CN104640862A - 新的杂芳基和杂环化合物、其组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的式I-1、I-2或I-3的杂芳基和杂环化合物、包含它们的药物组合物，以及它们在抑制PI3K的活性及治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症中的用途和方法。

Description

新的杂芳基和杂环化合物、其组合物及方法
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及新的杂芳基和杂环化合物、包含它们的药物组合物，以及它们在抑制PI3K的活性及治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症中的用途和方法。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3-kinases或PI3Ks)是一个酶家族，它参与调控细胞功能，例如细胞生长、增殖、分化、运动、存活和细胞内运输。当细胞暴露于各种生物刺激后，PI3Ks首先磷酸化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸盐(PtdIns(4，5)P2，PIP2)的肌醇环的3′位羟基，产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸盐(PtdIns(3，4，5)P3，PIP3)。所产生的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸盐，通过作为脂质-结合区域(例如各种细胞蛋白的普列克底物蛋白同源(PH)区域)的对接平台成为第二信使而发挥重要的作用。这些包括触发下游激酶级联反应的激酶(例如3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB)/Akt)，以及用来控制小GTP酶的活性的鸟嘌呤-核苷酸交换因子(例如Vav和P-Rex)(T Rückle，M.K.et al.Nature Reviews Drug Discovery，2006，5，903-9018)。
根据序列同源性和脂质底物特异性，PI3K家族可分为三类：I、II和III。研究最多的和本发明的重点的I类PI3Ks是异二聚体蛋白，每个蛋白含有一个较小的调节区域和一个较大的110kDa催化区域，该110kDa催化区域有4个亚型，分化为p110α，p110β，p110γ和p110δ(T.J.Sundstrom.et alOrg.Biomol.Chem.，2009，7，840-850)。其中：p110α，p110β和p110δ在一起，被称为IA类PI3K，它们与p85的调节亚基结合，并且主要被蛋白酪氨酸激酶-偶联受体(RTK)和/或Ras蛋白启动；而作为唯一的IB类成员的PI3Kγ，则与两个非催化亚基p101或p87中的其中一个结合，并通过直接与G-蛋白βγ二聚体和相互作用被G-蛋白偶联受体(GPCRs)启动，其中Ras蛋白与免疫调节功能有着广泛的关联。
所有四个I类催化PI3K亚型都在体内显示出了特征性的表达模式。p110α和p110β在所有细胞中普遍表达，而p110γ和p110δ主要在白细胞，内皮细胞和平滑肌细胞中表达(T.J.Sundstrom.et alOrg.Biomol.Chem.，2009，7，840-850)。删除IA类亚型p110α或β会引起胚胎死亡(E9.5-E10)(Bi L，Okabe I.et al.J Biol Chem，1999，274：10963-8.；Bi L，Okabe I.et al.Mamm Genome.2002，13，169-72)。虽然p110γ缺陷型小鼠没有最理想的免疫反应，但是它们仍能正常发育和繁殖，这是因为p110γ在T细胞活化以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞中的迁移有缺陷。p110δ缺少型小鼠也是可以发育和繁殖的，但在T，B细胞活化中表现出显著的缺陷(A Ghigo.et al.BioEssays 2010，32：185-196)。
PI3K/AKT信号通路的失调和过度活跃在癌细胞中已被牢固确立。原则上，调节PI3K从而控制PIP3水平应该能调节AKT活性，并最终抑制肿瘤的生长。PI3Kδ的表达一般只限于造血细胞类型。p110δ亚型在B细胞肿瘤中被组成性启动。特定灭活p110δ亚型的遗传学和药理学方法，已经证明了其在治疗B细胞恶性肿瘤中的重要作用(B.J.Lannutti.et al.Blood.2011，117，591-594)。以往的研究表明，CAL-101是一个有效的选择性p110抑制剂，它对血液来源的癌细胞具有广谱的抗肿瘤活性(Lannutti B.J.Am SocHematol.2008；112.Abstract 16；Flinn I.W.et al.J.Clin.Oncol.2009；27(A3543))。
除了癌症，PI3K也被认为是炎症和自身免疫性疾病的靶点。亚型p110δ和p110γ主要在免疫系统的细胞中表达，并有助于先天免疫和获得性免疫。p110δ和p110γ调节多种免疫细胞的功能。例如，抑制p110δ会导致抑制B细胞的活化和功能，会抑制T淋巴细胞的增殖、T细胞的运输和Th1-Th2的分化以及调节性T细胞的功能。抑制p110δ和p110γ会导致嗜中性粒细胞(白细胞)趋化作用的抑制，会抑制肥大细胞活化、完整的巨噬细胞吞噬功能和内皮细胞的启动。抑制p110γ可启动小胶质细胞(C.Rommel.et al.Current Topics in Microbiology and Immunology，2010，1，346，279-299)。因此，特异性的p110δ或p110γ亚型抑制剂有望对这些疾病具有治疗效果，而不干扰对其他细胞系统的正常功能起重要作用的常规PI3K信号通路。p110δ和p110γ支持这一假设，即单独阻断p110δ、单独阻断p110γ或两者双重阻断，都会在药理抑制中呈现出独特的治疗时机，但是这两个PI3K亚型同时作用有可能会在治疗各种复杂的免疫介导的炎性疾病中产生更好的临床效果。就类风湿性关节炎而言，磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)，尤其是PI3Kδ和PI3Kγ，在疾病进展的所有阶段均起关键性和特异性作用：在B细胞和T细胞的抗原信号通路中，在FcRs的信号下游通路中，以及在肥大细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和滑膜细胞的细胞因子受体和趋化因子受体的信号下游通路中(C.Rommel.et al.Nature Reviews Immunology，2007，7，191-201)。虽然类风湿性关节炎的发病机制尚不完全清楚，但是趋化因子和其他化学因子在炎症的关节中已被检测到，并且负责补充关节中的白细胞。这些当中，嗜中性粒细胞构成了最丰富的种群，并能够诱导炎症反应和组织损伤(T Rückle，M.K.et al.Nature Reviews Drug Discovery，2006，5，903-9018)。阻断造血细胞的PI3Kδ和/或PI3Kγ能有效抑制嗜中性粒细胞的趋化作用，相应地，也能抑制关节炎症和软骨糜烂的发展。
