5mmol，1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(3.0ml)中得到234.2mg(60％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(br s，1H)，8.04-7.88(m，2H)，7.85-7.61(m，2H)，3.49(s，3H).HPLC(最大吸收峰)90％保留时间2.35分钟.LC/MS：(ES+)：258.0；(ES-)：256.0。
中间体49：N-3-氯喹喔啉-2-基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900612
按照程序F给出的方案，中间体49由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和三氟甲基苯磺酰胺(565.7mg，2.5mmol，1eq.，购自ABCR)在K2CO3(347.2mg；2.5mmol；1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(5ml)中得到892.5mg(92％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90-7.84(m，2H)，7.79-7.71(m，1H)，7.69-7.62(m，1H).HPLC(最大吸收峰)83％；保留时间4.35分钟.LC/MS：(ES+)：388.1，(ES-)：386.2。
中间体50：N-3-氯喹喔啉-2-基-4-碘苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900613
按照程序F给出的方案，中间体50由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和4-碘代苯磺酰胺(711.1mg，2.5mmol，1eq.，购自Apollo)在K2CO3存在条件下(347.2mg，2.5mmol，1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)中得到989.6mg(88％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.67(m，1H).HPLC(最大吸收峰)91％；保留时间4.26分钟.LC/MS：(ES+)：446.1，(ES-)：444.0。
中间体51：4，5-二氯-N-3-氯喹喔啉-2-基噻吩-2-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900621
按照程序F给出的方案，中间体51由2，3-二氯喹喔啉(250mg，1.3mmol，1eq.)和4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(291.5mg，1.3mmol，1eq.)在K2CO3(173.6mg，1.3mmol，1eq.)存在下在二甲基乙酰胺(3ml)中得到439mg(89％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.89(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.83(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.59-7.54(m，1H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间4.25分钟.LC/MS：(ES+)：395.9，(ES-)：393.9。
中间体52：5-氯-N-3-氯喹喔啉-2-基-1，3-二甲基-1H吡唑-4-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900622
按照程序F给出的方案，中间体52由2，3-二氯喹喔啉(300mg，1.5mmol，1eq.)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(316mg，1.5mmol，1eq.)在K2CO3(208.3mg，1.5mmol，1eq.)的存在条件下在二甲基乙酰胺(3ml)中得到374.1mg(67％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.5(m，4H)，3.75(s，3H)，2.46(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留时间3.09分钟。
中间体53：4-乙酰基-N-3-氯喹喔啉-2-基苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900631
按照程序F给出的方案，中间体53由2，3-二氯喹喔啉(250mg，1.3mmol，1eq.)和4-乙酰基苯磺酰胺(250.24mg，1.3mmol，1eq.)在K2CO3(173.59mg，1.3mmol，1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中，得到330mg(73％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89-7.84(m，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，2.61(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间3.34分钟.LC/MS：(ES+)：362.1，(ES-)：360.1。
中间体54：3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)-胺]磺酰基}苯丙酸甲酯(通式II)
Figure A20068003963900632
按照程序F给出的方案，中间体54由2，3-二氯喹喔啉(200mg，1mmol，1eq.)和3-[4-(氨基磺酰基)苯基]丙酸甲酯(244.5mg，1mmol，1eq.)在K2CO3(138.9mg，1mmol，1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(2ml)中，得到278.7mg(68％)黄色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.50(br s，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，2H)，8-7.58(m，4H)，7.47(d，J＝7.9Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)81％；保留时间3.65分钟。
中间体55：5-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(通式II)
按照程序F给出的方案，中间体55由2，3-二氯喹喔啉(740mg，3.7mmol，1eq.)和5-溴噻吩-2-磺酰胺(900.2mg，3.7mmol，1eq.)在K2CO3(513.8mg，3.7mmol，1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(7ml)中，得到235mg(16％)的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.67(d，J＝4.1Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.26(d，J＝4.1Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间3.91分钟.LC/MS：(ES+)：405.9，(ES-)：403.8。
中间体56：2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900641
按照程序F给出的方案，中间体56由2，3-二氯喹喔啉(700mg，3.5mmol，1eq.)和2-氯苯磺酰胺(674mg，3.5mmol，1eq.)在K2CO3(486mg，3.52mmol，1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(7ml)中，得到1184.9mg(95％)白色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32-8.26(m，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.57(m，7H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留时间3.64分钟.LC/MS：(ES+)：354.2，(ES-)：352.2。
中间体57：3-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900642
按照程序F给出的方案，中间体57由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和3-氯苯磺酰胺(481.4mg，2.5mmol，1eq.，购自Lancaster)在K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中，得到782mg(88％)白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(t，J＝1.9Hz，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.83-7.71(m，3H)，7.68-7.63(m，2H).HPLC(最大吸收峰)93％；保留时间4.15分钟.LC/MS：(ES+)：354.1，(ES-)：352.1。
中间体58：N-(3，6-二氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900651
按照程序F给出的方案，中间体58由2，3，6-三氯喹喔啉(300mg，1.3mmol，1eq.，购自Acros)和苯磺酰胺(202mg，1.3mmol，1eq.)在K2CO3(177.6mg，1.3mmol，1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(9ml)中，然后用热乙腈洗涤，得到97.6mg(21％)浅褐色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8-30-8.10(m，2H)，8-7.75(m，2H)，7.70-7.50(m，4H)，保留时间3.85分钟.HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.86分钟。
中间体59：5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(通式II)
Figure A20068003963900652
按照程序F给出的方案，中间体59由2，3-二氯喹喔啉(295mg；1.48mmol；1eq)和5-(氨基磺酰基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(348.22mg；1.48mmol；1eq)在K2CO3(204.54mg；1.48mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(4ml)中，得到426.2mg(72％)的目标化合物.1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.58(m，5H)，3.84(s，3H)，2.51(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.05分钟.LC/MS：(ES+)：398.1，(ES-)：396.1。
中间体60：5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(通式II)
Figure A20068003963900653
按照程序F给出的方案，中间体60由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.51mmol；1eq)和5-(氨基磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(548.22mg；2.51mmol；1eq)在K2CO3(347.18mg；2.51mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中，得到545.3mg(57％)的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.21(br s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(t，J＝7.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.32分钟.LC/MS：(ES+)：381.2，(ES-)：379.2。
中间体61：N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900661
按照程序F给出的方案，中间体61由2，3-二氯喹喔啉(650.00mg；3.27mmol；1.00eq)和噻吩-2-磺酰胺(533.03mg；3.27mmol；1.00eq)在K2CO3(451.33mg；3.27mmol；1.00eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(7ml)中，得到693mg(65.13％)的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.97(m，3H)，7.91-7.88(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.19-7.16(m，1H).HPLC(最大吸收峰)87.42％；保留时间3.51分钟.LC/MS：(ES+)：326.1，(ES-)：324.1。
中间体62：2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900662
按照程序F给出的方案，中间体62由2，3-二氯喹喔啉(300.00mg；1.51mmol；1eq)和2-氯-4-氟苯磺酰胺(315.96mg；1.51mmol；1eq)在K2CO3(208.31mg；1.51mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中，得到479.8mg(85.5％)浅褐色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝4.9Hz，2H)，7.69-7.56(m，2H)，7.48(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，(，H).HPLC(最大吸收峰)90.5％；保留时间3.76分钟.LC/MS：(ES+)：372.2，(ES-)：370.2。
中间体63：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-5-[(1，3-二氧杂-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900671
按照程序F给出的方案，中间体63由2，3-二氯喹喔啉(800mg；4.02mmol；1eq)和5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺(1295.68mg；4.02mmol；1eq)在K2CO3(555.48mg；4.02mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(8ml)中，得到647mg(33％)的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，7H)，7.72-7.61(m，2H)，7.14(d，J＝3.8Hz，1H)，4.98(s，2H).HPLC(最大吸收峰)88％；保留时间3.95分钟.LC/MS：(ES+)：485.2，(ES-)：483.2。
中间体64：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900672
按照程序F给出的方案，中间体64由2，3-二氯喹喔啉(1000mg；5.02mmol；1eq)和3-氰基-4-氟苯磺酰胺(1005.79mg；5.02mmol；1eq)在K2CO3(694.35mg；5.02mmol；1eq)的存在条件下，在二甲基乙酰胺(40ml)中，得到541mg(30％)黄色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(dd，J＝6.0，2.2Hz，1H)，8.54-8.47(m，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.67-7.59(m，1H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间3.57分钟.LC/MS：(ES+)：363.2，(ES-)：361.2。
中间体65：6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900681
按照程序F给出的方案，中间体65由2，3-二氯喹喔啉(200mg；1mmol；1eq)和6-氯吡啶-3-磺酰胺(193.55mg；1mmol；1eq)在K2CO3(138.87mg；1mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(2ml)中，得到292mg(82％)粉末状的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.1，8.3Hz，2H)，7.77-7.71(m，2H)，7.65-7.60(m，1H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间3.45分钟.LC/MS：(ES+)：355.2，(ES-)：353.2。
中间体66：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F给出的方案，中间体66由2，3-二氯喹喔啉(250mg；1.26mmol；1eq)和6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰胺(252.77mg；1.26mmol；1eq)在K2CO3(173.59mg；1.26mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中，得到252mg(55％)粉末状的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(br s，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(s，6H).HPLC(最大吸收峰)89.63％；保留时间2.39分钟.LC/MS：(ES+)：364.3，(ES-)：362.3。
中间体67：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900691
按照程序F给出的方案，中间体67由2，3-二氯喹喔啉(250mg；1.26mmol；1eq)和6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(308.11mg；1.26mmol；1eq)在K2CO3(173.59mg；1.26mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中得到388mg(76％)粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(，H)，11.29(br s，1H)，8.68(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.35-3.27(m，4H)，3.19(s，3H)，1.76-1.67(m，2H).HPLC(最大吸收峰)84.5％；保留时间2.44分钟.LC/MS：(ES+)：408.3，(ES-)：406.3。
中间体68：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900692
按照程序F给出的方案，中间体68由2，3-二氯喹喔啉(250.00mg；1.26mmol；1eq)和6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(236.39mg；1.26mmol；1eq)在K2CO3(173.59mg；1.26mmol；1eq)存在条件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中得到230mg(52％)粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(d，J＝2.26Hz，1H)，8.43-8.39(m，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.80-7.75(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.02(d，J＝9.04Hz，1H)，3.91(s，3H).HPLC(最大吸收峰)80％；保留时间3.28分钟.LC/MS：(ES+)：351.1，(ES-)：349.2。
中间体69：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900701
按照程序F给出的方案，中间体69由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.51mmol；1eq.)和6-甲基-吡啶-3-磺酸吡啶(432.59mg；2.51mmol；1eq.)在K2CO3(347.18mg；2.51mmol；1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中得到451mg(54％)红色粉末目标化合物。HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间2.72分钟.LC/MS：(ES+)：335.1，(ES-)：333.1。
中间体70：5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(通式II)
Figure A20068003963900702
按照程序F给出的方案，中间体70由2，3-二氯喹喔啉(92.06mg；0.46mmol；1eq.)5-(氨基磺酰基)吡啶-2-羧酸甲酯(100mg；0.46mmol；1eq.)在K2CO3(63.92mg；0.46mmol；1eq.)存在条件下在二甲基乙酰胺(1.5ml中得到112mg(65％)褐色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，J＝3Hz，1H)，8.70(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.60(m，2H)，3.90(s，3H).HPLC(最大吸收峰)83％；保留时间3.22分钟.LC/MS：(ES+)：379and(ES-)：377。
中间体71：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(吗啉基-4-基羰基)苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900703
按照程序F给出的方案，中间体71由2，3-二氯喹喔啉(800mg；4.02mmol；1eq.)和3-(吗啉基-4-羰基)-苯磺酰胺(1086.45mg；4.02mmol；1eq.)在K2CO3(555.48mg；4.02mmol；1eq.)条件下在二甲基乙酰胺(8ml)得到1267mg(73％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.22-8.18(m，2H)，7.89-7.83(m，2H)，7.78-7.73(m，1H)，7.70-7.63(m，3H)，3.63-3.27(m，8H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留时间3.13分钟.LC/MS：(ES+)：433.2，(ES-)：431.2。
中间体72：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900711
按照程序F给出的方案，中间体72由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.51mmol；1eq.)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(404.9mg；2.51mmol；1eq.)在K2CO3(347.18mg；2.51mmol；1eq.)存在条件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中得到3516mg(65.5％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.87(m，3H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.73(s，3H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留时间2.41分钟.LC/MS：(ES+)：324.0，(ES-)：321.9。
中间体73：1，4-二氢吡啶[3，4-b]吡嗪-2，3-二酮(通式VIII)
Figure A20068003963900712
在3，4-二氨基吡啶(10g，0.068mol)在4N的盐酸(100ml)的悬浮物中加入草酸(10.4g，0.082mol)，反应回流20小时，反应冷却，固体沉淀过滤，用水洗涤，并在真空下干燥得到9g(80％)的固体目标化合物。HPLC(最大吸收峰)98％.LC/MS：(ES+)：164.3。
中间体74：2，3-二氯-吡啶并(3，4-b)吡嗪(通式IV)
Figure A20068003963900713
在1，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3-二酮(9g，0.055mol)在POCl3(90ml)的溶液中加入三乙胺(6.7g，0.066mol)，反应混合物在氮气氛下回流20小时。冷却反应混合物，小心的用冰水(1kg)淬灭，产物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，有机层合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到6g(54％)固体目标化合物。
中间体75：1，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮(通式VIII)
Figure A20068003963900721
在2，3-二氨基吡啶(20g，0.136mol)在4N盐酸(200ml)水溶液中，加入草酸(20.7g，0.164mol)，反应混合物回流20小时，冷却，过滤得到固体，固体用水洗涤，在真空下干燥得到20g(89％)固体目标化合物。HPLC(最大吸收峰)98％。
中间体76：2，3-二氯-吡啶并(2，3-b)吡嗪(通式IV)
向1，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮(10g，00613mol)的POCl3(100ml)溶液加入三乙胺(9g，0.092mol)，反应混合物在氮气氛下回流18小时。冷却，用冰水小心淬灭反应，产物用乙酸乙酯萃取，合并有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到8g(65％)固体目标产物。TLC-氯仿/甲醇(9/1)：Rf＝0.8，HPLC(最大吸收峰)98％。
中间体77：N-(2-氯-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺(通式II)
Figure A20068003963900723