本发明公开了一些新的化合物，在一些实施方案中它们是包括p110δ、p110γ、p110α和p110β在内的PI3Ks激酶活性抑制剂。因此，这些化合物在治疗与不适当的p110δ、p110γ、p110α和p110β活性相关的各种疾病中具有潜在的治疗效果，如癌症，炎症性、过敏性和自身免疫性疾病及白血病等，尤其是系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)，过敏性疾病，呼吸系统疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，多发性硬化症，以及发病和/或发展均由炎性损伤驱动的所有的病理情况，如心肌梗死和癌症。
发明概述
本发明提供了一种式I-1、I-2或I-3的化合物：
和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所有的取代基如发明详述中的定义。
本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种抑制PI3K活性的方法，包括使所述的激酶与有效量的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了一种治疗对抑制PI3K有响应的疾病的方法，包括给予治疗个体有效量的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗对抑制PI3K有响应的疾病的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在生产用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的药物中的用途。
本文所述的治疗主体可以是人。
发明详述
本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物：
和/或其溶剂化物，外消旋混合物，对映异构体，非对映异构体，互变异构体，或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Z为N或CH；
R1选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、-(CR’R”)n-杂环基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-杂芳基，其中杂环基、芳基和杂芳基独立地为5-6元的单环，并任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；
R2和R3分别独立地选自氢、任选被取代的C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、-CN、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”、任选被取代的5-6元单环杂芳基；
R5选自氢和任选被取代的C1-C4烷基；
或者R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环；
R’和R”分别独立地选自氢、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-6元单环的杂环基；
或者R’、R”和与它们均相连接的氮原子或碳原子一起，形成任选被取代的3-7元杂环；
m和n分别为0、1、2或3；
p为1或2；
W为杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(＝N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的5-6元单环杂环基和任选被取代的5-6元单环杂芳基；
条件是，式I-1中，当Z为N时，R3、R5和与它们相连接的原子一起必须形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环，并且当R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的5元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环时，R4不为氢、-CN或氨甲基；
其中，以上每个任选被取代的基团的取代基没有特别指定，可以是未被取代的或者被一个或多个，例如一个、两个或三个取代基独立地取代，这些取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一些实施方案中，每个任选被取代的基团可以是未被取代的或者被一个或多个，例如一个、两个或三个取代基独立地取代，这些取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、C1-C10烷基(较佳为C1-C6烷基，更佳为C1-C4烷基)、C2-C10烯基(较佳为C2-C6烯基，更佳为C2-C4烯基)、C2-C10炔基(较佳为C2-C6炔基，更佳为C2-C4炔基)、C1-C10烷氧基(较佳为C2-C6烷氧基，更佳为C2-C4烷氧基)、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、芳基和杂芳基，其中烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一些实施方案中，每个任选被取代的基团可以是未被取代的或者被一个或多个，比如一个、两个或三个取代基独立地取代，这些取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-SO2CH3、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、吗啉基、苯基和嘧啶基，其中吗啉基、苯基和嘧啶基进一步任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-CF3和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，任选被取代的烷基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和SO2R’；其中R’选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，任选被取代的烯基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，任选被取代的炔基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，任选被取代的环烷基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，任选被取代的杂芳基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-N R’R”、-NR’COR”、-COR’、-CONR’R”、-SO2R、-SR’和-C(＝NOR’)-R”、C1-C4烷基、C3-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中
R’和R”分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷基；
或者R’、R”和与它们均相连接的氮原子或碳原子一起，形成任选被取代的3-7元杂环。
在一些实施方案中，任选被取代的芳基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和SO2R’；其中R’选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，任选被取代的杂环基可以是未被取代的或者被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中：C1-C4烷氧基被C1-C4烷氧基所任选取代，R’选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，
Z为N，
R1选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、-(CR’R”)n-杂环基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-杂芳基，其中杂环基、芳基和杂芳基独立地为5-6元的单环，并任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；
R2选自氢和任选被取代的C1-C4烷基；
R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环；
R4选自卤素、C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”和任选被取代的5-6元单环杂芳基，其中C1-C6烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基、-OH和卤素；
R’和R”分别独立地选自氢、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的5-6元单环杂环基；或者R’、R”和与它们均相连接的氮原子或碳原子一起，形成任选被取代的3-7元杂环；
m和n分别为0、1、2或3；
p为1或2；
W为杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(＝N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的5-6元单环杂环基和任选被取代的5-6元单环杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中：Z为N，R3、R5和与它们相连接的原子一起形成杂环，该杂环为任选被取代的
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中：Z为N，R3、R5和与它们相连接的原子一起形成杂环，该杂环为任选被取代的
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z为N，R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的5元饱和的或部分不饱和的单环杂环，该单环杂环包含一个或多个，较佳地为一个或两个选自N、O和S的杂原子；R1，R2，R4和W如本文所定义。
在一些实施方案中，所述的5元单环的、饱和的或部分不饱和的杂环选自这些中的每一个均可任选被取代。
在一些实施方案中，所述的5元单环的、饱和的或部分不饱和的杂环为该杂环可任选被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z为N，R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环，该杂环包含一个或多个，较佳地为一个或两个选自N、O和S的杂原子；R1、R2、R4和W如本文所定义。
在一些实施方案中，所述的6元单环的或双环的饱和杂环为 这些中的每一个均可被任选被取代。
在一些实施方案中，所述的6元单环的或双环的饱和杂环为该杂环可被任选被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，Z为N，所述的由R3、R5和与它们相连接的原子形成的杂环，可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、氧代(oxo)、-SO2Ra、-ORa和任选被取代的C1-C6烷基；其中Ra为C1-C6烷基，该C1-C6烷基可任选被C1-C6烷氧基取代。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，Z为N，所述的由R3、R5和与它们相连接的原子形成的杂环，可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自氧代(oxo)、-SO2Ra和-ORa；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，这些中的每一个均可任选被取代；
Ra选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，这些中的每一个均可任选被C1-C4烷氧基取代。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，Z为N，R3和R5如上文所定义；R2为氢。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，Z为N，R3和R5如上文所定义；R4选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NRR”，其中C1-C6烷基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基、羟基和卤素。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，Z为N，R3和R5如上文所定义；R4选自卤素、-CF3和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，Z为N，R3和R5如上文所定义；R4为氟、氯或溴。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，所述的式I-1为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，其中：Z为CH；R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环，该杂环包含一个或多个，较佳地为一个或两个选自N、O和S的杂原子；R1、R2、R4和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的杂环，该杂环选自：
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；所述的由R3、R5和与它们相连接的原子形成的杂环，可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、氧代(oxo)、-SO2Ra、-ORa和任选被取代的C1-C6烷基；其中Ra为可任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；所述的由R3、R5和与它们相连接的原子形成的杂环，可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：氧代(oxo)、-SO2Ra和-ORa以及任选被取代的C1-C4烷基；其中Ra为C1-C4烷基，其可任选被C1-C4烷氧基取代。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；R3和R5如上文所定义；R2为氢。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；R2和R3分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；R5为氢。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；R1、R2、R3、R5和W如上文所定义；R4选自氢、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、或任选被取代的5-6元单环杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH；R1、R2、R3、R5和W如上文所定义；R4选自氢、卤素、C1-C4烷基和5-6元单环杂芳基，其中5-6元单环杂芳基可任选被C1-C4烷基取代。