在氩气氛下，2，3-二氯吡啶(3，4-b)吡嗪(300mg，1.5mmol，1eq.)，苯磺酰胺(235.8mg，1.5mmol，1eq.)和K2CO3(207.3mg，1.5mmol，1eq.)置于10ml无水二甲基乙酰胺中，反应混合物在室温下搅拌反应3天，然后加入15ml水，水相用乙酸乙酯(4×10ml)洗涤，然后冻干，固体剩余物用二氯甲烷萃取，蒸去有机溶剂至近干，然后用制备HPLC(使用H2O，TFA 0.1％/乙腈，TFA 0.1％梯度)纯化得到21.7mg(5％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.42(d，J＝6.7Hz，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51-7.45(m，3H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间1.71分钟.LC/MS：(ES+)：321.0，(ES-)：319.0。
中间体78：N-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(通式II)
氩气下，2，3-二氯-吡啶并(2，3-b)吡嗪(300mg；1.5mmol；1eq.)，苯磺酰胺(235.8mg，1.5mmol，1eq.)和K2CO3(207.3mg，1.5mmol，1eq.)放置于10ml二甲基乙酰胺中，反应混合物室温搅拌7天，蒸去溶剂，剩余物用制备HPLC(使用H2O，TFA 0.1％/乙腈，TFA 0.1％梯度)纯化得到82.1mg(17％)目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，2H)，7.57(dd，J＝7.9，5.7Hz，1H)，7.54-7.46(m，4H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间1.96分钟.LC/MS：(ES+)：321.0，(ES-)：319.0。
程序G
中间体79：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(通式I)
Figure A20068003963900732
4-[({3-[(3，5-二甲氧基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(162mg；0.34mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(71.10mg；0.37mmol；1.10eq.)和HOBT(50.11mg；0.37mmol；1.10eq.)置于二氯甲烷(6ml)中，然后加入二异丙基乙胺(84.89μl；0.51mmol；1.50eq.)和1-甲基哌嗪(37.52μl；0.34mmol；1eq.)，反应混合物在室温搅拌5小时，反应溶液先后用NaHCO3，NH4Cl和NaCl的溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥，蒸去溶剂至近干得到171mg(90％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.31(br d，2H)，7.21-7.14(m，2H)，6.15(t，J＝2.3Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.65-3.35(m，4H)，3.10-2.85(m，4H)，2.63(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97.1％；保留时间3.55分钟.LC/MS：(ES+)：563.4，(ES-)：561.2。
中间体80：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吗啉基-4-基羰基)苯磺酰 胺(通式I)
Figure A20068003963900741
按照程序G给出的方案，实施例80由4-[({3-[(3，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(160mg；0.33mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(70.22mg；0.37mmol；1.10eq.)，HOBT(49.49mg；0.37mmol；1.10eq.)，二异丙基乙胺(83.84μl；0.5mmol；1.50eq.)和吗啉(29.01μl；0.33mmol；1eq.)在二氯甲烷(6ml)中得到目标化合物的母体。母体在甲醇中用氯化氢处理得到165mg(90％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.94(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(br s，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.40-7.34(m，4H)，6.23(t，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.62-3.27(m，8H).HPLC(最大吸收峰)98.4％；保留时间4.19分钟.LC/MS：(ES+)：550.2，(ES-)：548.8。
中间体81：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基J-N，N-二甲基苯甲酰胺(通式I)
Figure A20068003963900751
按照程序G给出的方案，例子81从4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(166mg；0.35mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(72.85mg；0.38mmol；1.1eq.)，HOBT(51.35mg；0.38mmol；1.1eq.)，二异丙基乙胺(86.98μl；0.52mmol；1.50eq.)和二甲胺(172.74μl；2M；0.35mmol；1eq.)在6ml二氯甲烷中得到155mg(88％)作为母体的目标化合物(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.36(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(br s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.38-7.34(m，4H)，6.22(t，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，6H)，2.97(s，3H)，2.86(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.38分钟.LC/MS：(ES+)：508.1，(ES-)：506.1。
中间体82：3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(通式I)
Figure A20068003963900752
按照程序G给出的方案，实施例82由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(110mg；0.23mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(48.28mg；0.25mmol；1.1eq.)，HOBT(34.03mg；0.25mmol；1.1eq.)，二异丙基乙胺(57.64μl；0.34mmol；1.5eq.)和二甲胺(114.46μl；2M；0.23mmol；1eq.)在4.5ml二氯甲烷中反应得到102mg(88％)作为母体的目标化合物(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.90(br s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，6.22(t，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，6H)，2.97(s，3H)，2.87(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.34分钟.LC/MS：(ES+)：508.3，(ES-)：506.1。
中间体83：8-氯甲基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(通式I)
Figure A20068003963900761
室温下，N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-磺酰胺(90mg；0.19mmol；1eq.)溶于10ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.05ml；0.39mmol；2eq.)搅拌1.5小时，加入水和碳酸氢钠，产物用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得到100mg(108％)粉末状目标化合物。HPLC(最大吸收峰)35％；保留时间4.78分钟，LC/MS：(ES+)486.22，(ES-)484.22.
中间体84：5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基1]-4-甲基噻吩-2-甲酸 甲酯(通式I)
5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(100mg；0.25mmol；1eq)和3，5-甲氧基苯胺(42.35mg；0.28mmol；1.1eq)置于2mlEtOH中，所得悬浮物在微波高吸收下加热到170℃6分钟，形成沉淀，过滤，用热乙醇和THF洗涤，冷却到4℃，得到103.6mg(80％)粉末状目标化合物。
程序H
实施例1：N-[3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基]-3-甲烷基磺酰基-苯磺酰胺(1)(流程图5)
Figure A20068003963900771
N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(50mg，0.17mmol)，3-(甲基磺酰基)苯磺酰氯(64mg，0.26mmol，购自Matrix)溶解于1∶1的吡啶和1，2-二氯苯(0.4ml)的共溶剂中，反应混合物在微波中加热到100℃20分钟，当TLC确认起始原料消耗完毕，反应冷却到室温，沉淀过滤，用柱层析纯化，用氯仿和甲醇为洗脱液，得到18mg(21％)淡棕色固体目标化合物。HPLC(最大吸收峰)84％，保留时间4.2分钟.LC/MS：(ES+)：515。
实施例2：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺(2)(流程图5)
Figure A20068003963900772
按照程序H给出的一般方案，实施例2由N-(3，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和噻吩-3-磺酰氯(购自ABCR)在1∶2的吡啶：二氯苯混合物中得到(黄色固体，8mg，11％)。HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间4.51分钟.LC/MS：(ES+)：443。
实施例3：N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰胺(3)(流程图5)
Figure A20068003963900781
按照程序H给出的一般方案，实施例3由N-(2，5-二甲氨基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(65mg，0.22mmol，1eq.)和6-吗啉基-4-磺酰氯(86.4mg，0.33mmol，1.5eq.，购自ASDI)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合物中得到12.2mg(11％)的棕色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.40-12.20(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.75-8.65(m，1H)，8.58-8.45(m，1H)，8.15-7.83(m，2H)，7.70-750(m，1H)，7.45-7.25(m，2H)，7.10-6.75(m，2H)，6.68-6.5(m，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.70-3.54(m，8H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间4.36分钟.LC/MS：(ES+)：523.3；(ES-)：521.3。
程序I
实施例4：N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(4)(流程图5)
Figure A20068003963900782
N-(3，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(50mg，0.168mmol)，3-乙酰氨基苯磺酰氯(59mg，0.5mmol，购自INTERCHIM)溶于1∶2的吡啶和二氯苯(0.3ml)的混合物，反应在轨道混合器中加热到150℃过夜。当TLC证实初始原料完全消耗时，反应降至室温，过滤沉淀，使用石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，用柱层析纯化得到20mg(24％)黄色固体目标化合物。HPLC(最大吸收峰)89％，保留时间4.08分钟.LC/MS：(ES+)：494。
实施例5：N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(5)(流程图5)
按照程序I给出的一般方案，实施例5由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-(甲基磺酰基)苯磺酰氯(购自Acros)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合溶剂中得到(深黄色固体，10mg，14％).HPLC(最大吸收峰)96％，保留时间4.48分钟.LC/MS：(ES+)：515。
实施例6：N-{3-[(3，5-二甲氧基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(6)(流程图5)
Figure A20068003963900792
按照程序I给出的一般方案，实施例6由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-(甲磺酰基)苯磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，20mg，24％)。HPLC(最大吸收峰)89％，保留时间4.47分钟.LC/MS：(ES+)：515。
实施例7：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰胺(7)(流程图5)
按照程序I给出的一般方案，实施例7由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰氯(购自Acros)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合溶剂中得到(棕色固体，30mg，36％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间4.71分钟.LC/MS：(ES+)：495.2。
实施例8：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯磺酰胺(8)(流程图5)
Figure A20068003963900801
按照程序I给出的一般方案，实施例8由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和4-(吡咯烷-1基磺酰基)苯磺酰氯(购自Acros)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合物中得到(深褐色固体，18mg，19％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间4.73分钟.LC/MS：(ES+)：570。
实施例9：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺(9)(流程图5)
Figure A20068003963900802
按照程序I给出的一般方案，实施例9由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和噻吩-3-磺酰氯在1∶2的吡啶和二氯苯的混合溶剂中得到(黄色固体，15mg，20％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间4.64分钟.LC/MS：(ES+)：)：443。
实施例10：2-氰基-N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(10)(流程图5)
Figure A20068003963900803
按照程序I给出的一般方案，实施例10由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氰基苯磺酰氯在1∶2的吡啶和二氯苯混合物中得到(黄色固体，15mg，19％).HPLC(最大吸收峰)95％，保留时间4.56分钟.LC/MS：(ES+)：462.2。
实施例11：3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(11)(流程图5)
Figure A20068003963900811
按照程序I给出的一般方案，实施例11由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-氰基苯磺酰氯在1∶2混合的吡啶和二氯苯中得到(棕色固体，20mg，26％).HPLC(最大吸收峰)93％，保留时间4.65分钟.LC/MS：(ES+)：462.2。
实施例12：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺(12)(流程图5)
Figure A20068003963900812
按照程序I给出的一般方案，实施例12由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲氧基苯磺酰氯在1∶2的吡啶和二氯苯的混合物中得到(棕色固体，20mg，25％).HPLC(最大吸收峰)88％，保留时间4.84分钟.LC/MS：(ES+)：467.1。
程序J
实施例13：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H咪唑-4-磺酰胺(流程图5)
Figure A20068003963900813
N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(50mg，0.17mmol)，1-甲基咪唑-4-磺酰氯(91.4mg，0.51mmol，购自Acros)溶于吡啶(0.3ml)，反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC确认N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺完全消耗时，产物用氯仿萃取，有机层用水，1.5N盐酸，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用甲醇重结晶得到47mg(64％)黄色固体目标化合物。HPLC(最大吸收峰)95％，保留时间3.91分钟.LC/MS：(ES+)：441.2。
实施例14：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺(14)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例14由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氟苯磺酰氯在吡啶中得到(淡棕色固体，18.3mg，30％).HPLC(最大吸收峰)91％，保留时间4.79分钟.LC/MS：(ES+)：455.5。
实施例15：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺(15)(流程图5)
Figure A20068003963900822
按照程序J给出的一般方案，实施例15由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氟苯磺酰氯在吡啶中得到(淡棕色固体，20mg，30％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间4.65分钟.LC/MS：(ES+)：455.2。
实施例16：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(16)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例16由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，5mg，9％)。HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间6.21分钟.LC/MS：(ES+)：515。
实施例17：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯磺酰胺17)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例17由N-(3，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，32mg，33％).HPLC(最大吸收峰)89％，保留时间4.6分钟.LC/MS：(ES+)：570。
实施例18：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(18)(流程图5)
Figure A20068003963900833
按照程序J给出的一般方案，实施例18由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(甲基磺酰基)苯磺酰氯在吡啶中得到(深黄色固体，27mg，31％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间4.31分钟.LC/MS：(ES+)：515。
实施例19：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻重氮-4-磺酰胺(19)(流程图5)
Figure A20068003963900841
按照程序J给出的一般方案，实施例19由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2，1，3-苯并噻重氮-4-磺酰氯(重ACROS购买)在吡啶中得到(黄色固体，40mg，48％).HPLC(最大吸收峰)89％，保留时间4.79分钟.LC/MS：(ES+)：495.1。
实施例20：N-{3-[3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(流程图5)
Figure A20068003963900842
按照程序J给出的一般方案，实施例20由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，53mg，67％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间3.81分钟.LC/MS：(ES+)：441.2。
实施例21：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并氧杂二氮唑-4-磺酰胺(21)(流程图5)
Figure A20068003963900843
按照程序J给出的一般方案，实施例21由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2，1，3-苯并氧杂二氮唑-4-磺酰氯(从ACROS购买)在吡啶中获得(黄色固体，20mg，25％).HPLC(最大吸收峰)90％，保留时间4.57分钟.LC/MS：(ES+)：479。
实施例22：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲磺酰胺(22)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例22由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-2-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐(购自ARRAY)在吡啶中得到(黄色固体，11mg，14％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间3.85分钟.LC/MS：(ES+)：452。
实施例23：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲磺酰胺(23)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例23由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-2-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐(从ARRAY购买)在吡啶中得到(黄色固体，10mg，13％).HPLC(最大峰)94％，保留时间3.75分钟.LC/MS：(ES+)：452。
实施例24：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲基磺酰胺(24)(流程图5)
Figure A20068003963900861
按照程序J的一般方案，实施例24由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-3-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐(从ARRAY购买)在吡啶中得到(黄色固体，30mg，39％).HPLC(最大峰)97％，保留时间3.57分钟.LC/MS：(ES+)：452。
实施例25：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲磺酰胺(25)(流程图5)
Figure A20068003963900862
按照程序J给出的一般方案，实施例25由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-3-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐(购自ARRAY)在吡啶中得到(黄色固体，30mg，20％).HPLC(最大峰)96％，保留时间3.49分钟.LC/MS：(ES+)：452.5。
实施例26：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰胺(26)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例26由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰氯(从Apollo购买)在吡啶中得到(黄色固体，10mg，13％).HPLC(最大峰)95％，保留时间3.77分钟.LC/MS：(ES+)：455.2。
实施例27：3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(27)(流程图5)
Figure A20068003963900871
按照程序J给出的一般方案，实施例27由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯在吡啶中得到(黄色固体，20mg，24％).HPLC(最大峰)94％，保留时间4.72分钟.LC/MS：(ES+)：501。
实施例28：3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(28)(流程图5)
Figure A20068003963900872