在一些实施方案中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，所述的式I-1、I-2和I-3分别对应为II-1、II-2和II-3：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和W如本文所定义。
在一些实施方案中，R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(CR’R”)n-吗啉基、-(CR’R”)n-苯基、-(CR’R”)n-吡啶基、或-(CR’R”)n-嘧啶基，其中烷基、吗啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基分别独立地可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、-NR’R”、-CN、-CF3和-SO2R’。n、R′和R”如本文所定义。
在一些实施方案中，R1为(CR’R”)n-芳基，n为0并且所述的芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-C4烷氧基和-SO2R’。n、R′和R”如本文所定义。
在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基，其可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-NR’R”、-CN、-CF3、-SO2R’、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R1选自C3-C6环烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基，这些基团中的每一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-NR’R”、-CN、-CF3和-SO2R’；R’和R”分别独立地选自氢或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1为(CR’R”)n-苯基，n为0并且所述的苯基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-C4烷氧基和-SO2R’。
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R’和R”分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，R’和R”分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH和-CF3。
在一些实施方案中，n为0、1或2。
在一些实施方案中，W选自IV-1至IV-22：
在一些实施方案中，W选自IV-1至IV-22，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-NR’COR”、-C(O)R’、-C(＝N-OR’)-R”、-S(O)pR’、-SR’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂环基和5-6元单环杂芳基；其中，烷基、烯基、炔基、杂环基和杂芳基进一步可任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和-NR’R”；
R’和R”分别独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或4-6元杂环基；其中，烷基可任选被一个或多个选自以下的基团所取代：羟基、卤素和C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，W为IV-2，其可被选自以下一个或多个基团取代：-CN、-NH2、C1-C6烷基和-C(O)R’；R’为可任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或者R’为可任选被一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，W为IV-2，其被-C(O)R’取代；R’为可任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，W为IV-2，其被-C(O)CF3取代。
在一些实施方案中，W为IV-2，其被-C(O)R’取代；R’为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，W为IV-4，其可被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素和-C(O)R’。
在一些实施方案中，W为IV-4，其被-CN取代。
在一些实施方案中，W选自IV-1至IV-22，其可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NH2、-S(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHCOCH3、乙烯基、-CH≡CCH2OH、吗啉基、1H-吡唑基、吡啶基、嘧啶基，其中，吡啶基和嘧啶基又可进一步任选被以下基团取代：甲基、卤素、氨基或甲氧基。
在一些实施方案中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，Z为N。
在一些实施方案中，Z为CH。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物，Z为CH。R2和R3分别独立地选自氢、甲基和乙基；以及R5为氢。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R1选自5-6元的单环芳基和杂芳基，其可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素和C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R1为苯基或吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素和C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R3、R5和与它们相连接的原子一起形成杂环，该杂环为任选被取代的R1、R2、R4和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R3、R5和与它们相连接的原子一起形成其可任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-6烷基和C1-C4烷氧基；R1、R2、R4和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R3、R5和与它们相连接的原子一起形成其可任选被一个或多个甲基或乙基取代；R1、R2、R4和W如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R4选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基和C2-C6炔基；R1、R2、R3、R5和W如本文所定义。在一些实施方案中，所述的C1-C6卤代烷基为-CF3。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；W选自式IV-2、IV-3、IV-4、IV-6和IV-16，这些中的每一个均可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NR’R”、C1-6烷基和-C(O)R’，其中R’和R”分别独立地选自氢、C1-6烷基和C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了至少一种式I-1的化合物，其中Z＝N；R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；W选自式IV-2、IV-3、IV-4、IV-6和IV-16，这些中的每一个均可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-CH3，-C(O)CH3和-C(O)CHF2。
本发明还提供了选自化合物1至521的至少一种化合物和/或至少一种其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种组合物，包括本文所述的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种抑制PI3K活性的方法，包括使所述的激酶与有效量的本文所述的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了一种用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的方法，包括给予需要这类治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗对抑制PI3K有响应的疾病的本文所述的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种本文所述的至少一种式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐在生产用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，如上所述对抑制PI3K有响应的疾病为基于免疫系统的疾病或癌症。
在一些实施方案中，所述的基于免疫的疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化症、哮喘、血管球性肾炎、红斑狼疮、或者与上述疾病相关的炎症，所述的癌症为淋巴瘤或急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与另一种抑制不同于PI3K激酶的激酶活性的激酶抑制剂联合用药。
定义
除非在使用它们的上下文中另有说明，否则本说明书中所用的下列的词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义，。下列缩写词和术语在本文有所给出的含义：
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)是用来表明取代基连接的位点。例如，-CONH2指的是通过碳原子连接。
本文的术语“烷基”是指C1-C10直链或支链烃基。较佳地，“烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。更佳地，“烷基”指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“羟基烷基”指的是被羟基取代的烷基。“卤代烷基”指的是被卤素取代的烷基。“烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的烷基。“氨烷基”指的是被NRaRb取代的烷基，Ra和Rb可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的含有所示碳原子数的直链或支链烷基。烷氧基通常含有通过氧桥连接的1至10个碳原子。较佳地，“烷氧基”指的是直链或支链烷氧基，其中烷基部分包含1-6个碳原子。更佳地，“烷氧基”指的是直链或支链烷氧基，其中烷基部分包含1-4个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基，以及诸如此类的基团。
本文的术语“烯基”是指包含一个或多个C＝C双键的C2-C10直链或支链烃基。较佳地，“烯基”指的是包含一个或多个C＝C双键的C2-C6直链或支链烃基。更佳地，“烯基”指的是包含一个或多个C＝C双键的C2-C4直链或支链烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基和1-丁烯基。
本文的术语“炔基”，是指包含一个或多个C≡C三键的C2-C10直链或支链烃基。较佳地，“炔基”指的是包含一个或多个C≡C三键的C2-C6直链或支链烃基。更佳地，“炔基”指的是包含一个或多个C≡C三键的C2-C4直链或支链烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和的单环的或双环的环烃。此处的环烃可以是饱和的，也可以具有一个或多个双键(即部分不饱和)，但不是完全共轭的。双环环烷基的实例包括但不限于八氢并环戊二烯、十氢萘、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
环烷基还包括3至12元的单环环烃或稠合了5或6元芳香环的双环烃环，并且双环烃环的连接点在环烷基的环上。
术语“芳基”包括：5和6元C5-C6碳环芳香环，例如苯；8至12元双环体系，其中至少有一个环是碳环并且是芳香环，例如萘；以及11至14元三环体系，其中至少有一个环是碳环并且是芳香环，例如芴。
对于双环或三环体系，如果其中的一个或两个碳环芳香环稠合了其他的环(比如碳环、杂环或杂环芳香环)，那么由此得到的环体系是芳基，条件是连接点在碳环芳香环上。
例如，芳基包括与含有一个5至7元的非芳香碳环或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环稠合、或者与含有一个3至12元的环烷基稠合的5和6元C5-C6碳环芳香环，条件是连接点在碳环芳香环上。
由被取代的苯衍生物形成的并在环原子上具有自由化合价的二价原子基团被命名为取代的亚苯基。通过从命名以“-基”结尾的单价多环烃基中具有自由化合价的碳原子上去除一个氢原子而衍生得到的二价基团，其命名是在其相应的单价原子基团的名称上加上“-亚”，例如，具有两个连接点的“萘基”被称为“亚萘基”。但是，芳基不以任何方式包括下文另外定义的杂芳基，或与其重迭。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”是指：