按照程序J给出的一般方案，实施例28由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯在吡啶中得到(黄色固体，7mg，8％).HPLC(最大峰)91％，保留时间4.61分钟.LC/MS：(ES+)：501.5。
实施例29：N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻 唑-6-磺酰胺(29)(流程图5)
Figure A20068003963900881
按照程序J给出的一般方案，实施例29由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯(从CBI购买)在吡啶得到(黄色固体，22mg，28％).HPLC(最大峰)98％，保留时间4.62分钟.LC/MS：(ES+)：524.5。
实施例30：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并 噻唑-6-磺酰胺(30)(流程图5)
按照程序J给出的一般方案，实施例30由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲基1-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，110mg，62％).HPLC(最大吸收峰)92％，保留时间4.47分钟.LC/MS：(ES+)：524.5。
实施例31：2-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(31)(流程图5)
Figure A20068003963900883
按照程序J给出的一般方案，实施例31由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氰基苯磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，10mg，13％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间4.5分钟.LC/MS：(ES+)：462.2。
实施例32：3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(32)(流程图5)
Figure A20068003963900891
按照程序J给出的一般方案，实施例32由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-氰基苯磺酰氯在吡啶中得到(黄色固体，15mg，19％).1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.63(t，J＝1.5Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.11(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.89(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，2H)，6.24(t，J＝2.3Hz，1H)，3.76(s，6H)；HPLC(最大吸收峰)86％，保留时间4.5分钟.LC/MS：(ES+)：462.5。
实施例33：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺(33)(流程图5)
Figure A20068003963900892
按照程序J给出的一步方案，实施例33由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲氧基苯磺酰氯在吡啶中得到(深黄色固体，10mg，13％).HPLC(最大吸收峰)92％，保留时间4.71分钟.LC/MS：(ES+)：467.1。
实施例34：3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(34)(流程图5)
Figure A20068003963900893
按照程序J给出的一般方案，实施例34由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯在吡啶中得到(棕色固体，8mg，27％)。HPLC(最大吸收峰)90％，保留时间4.79分钟.LC/MS：(ES+)：495.1。
实施例35：3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(35)(流程图5)
Figure A20068003963900901
按照程序J给出的一般方案，实施例35由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯在吡啶中得到(黄色固体，5mg，17％)。HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间4.65分钟.LC/MS：(ES+)：495.1。
程序K
实施例36：N-[3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-喹喔啉-2-基]-3-氟苯磺酰胺(36)(流程图1)
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺(125mg，0.4mmol)和2，5-甲氧基苯胺(170.4mg，1.1mmole)置于0.5ml乙醇，所得悬浮物在轨道摇动器中加热到100℃搅拌过夜。所得沉淀物过滤，用乙醇及乙醚洗涤，得到深绿色固体(163mg，97％)。HPLC(最大吸收峰)96％，保留时间4.88分钟.LC/MS：(ES+)：455.2。
实施例37：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺(37)(流程图1)
按照过程K给出的一般方案，实施例37由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，105mg，90％).HPLC(最大吸收峰)96％，保留时间4.71分钟.LC/MS：(ES+)：455.2。
实施例38：2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(38)(流程图1)
Figure A20068003963900912
按照程序K给出的一般方案，实施例38由2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，52mg，78％).HPLC(最大吸收峰)93％，保留时间4.82分钟.LC/MS：(ES+)：471。
实施例39：4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(39)(流程图1)
Figure A20068003963900913
按照程序K给出的一般方案，实施例39由4-氰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，22mg，50％).1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95-7.80(m，1H)，7.62-7.50(m，1H)，7.45-7.25(m，4H)，6.23(s，1H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)87％，保留时间4.45分钟.LC/MS：(ES+)：462.5。
实施例40：3-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(40)(流程图1)
Figure A20068003963900921
按照程序K给出的一般方案，实施例40由3-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和2，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(绿黑色固体，66mg，83％).HPLC(最大吸收峰)97％，保留时间5.1分钟.LC/MS：(ES+)：471.5。
实施例41：3-绿-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(41)(流程图1)
Figure A20068003963900922
按照程序K给出的一般方案，实施例41由3-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，66mg，83％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间4.89分钟.LC/MS：(ES+)：471.5。
实施例42：2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(42)
Figure A20068003963900923
按照程序K给出的一般方案，实施例42由2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-二甲氧基本案在乙醇中得到(绿黑色固体，50mg，98％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间4.94分钟.LC/MS：(ES+)：471.5。
实施例43：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-苯磺酰胺(43)(流程图1)
Figure A20068003963900931
按照程序K给出的一般方案，实施例43由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺和2，5-甲氧基本案在乙醇中得到(淡绿色固体，12mg，40％).HPLC(最大吸收峰)97％，保留时间4.62分钟，LC/MS：(ES+)：403.5。
实施例44：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺(44)(流程图1)
Figure A20068003963900932
按照程序K给出的一般方案，实施例44由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，15mg，43％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间4.47分钟.LC/MS：(ES+)：403.5。
实施例45：N-(3-{[5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(45)(流程图1)
Figure A20068003963900933
按照程序K给出的一般方案，实施例45由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺和5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯胺(购自Bionet)在乙醇中得到(黄色固体，25mg，34％)。HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间5.11分钟.LC/MS：(ES+)：472。
实施例46：N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(46)(流程图1)
Figure A20068003963900941
按照程序K给出的一般方案，实施例46由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺和2-氯-5-甲氧基苯胺(从Pflatz Bauer购买)在乙醇中得到(淡绿色固体，10mg，10％)。HPLC(最大吸收峰)100％，保留时间5.09分钟.LC/MS：(ES+)：441.2。
实施例47：N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(47)(流程图1)
Figure A20068003963900942
按照程序K给出的一般方案，实施例47由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺和5-甲氧基-2-甲基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，35mg，53％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间12.2分钟.LC/MS：(ES+)：421。
实施例48：4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(48)(流程图1)
按照程序K给出的一般方案，实施例48由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯和2，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(绿黑色固体，57mg，60％)。HPLC(最大吸收峰)96％，保留时间4.8分钟.LC/MS：(ES+)：495.5。
实施例49：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(49)(流程图1)
Figure A20068003963900951
按照程序K给出的一般方案，实施例49由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯和3，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，8mg，35％).HPLC(最大吸收峰)89％，保留时间4.64分钟.LC/MS：(ES+)：495.5。
实施例50：甲基4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯(50)(流程图1)
Figure A20068003963900952
按照程序K的一般方案，实施例50由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}丁酸甲酯和2，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(绿黑色固体，10mg，45％)。HPLC(最大吸收峰)98％，保留时间4.32分钟.LC/MS：(ES+)：460.5。
实施例51：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯(51)(流程图1)
Figure A20068003963900961
按照程序K给出的一般方案，实施例51由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}丁酸甲酯和3，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(黄色固体，10mg，23％)。HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间4.2分钟.LC/MS：(ES+)：460.5。
程序L
实施例52：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(52)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963900962
N-(3-氯-2-喹喔啉基)苯磺酰胺(500mg，1.6mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(263.5mg，1.7mmol，1.1eq.)置于7ml EtOH中，所得悬浮物在微波中高吸收下加热到170℃，加热6分钟。形成的沉淀过滤，用乙醇洗涤，然后在40℃真空干燥一天，用热乙醇和四氢呋喃洗涤固体，冷却至4℃得到397mg(58％)的目标化合物母体，该母体悬浮在水中，加入氢氧化钾(0.18ml，0.5M，0.9mmol，1eq.)，混合物冻干得到453mg(100％)黄色粉末目标化合物。
实施例53：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺(53)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963900971
按照程序L给出的方案，实施例53由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(100mg，0.3mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.10eq.)在乙醇(2ml)中得到108mg(80％)目标化合物母体，母体(97.4mg，0.2mmol，1eq.)用氢氧化钾(432μl，0.5M，0.2mmol，1eq.)水溶液处理得到106.5mg(100％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.80(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，2H)，7.24-7.10(m，3H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)，2.35(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.74分钟.LC/MS：(ES+)：451.4，(ES-)：449.2。
实施例54：4-氯-N-{3-[(3，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(54)-钾盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例54由4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.56mmol，1eq.)和3，5-甲氧基苯胺(95.1mg，0.62mmol，1.1eq.)在乙醇(3ml)中得到179mg(67.3％)目标化合物母体，母体(179mg，0.4mmol，1eq.)用氢氧化钾(760.2μl，0.5M，0.4mmol，1eq.)处理得到184mg(95％)浅褐色目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.31-7.25(m，3H)，7.15-7.08(m，2H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.77分钟.LC/MS：(ES+)：471.3，(ES-)：469.3。
实施例55：4-氟-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(55)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963900981
按照程序L给出的方案，实施例55由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(170mg，0.5Mmol，1eq.)和间甲氧基苯胺(62μl，0.55mmol，1.10eq.)在乙醇(3ml)中获得149mg(70％)目标化合物的母体。母体(140mg，0.3mmol，1eq.)用氢氧化钾(659.7μl，0.5M，0.3mmol，1eq.)处理得到149mg(98％)橙色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.29-7.04(m，6H)，6.55(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，3.79(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间4.51分钟.LC/MS：(ES+)：425.3，(ES-)：423.3。
实施例56：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(56)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963900982
按照程序L给出的方案，实施例56由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-苯磺酰胺(170mg，0.5Mmol，1eq.)和3，5-甲氧基苯胺(84.8mg，0.55mmol，1.1eq.)在乙醇(3ml)中获得157mg(69％)目标化合物母体。母体(145mg，0.32mmol，1eq.)用氢氧化钾(638.1μl，0.5M，0.32mmol，1eq.)处理得到161mg(100％)浅棕色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.08(m，7H)，6.13-6.12(m，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间4.54分钟.LC/MS：(ES+)：455.3，(ES-)：453.2。
实施例57：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲氧基苯磺酰胺(57)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963900991
按照程序L给出的方案，实施例57由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.57mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(96.3mg，0.63mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到173mg(65％)目标化合物母体。母体(173mg，0.37mmol，1eq.)用氢氧化钾(0.74ml，0.5M，0.37mmol，1eq.)处理得到160mg(86％)绿色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.80(d，J＝3.4Hz，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.17-7.02(m，2H)，6.94-6.89(m，3H)，6.47(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.82分钟.LC/MS：(ES+)：467.4，(ES-)：465.3。
实施例58：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(58)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963900992
按照程序L给出的方案，实施例58由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(100mg，0.3mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.1eq.)在EtOH(2ml)中得到105.6mg(78％)目标化合物母体。母体(75.6mg；0.17mmol；1eq.)用氢氧化钾(335.6μl，0.5M，0.17mmol，1eq.)处理得到82.4mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.80(d，J＝3.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.19(d，2H)，7.18-7.06(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，2.29(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.75分钟.LC/MS：(ES+)：451.3，(ES-)：449.3。
实施例59：4-溴-N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(59)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901001
按照程序L给出的方案，实施例59由4-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.5Mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(84.5mg，0.55mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到184mg(71％)目标化合物母体。母体(192mg；0.37mmol；1eq.)用氢氧化钾(745.1μl，0.5M，0.37mmol，1eq.)处理得到193mg(94％)橙色目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.74(br s，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.64-7.19(m，6H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，6.52-6.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间5.12分钟.LC/MS：(ES+)：515.3，(ES-)：513.3。
实施例60：4-氯-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(60)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901002
按照程序L给出的方案，实施例60由4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.56mmol，1eq.)和间甲氧基苯胺(69.5μl，0.62mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)得到186mg(75％)目标化合物母体。母体(186mg；0.42mmol；1eq.)用氢氧化钾(843.7μl，0.5M，0.42mmol，1eq.)处理得到200mg(99％)浅褐色目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.84(t，J＝2.3Hz，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.29-7.09(m，4H)，6.56-6.53(m，1H)，3.79(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.72分钟.LC/MS：(ES+)：441.1，(ES-)：439.3。
实施例61：4-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基l喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(61)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901011
按照程序L给出的方案，实施例61由4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.56mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(95.1mg，0.62mmol，1.10eq.)在EtOH(3ml)得到184mg(69％)目标化合物母体。母体(184mg，0.39mmol，1eq.)用氢氧化钾(781.4μl，0.5M，0.39mmol，1eq.)处理得到183mg(92％)绿色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.0，8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间4.85分钟.LC/MS：(ES+)：471.3，(ES-)：469.2。
实施例62：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(62)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901012