5至8元芳香单环，其含有一个或多个、例如1至4个、或者在一些实施方案中含有1至3个、或者在一些实施方案中含有1至2个选自N、O和S的杂原子，而其余的环原子为碳原子；在一些实施方案中，单环“杂芳基”指的是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且其余的环原子为碳原子的5至6元芳香环；
8至12元双环，其含有一个或多个、例如1至6个、或者在一些实施方案中含有1至5个、或者在一些实施方案中含有1至4个、或者在另外一些实施方案中含有1至3个选自N、O和S的杂原子，而其余的环原子为碳原子，并且其中至少有一个杂原子存在于芳香环上；在一些实施方案中，“杂芳基”指的是9至10元双环芳香环，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，而其余的环原子为碳原子，并且其中至少有一个杂原子存在于芳香环上；以及
11至14元三环，其含有一个或多个、例如1至6个、或者在一些实施方案中含有1至5个、或者在一些实施方案中含有1至4个、或者在一些实施方案中含有1至3个选自N、O和S的杂原子，而其余的环原子为碳原子，并且其中至少有一个杂原子存在于芳香环上。
对于双环或三环，如果其中的一个或两个杂环芳香环稠合了其他的环(比如碳环、杂环或碳环芳香环)，那么由此得到的环体系是杂芳基，条件是连接点在杂环芳香环上。
例如，杂芳基包括与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环稠合、或者与5至7元环烷烃稠合的5至6元杂环芳香环，条件是连接点在杂环芳香环上。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑啉基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲唑基、吲哚基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、喹唑啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基和三唑并三嗪基。
通过从命名以“-基”结尾的单价多环烃基中具有自由化合价的碳原子上去除一个氢原子而衍生得到的二价基团，其命名是在其相应的单价原子基团的名称上加上“-亚”。例如，具有两个连接点的“吡啶基”被称为“亚吡啶基”。杂芳基不包括上文定义的芳基，或与其重迭。
被取代的杂芳基也包括被一个或多个氧取代基取代的环体系，例如，吡啶基N-氧化物。
术语“杂环”或“杂环基”是指3至12元单环的、双环的和三环的环，其含有一个或多个、例如含有1至5个、或者在一些实施方案中含有1至4个选自N、O和S的杂原子，而其余的环原子为碳原子；这些环可以是饱和的或部分不饱和的(即包含一个或多个双键)，但不是完全共轭的。在一些实施方案中，“杂环”是指含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且其余的环原子为碳原子的4至6元单环，。
杂环还包括与5或6元碳环芳香环或与5或6元杂环芳香环稠合的含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元的杂环，其连接点在杂环上。连接点可以在杂环的碳原子或杂原子上。杂环”或“杂环基”可以被氧代基团取代。
杂环还指包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的脂肪族螺环，条件是连接点在杂环上。
合适的杂环包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、吗啉基、呱嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、唑烷基、噻唑烷基和硫代吗啉基。
“任选的”或“任选地”，指的是随后描述的事件或情形可以发生或者可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选被取代的烷基”既包括“未被取代的烷基”又包括下文所定义的“被取代的烷基”。就包含一个或多个取代基的任意基团而言，本领域技术人员应当理解的是，这类基团不引入立体化学上不切实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。
本文所用的术语“取代”，指的是指定的原子或基团上的任意一个或多个氢原子被选自指定的范围中的基团替换，条件是不超过所述指定原子的正常化合价。当取代基为氧代(即＝O)时，原子上的两个氢被替换。只有当这类组合能得到稳定的化合物或有用的合成中间体时，取代基和/或变量的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指该化合物足够稳定以至于能够耐受从反应混合物中分离出来，并在随后能够配制成具有实用效用的药剂。除非另有说明，否则取代基被命名入母核结构。例如，应当理解的是，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与母核结构的连接点在烷基部分。
本文所述的化合物包括但不限于：它们的光学异构体、外消旋体以及其他混合物。在这些情况下，单个对映异构体或非对映异构体，即光学活性构型，可以通过不对称合成或通过拆分外消旋体或非对映异构体混合物来获得。对于外消旋体或非对映异构体混合物的拆分，可通过常规的方法来完成，例如在拆分剂存在下结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法完成。此外，这些化合物包括R-和S-构型的具有手性中心的化合物。这些化合物还包括晶型，包括多晶型物和包合物。类似地，术语“盐”也包括了所述化合物的盐的所有异构体、外消旋体、其他混合物、R-和S-构型、互变异构体和晶型。
本发明也包括式I-1、I-2或I-3代表的化合物，尤其是下文所述的和本文所列举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及其使用方法。
“药学上可接受的盐”，指的是无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗个体的式I-1、I-2或I-3代表的化合物的游离酸或碱的盐。一般参见：S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl and Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。