按照程序L给出的方案，实施例62由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(170mg，0.5Mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(84.8mg，0.55mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到167mg(73％)目标化合物母体。母体(161mg，0.35mmol，1eq.)用氢氧化钾(708.5μl，0.5M，0.35mmol，1eq.)处理得到144mg(83％)浅褐色目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.79(d，J＝3.0Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.29-7.08(m，5H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.0，8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.64％；保留时间4.65分钟.LC/MS：(ES+)：455.3，(ES-)：453.3。
实施例63：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(63)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901021
按照程序L给出的方案，实施例63由N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(500mg，1.56mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(263.5mg，1.72mmol，1.1eq.)在乙醇中(6ml)得到477.6mg(70％)目标化合物母体。母体(372.8mg，0.85mmol，1eq.)用氢氧化钾(1.7ml，0.5M，0.85mmol，1eq.)处理得到483.8mg(97％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.80(d，J＝3Hz，1H)，8.10-7.93(m，2H)，7.50-7.32(m，4H)，7.31-720(m，1H)，7.19-7.02(m，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.71分钟.LC/MS：(ES+)：437.0，(ES-)：435.1.CHNanalysis：Calc：C 54.58％；H 4.19％；N 11.51％；Exp.：C 54.80％；H 3.73％；N 11.50％。
实施例64：N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(64)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901022
按照程序L给出的方案，实施例64由N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(150mg；0.47mmol；1eq.)和间甲氧基苯胺(58μl，0.52mmol，1.10eq.)在乙醇(2.5ml)中得到127mg(67％)目标化合物母体。母体(126mg，0.31mmol，1eq.)用氢氧化钾(620μl，0.5M，0.31mmol，1eq.)处理得到142mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.82(s，1H)，7.47-7.15(m，9H)，6.56(d，J＝7.9Hz，1H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.58分钟.LC/MS：(ES+)：407.2，(ES-)：405.2。
实施例65：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(65)-钾盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例65由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.62mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(105.1mg，0.69mmol，1.1eq.)在乙醇(2.50ml)中得到186.1mg(68％)目标化合物母体。母体(186mg，0.43mmol，1eq.)用氢氧化钾(850.3μl，0.5M，0.43mmol，1eq.)处理得到200.9mg(99％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，9.15(d，J＝1.9Hz，1H)，8.79(d，J＝3.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，8.36(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.29-1.21(m，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，6.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.03分钟.LC/MS：(ES+)：438.7，(ES-)：436.2.CHN analysis：Calc：C 50.54％，H3.64％，N 14.03％；Found：C 50.49％，H 3.59％，N 13.94％。
实施例66：4-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(66)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901032
按照程序L给出的方案，实施例66由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(200mg，0.58mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(97.8mg，0.64mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到196.5mg(73％)目标化合物母体。母体(80mg，0.17mmol，1eq.)用氢氧化钾(346.7μl，0.5M，0.17mmol，1eq.)处理得到87.8mg(100％)黄色蓬松固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.78(d，J＝3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝8，7，3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98.51％；保留时间4.77分钟.LC/MS：(ES+)：4.62，(ES-)：460.3。
67：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺(67)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901041
按照程序L给出的方案，实施例67由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲磺酰胺(100mg，0.39mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(65.4mg，0.43mmol，1.1eq.)在EtOH(1.5ml)中得到86.8mg(60％)目标化合物母体。母体(86.8mg，0.23mmol，1eq.)用氢氧化钾(0.46ml，0.5M，0.23mmol，1eq.)处理得到91.5mg(96％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.44(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝1.5Hz，2H)，7.23-7.08(m，2H)，6.12(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.06(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留时间3.96分钟.LC/MS：(ES+)：375.2，(ES-)：373.3。
实施例68：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺(68)-钾盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例68由N-(3-氯-喹喔啉-2-基)甲磺酰胺(100mg，0.39mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(65.4mg，0.43mmol，1.10eq.)在乙醇(1.5ml)中得到87.7mg(60％)目标化合物母体。母体(87.7mg，0.23mmol，1eq.)用氢氧化钾(0.47ml，0.5M，0.23mmol，1eq.)处理得到92mg(95％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.42-7.25(m，1H)，7.23-7.05(m，2H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)，3.06(s，3H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间4.12分钟.LC/MS：(ES+)：375.3，(ES-)：373.2。
实施例69：N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺(69)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901051
按照程序L给出的方案，实施例69由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲基磺酰胺(30mg，0.12mmol，1eq.)和间甲氧基苯胺(14.4μl，0.13mmol，1.1eq.)在乙醇(1.0ml)中得到25mg(62％)目标化合物母体。母体(25mg，0.07mmol，1eq.)用氢氧化钾(1451，0.5M；0.07mmol，1eq.)处理得到26.9mg(97％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，7.84(t，J＝2.2Hz，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.34(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.27-7.06(m，3H)，6.55(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.06(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.54％；保留时间3.65分钟.LC/MS：(ES+)：345.2，(ES-)：343.2。
实施例70：4-甲氧基-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(70)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901052
按照程序L给出的方案，实施例70由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.57mmol，1eq.)和间甲氧基苯胺(0.07ml，0.63mmol，1.10eq.)在乙醇(3.0ml)，中得到162mg(65％)目标化合物母体。母体(162mg，0.37mmol，1eq.)由氢氧化钾(0.74ml，0.5M，0.37mmol，1eq.)处理得到171mg(97％)浅褐色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.84(t，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.06(m，4H)，6.91-6.87(m，2H)，6.54(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.77分钟.LC/MS：(ES+)：437.2，(ES-)：435.2。
实施例71：4-溴-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(71)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901061
按照程序L给出的方案，实施例71由4-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.5mmol，1eq.)和间甲氧基苯胺(61.78μl，0.55mmol，1.10eq.)在乙醇(3.0ml)中得到178mg(73％)目标化合物母体。母体(178mg，0.37mmol，1eq.)由氢氧化钾(733.47μl，0.5M，0.37mmol，1eq.)处理得到183mg(95％)浅褐色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.47-7.39(m，2H)，7.29-7.09(m，4H)，6.57-6.53(m，1H)，3.79(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.78分钟.LC/MS：(ES+)：487.2，(ES-)：485.2。
实施例72：4-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(72)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901062
按照程序L给出的方案，实施例72由4-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.5mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(84.53mg，0.55mmol，1.10eq.)在乙醇(3.0ml)中得到176mg(68％)目标化合物母体。母体(176mg，0.34mmol，1eq.)由氢氧化钾(683μl，0.5M，0.34mmol，1eq.)处理得到176mg(93％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.96(dt，J＝1.9，8.3Hz，2H)，7.57(dt，J＝1.9，8.3Hz，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.18-7.09(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间4.82分钟.LC/MS：(ES+)：515.3，(ES-)：513.2。
实施例73：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(73)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901071
按照程序L给出的方案，实施例73由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(100mg，0.26mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(43.5mg，0.28mmol，1.1eq.)在乙醇(2.0ml)中得到108.1mg(83％)目标化合物母体。母体(101.70mg，0.20mmol，1eq.)由氢氧化钾(403.2μl，0.5M，0.20mmol，1eq.)处理得到101.4mg(99％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间5.21分钟.LC/MS：(ES+)：505.4，(ES-)：503.4。
实施例74：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺(74)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901072
按照程序L给出的方案，实施例74由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-碘苯磺酰胺(100mg，0.22mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(37.8mg，0.25mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到95.2mg(75％)目标化合物母体。母体(74.2mg，0.13mmol，1eq.)用氢氧化钾(263.9μl，0.5M，0.13mmol，1eq.)处理得到78.1mg(98％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.84-7.73(m，4H)，7.44-7.39(m，1H)，7.34-7.24(m，3H)，7.21-7.09(m，2H)，6.14(t，J＝2.2Hz，1H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间5.09分钟.LC/MS：(ES+)：563.3，(ES-)：561.2。
实施例75：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺(75)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901081
按照程序L给出的方案，实施例75由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-碘苯磺酰胺(100mg，0.22mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(37.8mg，0.25mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到100.4mg(80％)目标化合物母体，母体(98mg，0.17mmol，1eq.)用氢氧化钾(348.5μl，0.5M，0.17mmol，1eq.)处理得到103.5mg(99％)橙色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84-7.73(m，4H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间5.20分钟.LC/MS：(ES+)：563.2，(ES-)：561.3。
实施例76：4，5-二氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(76)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901082
按照程序L所给方案，实施例76由4，5-二氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(100mg，0.25mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(42.7mg，0.28mmol，1.1eq.)在乙醇(2ml)得到96mg(74％)目标化合物母体。母体(96mg，0.19mmol，1eq.)由氢氧化钾(375.4μl，0.5M，0.19mmol；1eq.)处理得到108mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.75(s，1H)，7.66-7.53(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54-6.51(m，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间5.34分钟.LC/MS：(ES+)：511.1，(ES-)：509.3。
实施例77：4-乙酰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(77)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901091
按照程序L给出的方案，实施例77由4-乙酰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.28mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(46.6mg，0.30mmol，1.1eq.)在乙醇中(2ml)得到90mg(68％)目标化合物的母体。母体(90mg，0.19mmol，1eq.)用氢氧化钾(376.1μl，0.5M，0.19mmol，1eq.)处理得到100mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.14-6.12(m，1H)，3.77(s，6H)，2.55(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间4.53分钟.LC/MS：(ES+)：479.3，(ES-)：477.3。
实施例78：4-乙酰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(78)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901092
按照程序L给出的方案，实施例78由4-乙酰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.28mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(46.6mg；0.30mmol；1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到78mg(59％)目标化合物母体。母体(78mg；0.16mmol，1eq.)由氢氧化钾(326μl，0.5M，0.16mmol，1eq.)处理得到81mg(96％)浅褐色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.50-6.46(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，2.56(s，3H).HPLC(最大吸收峰)93％；保留时间4.62分钟.LC/MS：(ES+)：479.4，(ES-)：477.3。
实施例79：3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}丙酸甲酯(79)(流程图1)
Figure A20068003963901101
按照程序L给出的方案，实施例79由3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯(270mg，0.67mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(112.1mg，0.73mmol，1.1eq.)在甲醇中(3.0ml)得到192.8mg(55％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.95-7.8(m，1H)，7.65-7.20(m，7H)，6.23(t，J＝2.2Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.54(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，2H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留时间4.56分钟.LC/MS：(ES+)：523.4；(ES-)：521.4。
实施例80：5-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺 (80)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901102
按照程序L给出的方案，实施例80由5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(100mg，0.27mmol，1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(45.3mg，0.30mmol，1.1eq.)在乙醇中(1.5ml)得到88.1mg(67％)目标化合物的母体。母体(88.1mg，0.18mmol，1eq.)用氢氧化钾(0.36ml，0.5M，0.18mmol，1eq.)处理得到92mg(97％)绿色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.78(d，J＝3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.1，2.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.17-7.05(m，2H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，3.64(s，3H)，2.44(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.43分钟.LC/MS：(ES+)489.4；(ES-)：487.5。
实施例81：5-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰 胺(81)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901111
按照程序L给的方案，实施例81由5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(100mg，0.27mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(45.3mg，0.30mmol，1.1eq.)在乙醇中(1.5ml)得到93.1mg(71％)目标化合物母体。母体(93.1mg，0.19mmol，1eq.)用氢氧化钾(380.8μl，0.5M，0.19mmol，1eq.)处理得到100mg(99％)黄色固体的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，7.39(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，2H)，7.23(d，J＝7.9，2.7Hz，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.13(t，J＝2.2Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.64(s，3H)，2.45(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留时间4.30分钟.LC/MS：(ES+)：489.3；(ES-)：487.3。
实施例82：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(82)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901112
按照程序L给出的方案，实施例82由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(100mg，0.30mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到113.9mg(84％)目标化合物母体。母体(84.5mg，0.19mmol，1eq.)用氢氧化钾(375.1μl，0.5M，0.19mmol，1eq.)处理得到85.3mg(100％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.20-7.13(m，4H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，6H)，2.28(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间4.64分钟.LC/MS：(ES+)：451.4，(ES-)：449.3。
实施例83：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺(83)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901121
按照程序L给出的方案，实施例83由N-(3-氯喹喔啉-2-基-3-甲基苯磺酰胺(100mg，0.30mmol，1eq.)和3，5-甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到102.1mg(76％)目标化合物母体。母体(91.4mg，0.20mmol，1eq.)由氢氧化钾(405.7μl；0.5M；0.20mmol；1eq)处理得到100.3mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，2H)，7.26(t，J＝7.7Hz，2H)，7.20-7.06(m，3H)，6.13(t，J＝2.2Hz，1H)，3.78(s，6H)，2.34(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.63分钟.LC/MS：(ES+)：451.4，(ES-)：449.4。
实施例84：5-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(84)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901122
按照程序L给出的方案，实施例84由5-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(230mg，0.57mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(95.8mg，0.63mmol，1.1eq.)在乙醇中(4.0ml)得到238mg(80％)目标化合物母体。母体(35mg，0.07mmol，1eq.)用氢氧化钾(134.2μl，0.5M，0.07mmol，1eq.)处理得到36mg(96％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.32-7.17(m，4H)，7.10-7.09(m，1H)，6.14-6.13(m，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间5.09分钟.LC/MS：(ES+)：523.2，(ES-)：521.1。
实施例85：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(85)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901131
按照程序L给出的方案，实施例85由N-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.31mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(52.5mg，0.34mmol，1.1eq.)在乙醇(2ml)中得到74mg(54％)黄色固体目标化合物母体。母体(63.1mg，0.14mmol，1eq.)用氢氧化钾(288.5μl，0.5M，0.14mmol，1eq.)处理得到67.3mg(98％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.33(m，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.32(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，6.20(m，1H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间3.54分钟.LC/MS：(ES+)：438.4，(ES-)：436.3。
实施例86：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(86)(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例86由N-(2-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(73.6mg，0.23mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(38.7mg，0.25mmol；1.1eq.)在乙醇中(1ml)得到53.5mg(53％)目标化合物母体(黄色固体).1H NMR(DMSO-d6)δ14.89(brs，1H)，9.46(singulet，1H)，8.58(d，J＝3.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.3，2.1Hz，2H)，7.55-7.49(m，3H)，7.46(dd，J＝6.1，7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间3.73分钟.LC/MS：(ES+)：438.3，(ES-)：436.1。
实施例87：N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶[3，4-b]吡嗪-3-基}苯磺酰胺(87)(流程图1)
Figure A20068003963901141
按照程序L给出的方案，实施例87由N-(2-氯吡啶[3，4-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺(17.3mg，0.05mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(9.1mg，0.06mmol，1.1eq.)在乙醇中(0.3ml)得到12.5mg(53％)目标化合物母体(黄色固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.43(br s，1H)，9.47(s，1H)，8.91(s，1H)，8.55(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.54-7.48(m，4H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)85％；保留时间3.17分钟.LC/MS：(ES+)：438.3，(ES-)：436.2。
实施例88：N-{7-氯-3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(88)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901142
按照程序L给出的方案，实施例88由N-(3，7-二氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.14mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(23.8mg，O.16mmol，1.1eq.)在乙醇中(0.75ml)得到38.6mg(58％)目标化合物母体。母体(38.6mg，0.08mmol，1eq.)用氢氧化钾(163.9μl；0.50M；0.08mmol；1eq)处理得到38.6mg(93％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.10-7.95(m，2H)，7.50-6.95(m，8H)，6.18-6.10(m，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.69分钟.LC/MS：(ES+)：471.4，(ES-)：469.2。
实施例89：5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸 甲酯(89)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901151
按照程序L给出的方案，实施例89由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(100mg；0.25mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(42.35mg；0.28mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到105.1mg(81％)目标化合物母体。母体(30.80mg；0.06mmol；1eq)由氢氧化钾118.43μl；0.50M；0.06mmol；1eq)处理得到33.6mg(100％)黄绿色粉末目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.80(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，2.41(s，3H).HPLC(最大吸收峰)91％；保留时间5.06分钟.LC/MS：ES+ 515.3，ES-513.3。
实施例90：5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2- 羧酸甲酯(90)(流程图1)
Figure A20068003963901152
按照程序L给出的方案，实施例90由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基1-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg；0.53mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(88.49mg，0.58mmol；1.1eq)在甲醇中(4ml)得到188.8mg(72％)绿色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(brs，1H)，9.19(s，1H)，8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.96(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.44分钟.LC/MS：(ES+)：498.6，(ES-)：496.4。
实施例91：甲基5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯(91)(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例91由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg；0.53mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(88.49mg；0.58mmol；1.1eq)在甲醇(4ml)中得到181mg(69％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.02(br s，1H)，8.89(s，1H)，7.92(br s，2H)，7.59-7.54(m，1H)，7.40-7.33(br m，5H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，6H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留时间4.35分钟.LC/MS：(ES+)：498.4，(ES-)：496.4。
实施例92：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(92)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901162
按照程序L给出的方案，实施例92由N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(200mg；0.61mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(94.03mg；0.61mmol；1eq)在乙醇中(3ml)得到150mg(55％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(150mg；0.34mmol；1eq)用氢氧化钾(677.94μl；0.5M；0.34mmol；1eq)处理得到163mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.49分钟.LC/MS：(ES+)：443.4，(ES-)：441.3。
实施例93：2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(93)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901171
按照程序L给出的方案，实施例93由2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(150mg；0.4mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(67.91mg；0.44mmol；1.1eq)在乙醇中(3ml)得到146.8mg(74％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体化合物(137.5mg；0.28mmol；1eq)用氢氧化钾(562.46μl；0.50M；0.28mmol；1eq)处理得到157.8mg(100％)黄色粉末状目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.78(d，J＝3.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.13-7.02(m，3H)，6.96(d，J＝9.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.5％；保留时间4.76分钟.LC/MS：(ES+)：489.4，(ES-)：487.4。
实施例94：2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(94)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901172
按照程序L给出的方案，实施例94由2-氯-N-(3-c氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(150mg；0.4mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(67.91mg；0.44mmol；1.1eq)在乙醇中(3ml)得到145mg(74％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(133mg；0.27mmol；1eq)用氢氧化钾(544.05μl；0.50M；0.27mmol；1eq)处理得到154.9mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.28(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.33-7.26(m，4H)，7.13-7.08(m，2H)，7.05-7(m，1H)，6.15(t，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间4.67分钟.LC/MS：(ES+)：489.3，(ES-)：487.4。
实施例95：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(95)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901181
按照程序L给出的方案，实施例95由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.47mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(78.80mg；0.51mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到112mg(55％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(112mg；0.26mmol；1eq)用氢氧化钾(512.02μl；0.50M；0.26mmol；1eq)处理得到120mg(98.5％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(d，J＝1.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.52(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，8.37(dt，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.94分钟.LC/MS：(ES+)：438.4，(ES-)：436.4。
实施例96：3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(96)- 钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901191
按照程序L给出的方案，实施例96由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(541mg；1.49mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(251.28mg；1.64mmol；1.10eq)在乙醇中(8ml)得到425mg(59.44％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(100mg；0.21mmol；1eq)用氢氧化钾(417.11μl；0.50M；0.21mmol；1eq)处理得到99mg(91.71％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(br s，1H)，8.57(br d，1H)，8.40-8.35(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.35-7.30(br s，1H)，7.31(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23-7.16(m，2H)，6.14(br d，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间4.48分钟.LC/MS：(ES+)：480.4，(ES-)：478.4。
实施例97：3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(97)-钾 盐(流程图1)
Figure A20068003963901192
按照程序L给出的方案，实施例97由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(84.1mg；0.23mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(39.06mg；0.26mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到88.5mg(80％)目标化合物母体(绿色粉末)。母体(80mg；0.17mmol；1eq)用氢氧化钾(333.7μl；0.5M；0.17mmol；1eq)处理得到87.4mg(100％)绿色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.79(d，J＝3.0Hz，1H)，8.56(dd，J＝6.5，2.3Hz，1H)，8.43-8.35(m，1H)，7.54(t，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.59分钟.LC/MS：(ES+)：480.4，(ES-)：478.5。
实施例98：6-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯)氨基]喹喔啉-2-基]}吡啶-3-磺酰胺(98)-钾盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例98由6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(237mg；0.67mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(107.32mg；0.70mmol；1.05eq)在乙醇中(6ml)得到59mg(19％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(58mg；0.12mmol；1eq)用氢氧化钾(245.8μl；0.5M；0.12mmol；1eq)处理得到63mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.41(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.31-7.28(br s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.14-6.13(m，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间4.49分钟.LC/MS：(ES+)：472.4，(ES-)：470.4。
实施例99：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(二甲氨基)吡啶-3-磺酰胺 (99)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901202
按照程序L给出的方案，实施例99由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-(二甲氨基)吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.41mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(69.47mg；0.45mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到144mg(73％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(144mg；0.3mmol；1eq)用氢氧化钾(599.32μl；0.5M；0.3mmol；1eq)处理得到142.6mg(92％)黄色粉末目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.66(s，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.41-7.30(m，4H)，7.07-6.93(m，2H)，6.56(br d，1H)，6.13(s，1H)，3.77(s，6H)，3.01(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.54分钟.LC/MS：(ES+)：481.5，(ES-)：479.4。
实施例100：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺 酰胺(100)-盐酸盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例100由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(100mg；0.25mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(41.31mg；0.27mmol；1.1eq)在乙醇中(1.5ml)得到79.5mg(62％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(79.5mg；0.15mmol；1eq)在二氯甲烷中(3ml)用氯化氢在甲醇中(1ml；1.25M；1.25mmol；8.25eq)处理得到79.6mg(94％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10-7.76(m，3H)，7.63-7.50(m，1H)，7.47-7.25(m，4H)，6.67(d，J＝9.4Hz，1H)，6.23(t，J＝1.9Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.40-2.27(m，4H)，3.20(s，3H)，1.82-1.68(m，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.48分钟.LC/MS：ES+525.6，ES-523.6，1.73分钟，98.37％。
实施例101：N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(101)(流程图1)
Figure A20068003963901212
按照程序L给出的方案，实施例101由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.47mmol；1eq)和5-甲氧基-2-甲基苯胺(70.57mg；0.51mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到87mg(44％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.65(br s，1H)，9.23(d，J＝2.3Hz，1H)，8.83-8.81(m，1H)，8.71(br s，1H)，8.48-8.44(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66-6.63(m，1H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.72分钟.LC/MS：(ES+)：422.4，(ES-)：420.4。
实施例102：N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氰基苯磺酰胺(102)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901221
按照程序L给出的方案，实施例102由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(150mg；0.44mmol；1eq)和2-氯-5-甲氧基苯胺(75.42mg；0.48mmol；1.1eq)在乙醇(2.50ml)中得到72.8mg(36％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(55.2mg；0.12mmol；1eq)用氢氧化钾(0.24ml；0.5M；0.12mmol；1eq)处理得到44.4mg(74％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.88(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.89(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.05(m，5H)，6.61(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.82(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.64分钟.LC/MS：(ES+)：466.3，(ES-)：464.3，1.89分钟，99％。
实施例103：N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(103)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901231