较佳地，药学上可接受的盐是指那些药理学上有效的并且适合于接触病人组织而无异常毒性、刺激或过敏反应的盐。式I-1、I-2或I-3的化合物可以具有足够的酸性基团、足够的碱性基团或兼具这两种类型的功能基团，并相应地与一些无机或有机碱、及无机和有机酸反应，形成一种药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式I-1、I-2或I-3的化合物含有一个碱性氮，则所需的药学上可接受的盐可以通过本领域中任何合适的方法制备获得。例如，用盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等无机酸处理游离碱，或者用有机酸处理，有机酸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸，吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)，α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)，氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)，芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)，磺酸(如月桂醇磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)，任何可共存的酸的混合物(如本文实施例中所给出的酸，以及任何其他的根据本领域的普通技能水平可被视为等价物或可接受的替代品的酸和它们的混合物)。
如果式I-1、I-2或I-3的化合物为一种酸，例如羧酸或磺酸，则所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备得到，例如，用无机或有机碱处理游离酸，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，任何可共存的碱的混合物，如本文实施例中所给出的碱，以及任何其他的根据本领域的普通技能水平可被视为等价物或可接受的替代品的碱和它们的混合物。合适的盐的例证包括，由氨基酸(如甘氨酸和精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸氢盐，伯、仲和叔胺，及环状胺，如苄胺、吡咯烷、呱啶、吗啉和呱嗪)衍生而来的有机盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生而来的无机盐。
“溶剂化物”例如“水合物”是通过溶剂与化合物的相互作用形成的。术语“化合物”包括化合物的溶剂化物，包括水合物。同样地，“盐”包括盐的溶剂化物，例如水合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
本文所用的术语“基团”、“基”或“片段”为同义词，用于表示与分子的价键或其他分子片段连接的官能团或分子片段。
术语“活性成分”，用于表示具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性成分”是具有医药效用的化学物质。
术语“处理”、“治疗”或“减轻”，指的是给予个体施用本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，以减缓(减少)不希望发生的生理变化或疾病，例如炎症或癌症的发展或扩散。本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状、减少疾病的严重程度、稳定(即，不恶化)疾病的状态、延迟或延缓疾病进展、改善或缓和病情、以及缓解(无论是部分还是全部)无论是检测到的还是检测不到的疾病。与那些不接受治疗的预计生存期相比，“治疗”也意味着可以延长生存期。需要治疗的个体包括具有这些疾病的症状或患有这些疾病的个体。
术语“有效量”是指通常足以对需要治疗具有由PI3K活性介导的疾病、紊乱或症状的患者产生治疗效果的PI3K抑制剂的量或剂量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药或施药的方式或途径，药物成分的药代动力学，疾病、紊乱或症状的严重程度和病程，个体先前的或正在进行的治疗，个体的健康状况和对药物的反应，以及主治医生的判断)来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。典型的剂量范围是从约0.0001至约200毫克活性成分每公斤个体体重每天，较佳地约为0.001至100毫克/公斤/天，或者约为0.01至35毫克/公斤/天，或者约为0.1至10毫克/公斤，每日一次或分剂量单位服用(例如，每日两次、每日三次、每日四次)。对于一个70公斤的人而言，合适剂量例证范围是从约0.05至约7克/天，或者约为0.2至约5克/天。一旦患者的疾病、紊乱或症状出现改善，可以调整剂量以维持治疗。例如，根据症状的变化可以将给药剂量或给药次数，或者将给药剂量和给药次数减少至维持所期望的治疗效果的水平。当然，如果症状减轻到了适当的水平，可以停止治疗。然而，对于症状的复发，患者可能需要间歇性长期治疗治疗。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性的降低。“抑制PI3K活性”是指与不存在本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐时的PI3K的活性相比，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的存在直接或间接响应导致PI3K活性的降低。该活性的降低可以是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与PI3K直接相互作用引起的，或者可以是由本文所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一种或多种影响PI3K活性的其他因子相互作用引起的。例如，本文所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可通过直接与PI3K结合而降低PI3K活性，也可通过(直接或间接地)影响其他因素来降低PI3K的活性，或者通过(直接或间接地)减少细胞或生物体中PI3K的数量来降低其活性。
此外，在治疗上述症状时，本发明的活性成分可与另外的活性组分联合用药。所述的另外的活性组分可以与式I-1、I-2或I-3的活性成分单独给药，或者可以将其包含在本发明的一种药物组合物的成分中。在一个特定的实施方案中，另外的活性组分是那些已知的或已被发现对治疗PI3K活性介导的症状、紊乱或疾病有效的成分，例如另一种PI3K调节剂或一种能有效拮抗与该特定的症状、紊乱或疾病相关的另一个靶点的化合物。联合用药可用于提高疗效(例如，通过将一种能增强本发明活性成分的效力或有效性的化合物包含入联合用药中)，降低一种或多种副作用，或者减少所需的本发明活性成分的剂量。
本发明的活性成分可单独或者与一种或多种另外的活性组分联合配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包括：(a)有效量的至少一种本发明的活性成分；和(b)药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的并且其他在生物学上适合于给予治疗个体的物质，例如惰性物质，其被加入到药理学组合物中或者用作溶媒、载体或稀释剂以方便活性成分的给药并与之相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种类型的糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
包含活性成分的一个或多个剂量单位的药物组合物的传送形式可以通过合适的药物赋形剂以及已知的或本领域技术人员可用的混合技术制备获得。所述的组合物可以使用本发明的方法并通过合适的传送途径给药，例如，口服、注射、直肠、局部、或眼部途径、或通过吸入。
制剂的形式可以是片剂、胶囊、袋装冲剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂、含片、粉针剂、液体制剂或栓剂。较佳地，所述的组合物可被配制成用于静脉滴注、局部给药或口服给药的形式。