按照程序L给出的方案，实施例103由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(200mg；0.62mmol；1eq.)和2-氯-5-甲氧基苯胺(108.09mg；0.69mmol；1.1eq.)在乙醇中(3ml)得到69mg(25％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(69mg；0.16mmol；1eq.)用氢氧化钾(312.29μl；0.5M；0.16mmol；1eq.)处理得到70mg(93％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.16(d，J＝1.9Hz，1H)，8.86(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.38(dt，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.63-6.59(m，1H)，3.81(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间4.11分钟.LC/MS：(ES+)：442.1，(ES-)：440.2。
实施例104：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(104)- 钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901232
按照程序L给出的方案，实施例104由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(228mg；0.65mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(109.52mg；0.71mmol；1.1eq.)在乙醇中(3ml)反应经过制备高效液相色谱得到46mg(15％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(46mg；0.1mmol；1eq.)用氢氧化钾(196.79μl；0.50M；0.1mmol；1eq.)得到48mg(96.5％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(br d，2H)，8.31(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.44-7.21(m，6H)，6.84(br d，1H)，6.15(s，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.38分钟.LC/MS：(ES+)：468.4，(ES-)：466.2。
实施例105：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺(105)(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例105由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(228mg；0.65mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(109.52mg；0.71mmol；1.10eq.)在乙醇中(3ml)反应经过高效液相色谱纯化得到32mg，(12％)目标化合物母体(黄色粉末)。1HNMR (DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93(dd，J＝2.6，9.8Hz，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.38-7.35(m，4H)，6.41(d，J＝9.8Hz，1H)，6.23(t，1H)，3.76(s，6H)，3.15(s，2H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间3.60分钟.LC/MS：(ES+)：454.3，(ES-)：452.2。
实施例106：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(106)-钾 盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例106由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.45mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(75.50mg；0.49mmol；1.10eq.)在乙醇中(2ml)得到110mg(54％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(108mg；0.24mmol；1eq.)用氢氧化钾(0.48ml；0.50M；0.24mmol；1eq.)处理得到121.6mg(100％)黄色粉末状目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.01(d，J＝1.9Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，6.12(t，J＝2.3Hz，1H)，2.43(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.02分钟.LC/MS：(ES+)：452.0，(ES-)：450.2。
实施例107：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟-2-甲基苯磺酰胺(107)- 钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901251
按照程序L给出的方案，实施例107由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟-2-甲基苯磺酰胺(100mg；0.28mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(43.54mg；0.28mmol；1eq.)在乙醇中(2ml)得到58mg(43.5％)目标化合物母体(黄色粉末)。母体(58mg；0.12mmol；1eq.)用氢氧化钾(247.59μl；0.50M；0.12mmol；1eq.)处理得到58mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.13(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，2H)，7.10-7.02(m，4H)，6.96-6.91(m，1H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.57(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间5.24分钟.LC/MS：MS-(ES+)：469.4，(ES-)：467.3。
实施例108：N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(108)-钾 盐(流程图1)
Figure A20068003963901252
按照程序L给出的方案，实施例108由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.45mmol；1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(75.5mg；0.49mmol；1.1eq.)在乙醇(2ml)得到104mg(51％)目标化合物母体(绿色粉末)。母体(104mg；0.23mmol；1eq.)用氢氧化钾(460.68μl；0.50M；0.23mmol；1eq.)处理得到114mg(100％)绿色粉末目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，9.02(s，1H)，8.78(br d，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.12(m，4H)，6.95(d，J＝8.67Hz，1H)，6.49-6.47(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.20分钟.LC/MS：(ES+)：452.3，(ES-)：450.6。
实施例109：4-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(109)(流程图1)
Figure A20068003963901261
按照程序L给出的方案，实施例109由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(536mg；1.55mmol；1eq.)和5-甲氧基-2-甲基苯安(234.59mg；1.71mmol；1.10eq.)在乙醇(10ml)中得到417mg(60％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，3.75(s，3H)，6.64(dd，J＝2.6Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.54(m，1H)，7.90(m，1H)，8.02(m，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，8.64(br s，1H)，12.70(br s，1H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.92分钟.LC/MS：MS(ES+)：446.4，(ES-)：444.2。
实施例110：N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(110)- 钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901271
按照程序L给出的方案，实施例110由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(531mg；1.59mmol；1eq.)和5-甲氧基-2-甲基苯胺(326.37mg；2.38mmol；1.5eq.)在乙醇中(7ml)得到557mg(80％)目标化合物母体。母体(557mg；1.28mmol；1eq.)用氢氧化钾(2563.78μl；0.50M；1.28mmol；1eq.)处理得到598mg(98％)棕色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.88(s，1H)，8.60(s，1H)，8.25(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.42(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.15(m，3H)，6.50(dd，J＝9et 3Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.55(s，3H)，2.09(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.88分钟.LC/MS：(ES+)：436.2，(ES-)：434.0。
实施例111：N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(111)- 钾盐(流程图1)
按照程序L给出的方案，实施例111由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(474mg；1.42mmol；1eq.)和2-氯-5-甲氧基苯胺(334.7mg；2.12mmol；1.5eq.)在乙醇(7ml)中得到308mg(47％)目标化合物母体。母体(308mg；0.678mmol；1eq.)用氢氧化钾(1358.μl；0.5M；0.678mmol；1eq.)处理得到330mg(98％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.03(s，1H)，8.92(s，1H)，8.25(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.47(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.23(m，3H)，6.59(dd，J＝9et 3Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.55(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.38分钟.LC/MS：(ES+)：456.2，(ES-)：454.1。
实施例112：甲基5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氧基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸 甲酯(112)(流程图1)
Figure A20068003963901281
按照程序L给出的方案，实施例112由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}吡啶-2-羧酸甲酯(720mg；1.9mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(727.9mg；4.75mmol；2.5eq.)在乙醇(5ml)中得到650mg(69％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(d，J＝3Hz，1H)，8.98(m，1H)，8.63(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，4H)，6.24(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75(s，6H)；HPLC(最大吸收峰)86％；保留时间4.43分钟.LC/MS：MS：(ES+)：496.2，(ES-)：494.2。
实施例113：N-{3-[(2-溴-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(113)(流程图1)
Figure A20068003963901282
按照程序L给出的方案，实施例113由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(50mg；0.15mmol；1eq.)，2-溴-5-甲氧基苯胺(31.52mg；0.16mmol；1.01eq.)和氢氧化钠(20μl；1M；0.02mmol；0.13eq.)水溶液(1.50ml)得到21.8mg(29％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.9(s，0.13H)，9.19(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10-7.76(m，3H)，7.74-7.20(m，5H)，6.80-6.58(m，1H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.32分钟.LC/MS：ES+491.2，ES-489.1。
实施例114：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺 (114)-钾盐(流程图1)
Figure A20068003963901291
按照程序L给出的方案，实施例114由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺(600mg；1.39mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(212.31mg；1.39mmol；1eq.)在乙醇(7ml)得到237mg(31％)目标化合物母体。母体(237mg；0.43mmol；1eq.)用氢氧化钾(862.43μl；0.50M；0.43mmol；1eq.)处理得到215mg(85％)黄色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.14-6.12(m，1H)，3.77(s，6H)，3.65-3.10(m，8H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留时间4.25分钟.LC/MS：LC/MS：(ES+)：550.1，(ES-)：548.2。
程序M
实施例115：3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基胺磺酰基]-苯甲酸(115)
Figure A20068003963901292
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(30mg，0.061mmol)，小球状氢氧化钠(3.6mg，0.91mmol)溶于1∶1甲醇和水(4ml)混合溶剂中，反应在室温搅拌过夜。当TLC确认起始酯完全消耗时，反应液用1.5N盐酸酸化，过滤析出的固体并真空干燥得到白色固体样品(26mg，89％)。HPLC(最大吸收峰)90％，保留时间4.15分钟.LC/MS：(ES+)：481.1。
实施例116：3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(116)
Figure A20068003963901301
按照程序M给出的一般方案，实施例116由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯在氢氧化钠存在条件下在1∶1甲醇和水共溶剂中得到(黄色固体，10mg，15％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，12.40(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.41-7.32(m，4H)，6.23-6.22(m，1H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)93％，保留时间4.07分钟.LC/MS：(ES+)：481.1。
实施例117：4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(117)
Figure A20068003963901302
按照程序M给出的一般方案，实施例117由4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯在NaOH存在下在1∶1甲醇和水混合物中得到(深绿色固体，10mg，23％).HPLC(最大吸收峰)96％，保留时间4.17分钟.LC/MS：(ES+)：481.5。
实施例118：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(118)
按照程序M给出的一般方案，实施例119由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯在NaOH存在下在1∶1甲醇和水中得到(黄色固体，10mg，15％).HPLC(最大吸收峰)97％，保留时间4.06分钟.LC/MS：(ES+)：481.5。
实施例119：4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸
Figure A20068003963901312
按照程序M给出的一般方案，实施例119由4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯在氢氧化钠存在下在1∶1甲醇和水混合物中得到(深绿色固体，10mg，30％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间3.82分钟.LC/MS：(ES+)：447.1。
实施例120：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸
Figure A20068003963901313
按照程序M给出的一般方案，实施例120由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯在在氢氧化钠存在下在1∶1的甲醇和水共溶剂中得到(黄色固体，10mg，20％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留时间3.71分钟.LC/MS：(ES+)：447.1。
实施例121：3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸(121)
Figure A20068003963901321
按照程序M给出的一般方案，实施例121从3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯在氢氧化钠存在下在1∶1甲醇和水共溶剂中得到(黄色固体8mg，28％)。HPLC(最大吸收峰)97％，保留时间4.07分钟.LC/MS：(ES+)：485。
实施例122：3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸(122)
Figure A20068003963901322
按照程序M给出的一般方案，实施例122由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯在氢氧化钠存在下在1∶1甲醇和水共溶剂中得到(黄色固体，14mg，59％)HPLC(最大吸收峰)94％，保留时间3.95分钟.LC/MS：(ES+)：487.5。
程序N
实施例123：3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基丙酸(123)
3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基丙酸甲酯(50mg，0.10mmol，1eq.)和氢氧化锂一水合物(20.1mg，0.48mmol，5eq.)溶于THF(1ml)和水(1ml)，黄色溶液加热到50℃1小时，滴加1N盐酸直到pH到酸性，所得沉淀物过滤，用水洗涤至中性，40℃下真空干燥所得固体过夜得到38.1mg(78％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.30-11.95(m，2H)，8.91(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7-95-7.82(br s，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.48-7.23(m，6H)，6.23(s，1H)，3.75(s，6H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间4.10分钟.LC/MS：(ES+)：509.4；(ES-)：507.4。
实施例124：5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧 酸(124)
Figure A20068003963901332
按照程序N给出的方案，实施例124由5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(64mg；0.12mmol；1eq)和一水合氢氧化锂(26.1mg；0.62mmol；5eq)在THF(1ml)和水(1ml)中得到62.6mg(100％)黄色粉末目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ13.62(brs，1H)，12.76(brs，1H)，9.15(s，1H)，8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65(m，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，2.55(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.51分钟.LC/MS：(ES+)：501.3，(ES-)：499.3。
实施例125：5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧 酸(125)
按照程序N给出的方案，实施例125由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(99.4mg；0.18mmol；1eq)和一水合氢氧化锂(37.74mg；0.90mmol；5eq)在THF(1.5ml)和水(1.5ml)中得到82.1mg(91％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(br s，1H)，12.58(br s，1H)，8.90(s，1H)，7.89(br s，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.45-7.33(m，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，2H)，6.26(t，J＝2.2Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.47(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.20分钟.LC/MS：(ES+)：501.4，(ES-)：499.3。
实施例126：5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2- 羧酸(126)-二钾盐
按照程序N给出的方案，实施例126由5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(108.3mg；0.22mmol；1eq)和一水合氢氧化锂(45.67mg；1.09mmol；5eq)在THF(2ml)和水(1.5ml)中得到102.3mg(97％)绿色粉末目标化合物。母体(91.2mg；0.19mmol；1eq)用氢氧化钾(754.5μl；0.5M；0.38mmol；2eq)处理得到108.1mg(100％)绿色粉末状目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.43-7.35(t，J＝8.9Hz，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，6.65(d，J＝1.9Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.96分钟.LC/MS：(ES+)：484.4，(ES-)：482.4。
实施例127：5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯 -2-羧酸(127)-二钾盐
按照程序N给出的方案，实施例127从5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(94.2mg；0.19mmol；1eq)和一水合氢氧化锂(39.72mg；0.95mmol；5eq)在THF(2ml)和水(1.5ml)得到87.1mg(95％)黄色粉末目标化合物。母体(76.9mg；0.16mmol；1eq)用氢氧化钾(636.19μl；0.5M；0.32mmol；2eq)处理得到87.1mg(98％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝2.3Hz，2H)，7.21-7.13(m，2H)，7.09(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.62(d，J＝1.9Hz，1H)，6.11(t，J＝2.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间3.88分钟.LC/MS：(ES+)：484.5，(ES-)：482.5。
实施例128：5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸(128)
Figure A20068003963901361
按照程序N给出的方案，实施例128从5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸甲酯(200mg；0.4mmol；1eq.)和一水合氢氧化锂(84.68mg；2.02mmol；5eq.)在THF(15ml)和水(5ml)中得到185mg(95％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(d，J＝3Hz，1H)，8.99(m，1H)，8.62(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，4H)，6.24(m，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留时间4.04分钟.LC/MS：(ES+)：482.2，(ES-)：480.2。
程序O
实施例129：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺(129)
Figure A20068003963901362
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺(184mg；0.33mmol；1eq.)悬浮于THF(8ml)，然后逐滴加入氢化锂铝(669.57μl；1M；0.67mmol；2eq.)，溶液在室温下搅拌1小时30分钟，反应用25.4μl水，25.4μl 1N的NaOH淬灭，然后加3次25.4μl水，沉淀物通过沸石过滤，滤液蒸去溶剂，油状剩余物置于水中，用0.1N的氯化氢中和，在4℃保持一小时形成沉淀，沉淀过滤，在40℃下真空干燥过夜得到50mg(28％)黄色固体目标化合物母体。母体(50mg；0.09mmol；1eq.)用氯化氢在MeOH(373.40μl；1.25M；0.47mmol；5eq.)中处理得到38mg(71％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，10.66(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.29(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，6.24-6.23(m，1H)，4.43(s，2H)，3.90-3.77(m，2H)，3.75(s，6H)，3.71-3.56(m，2H)，3.31-2.96(m，4H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.54分钟.LC/MS：(ES+)：536.3，(ES-)：534.4。
实施例130：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺 酰胺(130)-二盐酸盐
Figure A20068003963901371
按照程序O给出的方案，实施例130从N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(171mg；0.3mmol；1eq.)和氢化锂铝(607.84μl；1M；0.61mmol；2eq.)在THF(7ml)中得到74mg(44.38％)目标化合物母体。母体(74mg；0.13mmol；1eq.)用氯化氢在MeOH(647.39μl；1.25M；0.81mmol；6eq.)中处理得到72mg(86％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(br s，1H)，10.02(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.41-7.34(m，4H)，6.24-6.23(m，1H)，3.90-3.60(m，4H)，3.75(s，6H)，3.45-3.32(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.74(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.5％；保留时间3.34分钟.LC/MS：(ES+)：549.3，(ES-)：547.2.CHN analysis：[C28H32N6O4S-2.0氯化氢-H20]Calculated：C52.58％，H5.67％，N13.14％；Found：C52.23％，H5.52％，N12.98％。
实施例131：4-(氨基甲基)-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(131)- 盐酸盐
Figure A20068003963901381
按照程序O给出的方案，实施例131从4-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(110mg；0.24mmol；1eq)和氢化锂铝(0.48ml；1M；0.48mmol；2eq)在THF(3ml))中得到目标化合物母体。母体用氯化氢在MeOH处理得到75mg(63％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.59(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.63-8.48(m，1H)，8.40-8.15(m，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.94(br s，1H)，7.80-7.55(m，3H)，7.48-7.30(m，2H)，7(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.20-4.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H).1HNMR(DMSO-d6)δ5交换质子.HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.25分钟.LC/MS：(ES+)：466.5，(ES-)：464.4；1.48分钟；100％。
实施例132：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(132)
Figure A20068003963901382
按照程序O给出的方案，实施例132从3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(150mg；0.30mmol；1eq)和氢化锂铝(333.65μl；1M；0.33mmol；1.10eq)在THF(8ml)中得到139mg(98％)目标化合物母体(浅黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(dt，J＝1.9，7.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，6H)，7.16-7.06(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，5.24(t，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留时间3.93分钟.LC/MS：(ES+)：467.4，(ES-)：465.4。
实施例133：3-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(133)-盐 酸盐
按照程序O给出的方案，实施例133由3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(300mg；0.65mmol；1eq)和氢化锂铝(1300.11μl；1M；1.3mmol；2eq)在THF(8ml)中得到150mg(50％)目标化合物母体。母体(150mg；0.32mmol；1eq.)用氯化氢在甲醇中(1.29ml；1.25M；1.61mmol；5eq.)处理得到64mg(40％)黄色粉末目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.37(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.27-8.12(m，4H)，7.91(s，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.37-7.32(m，4H)，6.23(s，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留时间3.12分钟.LC/MS：(ES+)：466.4，(ES-)：464.4。
实施例134：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(羟基甲基)苯磺酰胺(134)
Figure A20068003963901392
按照程序O给出的方案，实施例134由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(150mg；0.30mmol；1eq.)和氢化锂铝(333.65μl；1M；0.33mmol；1.1eq.)在THF(8ml)中得到64mg(45％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.90(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37-7.33(m，4H)，6.17-6.16(m，1H)，5.36(s，1H)，4.55(s，2H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间3.88分钟.LC/MS：(ES+)：467.3，(ES-)：465.3。
实施例135：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-磺酰胺(135)
Figure A20068003963901401
按照程序O给出的方案，实施例135由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸甲酯(220mg；0.44mmol；1eq.)和氢化锂铝(0.49ml；1M；0.49mmol；1.1eq.)在THF(8ml)中在-78℃下反应得到120mg(58％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(m，2H)，7.64(d，J＝3Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.05(s，2H)，6.18(s，1H)，4.78(s，2H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)71％；保留时间3.88分钟.LC/MS：MS：(ES+)：468.5and(ES-)：466.5
实施例136：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺 (136)-盐酸盐
Figure A20068003963901402
按照程序O给出的方案，实施例136由N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺(165mg；0.3mmol；1eq.)和氢化锂铝(600.43μl；1M；0.6mmol；2eq.)在THF(7ml)中得到98mg(61％)目标化合物母体。母体(97mg；0.18mmol；1eq.)用氯化氢在MeOH(724.39μl；1.25M；0.91mmol；5eq.)处理得到96mg(93％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.34(m，4H)，6.23(t，J＝2.3Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.75(s，6H)，3.71-3.60(m，2H)，3.28-3.01(m，4H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.61分钟.LC/MS：(ES+)：536.3，(ES-)：534.2。
实施例137：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基吡嗪-1-基)甲基]苯磺 酰胺(137)-二盐酸盐
Figure A20068003963901411
按照程序O给出的方案，实施例137由N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基吡嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(267mg；0.47mmol；1eq.)和氢化锂铝(949.08μl；1M；0.95mmol；2eq.)在THF(10ml)中得到211mg(81％)目标化合物母体。母体(211mg；0.38mmol；1eq.)用氯化氢在MeOH(1845.93μl；1.25M；2.31mmol；6eq.)处理得到184mg(77％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(，H)，12.31(br s，1H)，9.91(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.91(s，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.42-7.33(m，4H)，6.25-6.23(m，1H)，3.75(s，6H)，3.75-3.25(m，6H)，3.10-2.85(m，4H)，2.71(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留时间3.33分钟.LC/MS：(ES+)：549.4，(ES-)：547.3.CHN analysis：[C28H32N6O4S-2.0氯化氢-0.8H20]计算值：C52.88％，H5.64％，N13.21％；实际测试值：C52.94％，H5.63％，N13.21％。
实施例138：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺(138)-盐酸盐
Figure A20068003963901421
按照程序O给出的方案，实施例138由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基苯酰胺(155mg；0.31mmol；1eq.)和氢化锂铝(610.75μl；1M；0.61mmol；2eq.)在THF(5ml)中得到84mg(56％)目标化合物母体。母体(84mg；0.17mmol；1eq.)用氯化氢在MeOH(680.73μl；1.25M；0.85mmol；5eq.)中处理得到93mg(103％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，10.36(s，1H)，8.95(s，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.34(m，4H)，6.24-6.23(m，1H)，4.33(d，J＝5.3Hz，2H)，3.75(s，6H)，2.69(d，J＝4.9Hz，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.53分钟.LC/MS：(ES+)：494.3，(ES-)：492.2。
实施例139：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺 (139)-盐酸盐
Figure A20068003963901422
按照程序O给出的方案，实施例139从3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基苯酰胺(102mg；0.2mmol；1eq.)和氢化锂铝(401.91μl；1M；0.4mmol；2eq.)在THF(5ml)得到56mg(56.5％)目标化合物母体。母体(56mg；0.11mmol；1eq.)用氯化氢在MeOH(453.82μl；1.25M；0.57mmol；5eq.)中处理得到52mg(86.5％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，10.23(s，1H)，8.90(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.41-7.33(m，4H)，6.24-6.22(m，1H)，4.37(br d，2H)，3.75(s，6H)，2.70(br d，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.53分钟.LC/MS：(ES+)：494.2，(ES-)：492.2。
程序P
实施例140：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺(140)-钠盐
Figure A20068003963901431
4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(101.2mg；0.22mmol；1eq.)溶于5N的氢氧化钠(0.5ml)和乙醇(0.5ml)，溶液加热到80℃过夜，冷却蒸去溶剂，固体剩余物置于少量乙醇中回流，冷却到4℃，过滤沉淀物，用乙醇洗涤，在40℃真空干燥过夜。在乙腈重结晶得到45.4mg(41％)目标产物钠盐(淡黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.17-7.01(m，2H)，6.12(t，J＝1.9Hz，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留时间4.06分钟.LC/MS：(ES+)：481.2，(ES-)：479.2，1.35min，99.5％。
实施例141：4-[({3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺(141)- 钠盐
Figure A20068003963901432
按照程序P给出的方案，实施例141由4-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(113mg；0.25mmol；1eq.)和氢氧化钠(0.5ml)5N在乙醇(1ml)中得到97mg(79％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.95-6.86(m，3H)，6.29(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，2.03(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间4.39分钟.LC/MS：(ES+)：465.3，(ES-)：463.1。
程序Q
实施例142：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-(3-甲氧基丙基) 苯酰胺(142)
Figure A20068003963901441
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(100mg；0.21mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(51.87mg；0.27mmol；1.3eq.)和HOBT(36.56mg；0.27mmol；1.3eq.)置于二甲基乙酰胺(5ml)中，然后加入二异丙基乙胺(106.88μl；0.62mmol；3eq.)和3-甲氧基丙胺(21.23μl；0.21mmol；1eq.)。反应溶液搅拌3小时，蒸去二甲基乙酰胺，剩余物置于二氯甲烷，有机层先后用饱和碳酸氢钠，饱和氯化铵，盐水洗涤，用无水硫酸镁MgSO4干燥，蒸至近干，剩余物置于乙腈中，回流，冷却到4℃，过滤所得沉淀物，洗涤得到76mg(66％)目标化合物母体。母体(74mg；0.13mmol；1eq.)用氢氧化钾(268.30μl；0.5M；0.13mmol；1eq.)处理得到76mg(96％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，3.77(s，6H)，3.35-3.31(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，3.20(s，3H)，1.75-1.66(m，2H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留时间4.17分钟.LC/MS：(ES+)：552.4，(ES-)：550.3。
实施例143：4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基) 丙基]苯酰胺(143)-盐酸盐
Figure A20068003963901451
按照程序Q给出的方案，实施例143由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(100mg；0.21mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(51.87mg；0.27mmol；1.3eq.)，HOBT(36.56mg；0.27mmol；1.3eq.)，二异丙基乙胺(106.88μl；0.62mmol；3eq.)and N，N-二甲基-1，3-丙二胺(26.25μl；0.21mmol；1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)中得到81mg(69％)的目标化合物母体。母体(81mg；0.14mmol；1eq.)用氯化氢在甲醇(0.5ml；1.25M；0.62mmol；4.36eq.)中处理得到80mg(93％)深黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.90-9.50(m，1H)，9-8.60(m，2H)，8.25-8.10(m，2H)，8.05-7.80(m，2H)，7.55-7.10(m，6H)，6.25-6.10(m，1H)，3.80(s，6H)，3.45-3(m，4H)，2.76(s，6H)，2-1.80(m，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.24分钟.LC/MS：(ES+)：565.4，(ES-)：563.4.
实施例144：3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基) 丙基]苯酰胺(144)-盐酸盐
Figure A20068003963901452
按照程序Q给出的方案，实施例144由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(90mg；0.19mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(46.68mg；0.24mmol；1.30eq.)，HOBT(32.90mg；0.24mmol；1.3eq.)，二异丙基乙胺(96.19μl；0.56mmol；3eq.)andN，N-二甲基-1，3-丙二胺(23.63μl；0.19mmol；1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)得到目标化合物母体。母体用氯化氢在甲醇中处理得到57mg(54％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(br s，1H)，9.57(br s，1H)，8.90-8.88(m，2H)，8.55(s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.91(br s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.38-7.32(m，4H)，6.24-6.22(m，1H)，3.75(s，6H)，3.40-3.30(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.74(s，6H)，1.90-1.85(m，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留时间3.29分钟.LC/MS：(ES+)：565.5，(ES-)：563.5。
实施例145：5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基吡啶 -2-羧酰胺(145)
Figure A20068003963901461
按照程序Q给出的方案，实施例145由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸(100mg；0.21mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(43.80mg；0.23mmol；1.1eq.)，HOBT(30.87mg；0.23mmol；1.1eq.)，二异丙基乙胺(52.29μl；0.31mmol；1.5eq.)和二甲基胺(103.84μl；2M；0.21mmol；1eq.)在THF(4.5ml)中得到102mg(96.5％)目标化合物母体(黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.94(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，7.85-7.53(m，3H)，7.35-7.30(m，4H)，6.21(br t，1H)，3.75(s，6H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间4.13分钟.LC/MS：(ES+)：509.2，(ES-)：507.1。
实施例146：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺 酰胺(146)-钾盐
Figure A20068003963901471
按照程序Q给出的方案，实施例146由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(300mg；0.62mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(131.66mg；0.69mmol；1.1eq.)，HOBT(92.80mg；0.69mmol；1.1eq.)，二异丙基乙胺(157.20μl；0.94mmol；1.5eq.)和1-甲基哌嗪(69.49μl；0.62mmol；1eq.)在二氯甲烷中(12ml)得到278mg(79％)目标化合物母体。母体(275mg；0.49mmol；1eq.)用氢氧化钾(977.52μl；0.50M；0.49mmol；1eq.)处理得到301mg(100％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.09-8.08(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.25(br s，1H)，7.16-7.14(m，2H)，6.14(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.52-3.25(m，4H)，3.05-2.30(m，7H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间3.45分钟.LC/MS：(ES+)：563.6，(ES-)：561.1。
实施例147：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-磺酰胺(147)
按照程序Q给出的方案，实施例147由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸(110mg；0.23mmol；1eq.)，EDC-氯化氢(55.43mg；0.28mmol；1.5eq.)，HOBT(39.07mg；0.28mmol；1.5eq.)，二异丙基乙胺(118.52μl；0.69mmol；3eq.)和吗啉基(20.22μl；0.23mmol；1eq.)在二氯甲烷(20ml)得到140mg(111.3％)淡黄色油状目标化合物。.1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，J＝3Hz，1H)，8.55(m，2H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(d，J＝3Hz，2H)，7.10(m，2H)，6.15(m，1H)，6.08(m，1H)，3.75(s，6H)，3.52(m，4H)，2.92(m，4H).HPLC(最大吸收峰)91.5％；保留时间4.08分钟.LC/MS：(ES+)：551.2，(ES-)：549.3。
实施例148：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺(148)-钾 盐
Figure A20068003963901481
2，3-二氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪(200mg；lmmol；1eq)，乙烷磺酰胺(109.1mg，1mmol，1eq.)，7-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(附着在聚乙烯上)(862mg，2.5mmol，2.5eq.)和NaI(149.87mg，1mmol，1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)中在微波中高吸收条件下加热到100℃1小时。加入氯化氢的二噁烷溶液(374.9μl，4M；1.5mmol，1.5eq.)，然后加入3，5-二甲氧基苯胺(765.8mg，5mmol，5eq.)，所形成的反应混合液微波加热到170℃半小时。滤去高聚物，用二甲基乙酰胺洗涤，减压蒸去溶剂，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩近干，剩余物用制备高效液相色谱纯化得到69.4mg(18％)目标化合物母体。母体(58.6mg，0.15mmol，1eq.)悬浮于水(2ml)中，然后加入氢氧化钾(300.9μl，0.50M，0.15mmol，1eq.)，混合物冻干得到64mg(99％)黄色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.34(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)，6.16(t，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，6H)，3.40(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留时间2.87分钟.LC/MS：(ES+)：390.3，(ES-)：388.3。
实施例149：N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶 -3-磺酰胺(149)
室温下，6-(氯甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(100mg；0.12mmol；1eq.)和N-乙基-N-异丙烷-2-胺(0.03ml；0.25mmol；2eq.)溶于乙腈(25ml)然后加入1-甲基哌嗪(0.06ml；0.62mmol；5eq.)，反应混合液在室温下搅拌2小时，反应加水淬灭再用碳酸钠中和，减压浓缩反应混合物，剩余物置于二氯甲烷中，产物用二氯甲烷萃取，有机层用10％柠檬酸洗涤，用MgSO4干燥，.蒸去溶剂，剩余粗产物用柱层析纯化得到6mg(9％)白色粉末目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(d，J＝3Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.24(dd，J＝9and 3Hz，1H)，7.72(dd，J＝9and 3Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.15(d，J＝3Hz，2H)，6.27(m，1H)，3.85(s，6H)，3.75(s，2H)，2.57(m，8H)，2.52(s，3H).HPLC(最大吸收峰)90％，保留时间3.34分钟.LC/MS：MS：(ES+)：550.5，(ES-)：548.5。
实施例150：5-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺 (150)-盐酸盐
Figure A20068003963901492
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺(584mg；0.97mmol；1eq)悬浮于乙醇(10ml)，然后加入水合肼(0.14ml；2.91mmol；3eq)，反应混合物室温搅拌5天，过滤混合物，固体用乙腈洗涤，然后在乙醇中重结晶，真空干燥后得到184mg(40％)目标化合物母体。母体(50mg；0.11mmol；1eq)用氯化氢(84.82μl；1.25M；O.11mmol；1eq)在甲醇中处理得到20mg(37％)黄色固体目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.27(br s，2H)，7.94-7.85(m，1H)，7.84(d，J＝3.8Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，6.18(t，J＝2.3Hz，1H)，4.23-4.16(m，2H)，3.70(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95.99％；保留时间3.16分钟.LC/MS：(ES+)：472.5，(ES-)：470.4。
实施例A：生物学检测
本发明的化合物抑制PI3K诱导的脂质磷酸化的效用可以用以下的结合试验测定。本试验将闪烁亲近测定技术(SPA，Amersham)与新霉素(一种多阳离子抗生素)以高亲和性和特异性与磷脂结合的能力组合起来。闪烁亲近测定法基于弱发射同位素(如3H、125I、33P)的性质。用新霉素包衣的SPA珠在同一个孔中与重组PI3K和放射性ATP一起孵育后，通过特异性结合于新霉素捕获SPA珠上的放射性磷脂，可检测磷酸化的脂质底物。
向含有10μl受试式(I)化合物(溶解在10％DMSO中；得到浓度为100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122和0.0003μM受试化合物)的96孔MTP中，加入以下试验组分：1)10μl脂质微球；2)20μl激酶缓冲液(P
Figure A20068003963901501
162μM/300nCi，MgCl2 2.5mM，DTT 2.5mM，Na3VO4 25μM in Hepes 40mM，pH 7.4)；和3)10μl(100ng)重组人GST-PI3δ(在Hepes 40mM(pH 7.4)，乙二醇4％中)。在温和搅动下室温孵育分钟后，加入含有250μg新霉素包衣的PVT SPA珠、ATP 60mM和EDTA 6.2mM的PBS溶液200μl，终止反应。在温和搅动下，进一步室温孵育60分钟，使得磷脂结合在新霉素-SPA珠上。1500x g沉淀新霉素包衣的PVT SPA珠5分钟后，在Wallac MicroBetaTM平板计数器中闪烁计数，定量测定放射性PtdIns(3)P。
下表I中显示的数值是对于PI3K的IC50(M)，即为达到靶标50％抑制所需要的量。所述的数值表明吡嗪化合物对于PI3K具有相当的抑制效力。
下表I列出了本发明的化合物抑制活性的例子。
表I：吡嗪化合物对于PI3K IC50值
实施例No   PI3KIC50(M)
实施例No   PI3KIC50(M)
  29   0.240
  13   0.080
  11   0.430
  86   0.073
  65   0.056
  144   0.030
  138   0.027
实施例B：SCF-诱导的肥大细胞中的PKB/Akt磷酸化
方法：从4-8周龄的野生型小鼠分离出原始骨髓细胞，并用含20ng/mL干细胞因子(SCF)(PeproTech，Switzerland)和20ng/mL的IL-3(PeproTech，Switzerland)的培养基培养至少4周，产生肥大细胞。肥大细胞特异性表面标志的表达采用抗c-kit的抗体(cKit-PE mouseantibody；Pharmingen)用FACS分析法确认。细胞在SCF和IL-3存在下培养。为了诱导PKB/Akt磷酸化，肥大细胞重悬成2.5×106细胞/mL，在缺乏SCF或IL-3培养基中饥饿24小时。用化合物或1％DMSO预培养20分钟后，细胞用20ng/mL的SCF于37℃激活5分钟，用1.5％三聚甲醛固定20分钟，并用0.2％Triton X-100室温透性化10分钟。可用磷酸-丝氨酸-473特异性抗体(Cell Signaling)和标准FACS方法观察PKB/Akt的磷酸化。
结果：SCF-诱导的对Akt磷酸化的抑制作用
下表II列出了本发明化合物抑制活性的例子。
表II
  实施例n°   IC50   M
  150   0.09
  130   0.13
  131   0.15
  138   0.18
  134   0.21
  139   0.27
  39   0.35
  149   0.39
  137   0.40
  20   0.41
  135   0.54
  132   0.68
  109   0.82
  65   1.19
  106   1.22
  136   1.22
  95   1.60
  38   1.89
  56   2.42
实施例C：IgM-诱导的B细胞Akt的磷酸化
方法：
体外刺激：
在Ficoll gradient之后(Ficoll-PaqueTM Plus PHARMACIA ref：17-1440-03)从Buffy coat(Geneve Hospital)中制备人PBMC。
在无血清的RPMI(GIBCO Ref：72400-21)中将细胞浓度调节到106细胞/ml。刺激前，90lofPBMC悬液用10l稀释的化合物在96孔园底板中37℃孵育20分钟。
每孔加入30 110g/ml的羊抗IgM(Jackson Immuno-research)Fab’2激活B细胞。5分钟后，用4％的三聚甲醛终止细胞激活(室温10分钟)。
然后用0.15％Triton处理20分钟固定PBMC，用PBS洗涤两次，用50％的甲醇透性化15分钟。
表面染色：
PBMC用PBS洗涤两次，在PBS-4％FCS中重悬，用抗P-Akt(1/100稀释)在室温孵育一小时。
洗涤一次后，PBMC进一步用抗-CD19-PE(BD Biosciences)、抗-IgM-FITC(BDBiosciences)和羊抗兔IgG-Alexa 647(Molecular probe)的混合物染色30分钟。
流式细胞仪分析
洗涤后，PBMC(外周血单核细胞)在配备633氦氖激光的FACSCalibur仪器(BDBiosciences)上分析，或贮存在4℃以备进一步分析。在CD19阳性区域收集每个样品的5103B细胞情况。
结果：抑制IgM-诱导的Akt磷酸化
下表III列出了本发明化合物抑制活性的例子。
表III
  实施例n°   IC50  M
  150   0.007
  39   0.011
  131   0.013
  138   0.016
  65   0.021
  20   0.024
  15   0.026
  111   0.026
  139   0.027
  13   0.03
  14   0.034
  137   0.04
  38   0.04
  130   0.06
  42   0.11
  110   0.14
  101   0.15
  129   0.29
  136   0.37
实施例D：被动性皮肤过敏(PCA)
方法：
雌性Balb/c小鼠(Elevage Janvier)(8周龄)在备皮的背部经皮注射抗-DNP IgE(50ng，20μl，id，2个注射部位)。24小时后，接受静脉注射DNP-人血清白蛋白(50μg/鼠)和球后注射伊文思蓝(25mg/kg)。30分钟后，动物处死。去除背部皮肤。渗出染料(孔直径：5mm)从2处洞孔用甲醛萃取，荧光定量(E1：585nm，E2：660nm)。
DNP-人血清白蛋白和伊文思蓝刺激前2小时，通过口服途径给予30mg/kg的抑制剂。
结果：
采用本方法，实施例65在30mg/kg对血管通透性显示出84％的抑制。
实施例E：药物制剂的制备
制剂1-片剂：
式(I)的化合物以干粉末状态和干凝胶以大约1∶2重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。混合物压片形成240-270mg片剂(每片含80-90mg活性吡嗪化合物)。
制剂2-胶囊：
式(I)的化合物以干粉末形式和稀释剂淀粉以大约1∶1重量比混合。混合物被填充到250mg的胶囊中(每胶囊含125mg活性吡嗪化合物)。
制剂3-液体：
式(I)化合物(1250毫克)，蔗糖(1.75g)和黄原胶(4毫克)混合，通过一个10目筛(U.S.sieve)，然后在水中和先前准备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50毫克)混合。苯甲酸钠(10毫克)、调味剂和调色剂用水稀释，搅拌加入。加入足够的水使总体积为5毫升。
制剂4-片剂
式(I)的化合物以干粉末和干凝胶以大约1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。混合物压片制成450-900mg片剂(每片含150-300mg活性吡嗪化合物)。
制剂5-注射剂
式(I)的化合物溶解于无菌平衡盐注射用水介质中，浓度大约为5mg/ml。

Claims (28)

1.按照式(I)的吡嗪衍生物
Figure A20068003963900021
其中：
A，B，D和E独立地选自C和N，以使R环是芳香环。
R1选自氢，卤素，硝基，C1-C6烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R2选自氢，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R3选自氢，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，烷氧基和芳基，杂芳基；
R4选自C1-C6．烷基，C2-C6-烯基，C2-C6．炔基，芳基，杂芳基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基C1-C6-烷基，杂芳基C1-C6-烷基，C3-C8环烷基C1-C6-烷基，杂环烷基Cl-C6-烷基，芳基C2-C6-烯基和杂芳基C2-C6-烯基；
n是从O，1，2，3和4选取的整数；
和它的几何异构体，其作为对映体，非对映异构体，互变异构体，外消旋形式的光学
活性形式及其药学可接受的盐，用作药物。
2.按照通式(I)的吡嗪衍生物
Figure A20068003963900022
其中
A，B，D和E独立地选自C和N，以使R环是芳环；
R1选自H，卤素，硝基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R2选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R3选自H，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，烷氧基和芳基，杂芳基；
R4选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，C3-C8环烷基，杂环烷基，芳基C1-C6-烷基，杂芳基C1-C6-烷基，C3-C8环烷基C1-C6-烷基，杂环烷基C1-C6-烷基，芳基C2-C6-烯基和杂芳基C2-C6-烯基；
n是从0，1，2，3和4选取的整数；
其中第一个限制条件是：如果R4是噻吩基，它不选自下列基团：未取代噻吩基，未取代的氯-5-噻吩基和未取代溴-5-噻吩基；
第二个限制条件是：如果R4是苯基，它是单取代苯基，并且不是选自下列基团的：对-溴苯基，对-甲氧基苯基，对-乙氧基苯基，邻-，间-或者 对-氯苯基；间-或对-甲基苯基；邻-或者对-氟苯基；邻-三氟甲基-苯基；对-或 间-硝基苯基；对-乙酰氨基-苯基和对-氨基苯基；或者它是多取代苯基，并且不是选自以下基团的未取代的联取代苯基：间-，对-二甲基苯基；间-，间-二甲基苯基；邻-，对-二甲基苯基；邻-，间-二甲基苯基；邻-甲基对-氟苯基；间-，间-二氯苯基；邻-，间-二氯苯基；对-氯间-硝基苯基和邻-乙氧基间-溴苯基；
最后的限制条件是：其中R4是1，4苯并二噁烷，它是取代的苯并二噁英；
和它的几何异构体，其作为对映异构体，非对映异构体，互变异构体，外消旋形式的光学活性形式及其药学可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的吡嗪衍生物，其中R1选自H和卤素。
4.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R2是甲基。
5.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R3选自H和烷氧基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R3选自卤素，芳基和任意取代的杂芳基。
7.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R4选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基C1-C6-烷基和杂芳基C1-C6-烷基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R4选自芳基和杂芳基。
9.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中A，B，D和E是碳。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的吡嗪衍生物，其中A是氮；B，D和E是碳。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的吡嗪衍生物，其中A，B和E是碳；D是氮。
12.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R1选自H和卤素；R2是甲基；R3选自氢和烷氧基；R，n，R4，A，B，D和E按照前述权利要求定义。
13.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R1选自H和卤素；R2是甲基；R3选自氢和烷氧基；A，B，D和E是碳；R，n和R4按前述权利要求定义
14.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，其中R1是氢；n是3；R2是甲基；R3选自氢和烷氧基；A，B，D和E独立地选自碳和氮，使得R是任意取代的吡啶基；R4按前述权利要求定义。
15.根据上述权利要求中任一项所述的吡嗪衍生物，选自下列化合物组：
4-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺；
5-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}丙酸甲酯；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷基-1-基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
2-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
2-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基1}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4--氟苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯；
5-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸；
3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}丙酸；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻唑-4-磺酰胺；
4-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基1-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺
4-溴-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺；
4-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
4-乙酰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺；
4-乙酰基N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻唑-4-磺酰胺；
3-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸；
3-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{6-氯-3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲烷磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲烷磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯；
N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸；
N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲烷磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺；
4-溴-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰胺；
4-甲氧基-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸
N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺；
4，5-二氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基甲基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-6-硝基喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷基-1-基磺酰基)苯磺酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
6-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰氨；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氰基苯磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟-2-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
4-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸甲酯；
N-{3-[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺；
4-(氨基甲基)-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(羟基甲基)苯磺酰胺；
3-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(羟基甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺；
4-[({3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-(3-甲氧基丙基)苯酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(4-甲基哌嗪基-1-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺；
5-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺。
16.根据权利要求2-14的任一权利要求的吡嗪衍生物，选自下列化合物组：
4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
5-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氟-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；和
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺。
17.权利要求1-16的吡嗪衍生物及其异构体和它们的混合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病，和/或炎症性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，细菌或病毒感染，过敏症，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板凝聚，癌症，移植，精子活动，红血球缺陷，移植排斥或者肺损伤中的应用。
18.根据权利要求17的应用，其中所述的疾病选自：多发性硬化症、牛皮癣、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、肺炎、血栓症或脑感染/炎症如脑膜炎或脑炎。
19.根据权利要求17的应用，其中所述的疾病选自：阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈症、CNS创伤、卒中或缺血状态。
20.根据权利要求17的应用，其中所述的疾病选自：动脉硬化症、心脏肥厚、心肌功能不全、血压升高或血管收缩。
21.根据权利要求17的应用，其中所述的疾病选自：慢性阻塞性肺病、过敏性休克、纤维化、牛皮癣、过敏性疾病、哮喘、中风或缺血状态、缺血再灌注、血小板凝聚/激活、骨骼肌萎缩/肥厚、癌组织的白细胞募集、血管形成、侵袭、转移、黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓血症、移植排斥、肾小球硬化症、肾小球坏死、进展性肾纤维化、肺炎或一般肺气道感染的内皮细胞和上皮细胞损伤。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的吡嗪化合物调节特别是抑制PI3激酶的活性的用途。
23.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1-16求中任一项所述的吡嗪衍生物，和药学可接受的载体、稀释剂或者其赋形剂。
24.权利要求1-16中任一项所述的吡嗪衍生物的制备方法，包括式(II)的化合物和式(III)的苯胺在无碱条件下进行反应的步骤：
Figure A20068003963900101
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4按照前述权利要求中任一项所定义。
25.权利要求1-16中任一项所述的吡嗪衍生物的制备方法，包括式(XI)的胺衍生物和式(IX)的磺酰氯在碱存在下进行反应的步骤：
Figure A20068003963900111
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4按照前述权利要求中任一项所定义。
26.根据权利要求25的方法，其中碱是吡啶。
27.式(XI)的化合物：
Figure A20068003963900112
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3按照前述权利要求中任一项所定义，限制条件是式(XI)的化合物不是N-(3-甲氧基苯基)-2，3-喹喔啉二胺(RN 165058-49-1)，也不是3-[(3-氨基-2-喹喔啉基)氨基]-苯酚(165058-51-5)。
28.按照权利要求27的化合物，选自以下化合物：
N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基2-吡咯-1-基1-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-氯-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(3-甲氧基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-溴-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺。
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