对于口服给药而言，本发明的活性成分可以以片剂或胶囊的形式提供，或者作为一种溶液、乳剂或混悬剂提供。为了制备口服的组合物，活性成分可被配制成不同剂量，例如，约5毫克至5克每日，或约50毫克至5克每日，一次或分次剂量。例如，每日总剂量为约5毫克至5克每日的，可通过每日给药一次、两次、三次或四次来完成。
口服用片剂可包含活性组分与相容的药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等等。典型的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和海藻酸为典型的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂，如果有，可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如有需要，片剂可被包上一种如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料以延迟在胃肠道中的吸收，或者可被包上一种肠溶包衣。
用于口服给药的胶囊包括硬的和软的明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可以将活性组分与一种固体、半-固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性组分与水、一种油例如花生油或橄榄油、液体石蜡、单和双短链脂肪酸甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合制备得到。
用于口服给药的液体制剂可以是混悬剂、溶液、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以被冻干或作为一个干燥的产品呈现，其在使用前需用水或其他合适的溶媒重新配制。这些液体组合物可任选地包括：药学上可接受的赋形剂如助悬剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等等)；非水溶媒，例如油(例如，杏仁油或分馏的椰子油)、丙二醇、乙醇，或者水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；并且，如有需要，还包括调味剂或着色剂。
本发明的活性成分也可以经非口服途径给药。例如，组合物可被配制成栓剂用于直肠给药。对于注射途径包括静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射或皮下注射途径而言，本发明的活性成分可以以无菌的水溶液或混悬液形式提供，需将其缓冲至合适的pH值和等渗，或者以注射上可接受的油的形式提供。合适的水溶媒包括林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗的氯化钠。这些形式可以是单位剂量的形式如安瓿或一次性注射设备，也可以是多剂量的形式如可以不含适当剂量的药水瓶，或者是可以被用于制备注射用制剂的固体形式或预浓缩形式。用作说明的输注剂量范围为从约1至1000微克/公斤/分钟的与药物载体混合的活性成分，在从几分钟至几天的时间范围内。
对于局部给药而言，活性成分可以以约0.1％至约10％的浓度与药物载体混合。本发明活性成分的另一种给药方式为使用贴剂来影响经皮给药。
活性成分可选择地使用本发明的方法通过鼻腔或口腔吸入给药，例如，喷雾制剂也包含一种合适的载体。
本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以用商业上可获得的原料通过本领域已知的方法合成得到。下述的路线说明了大部分化合物的制备方法。在每一条路线中，R1、R2、R3、R4、R5和W如本文所定义。
路线I
路线II
路线III
路线IV
路线V
X为卤素
由此所得的化合物可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得其他目标化合物。合成化学转化记载于，例如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续的版本中。
实施例
下述实施例应确定为纯粹地作为示例，而不应当是以任何方式对本发明的限制。用到的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是也会有一些实验误差和偏移。除非另外说明，份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。所有核磁数据均由Varian 400-MR仪器产生。本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业管道获得。所有化合物的名字(除了试剂)由软件Chem draw 10.0产生。
以下实施例中使用到的缩写列表：
4AMS      4A分子筛
aq.       水溶液
ADP       二磷酸腺苷
ATP       三磷酸腺苷
n-BuOH    正丁醇
BOP       苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
CHAPS     3-[(3-胆胺丙基)二甲氨基]丙磺酸盐
conc.     浓的
DAST      二乙氨基三氟化硫
dba       二亚苄基丙酮
DBU       1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM       二氯甲烷
DHP       3，4-二氢-2H-吡喃
DIEA      N，N-二异丙基乙胺
DIBAL-H   二异丁基氢化铝
DMA       N，N-二甲基乙酰胺
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DPPA      叠氮磷酸二苯酯
dppf      1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
DTT       DL-二硫苏糖醇
Eaton′s试剂   7.7％的五氧化二磷的甲烷磺酸溶液
EDC            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EGTA           乙二醇-双-(2-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸
EtOAc          乙酸乙酯
g              克
h              小时
HATU           2-(1H-7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU           2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES          4-(2-羟乙基)-1-呱嗪乙磺酸
m-CPBA         3-氯过氧苯甲酸
MeOH           甲醇
mg             毫克
min            分钟
mL             毫升
NCS            N-氯代丁二酰亚胺
PE             石油醚
PyBrOP         三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
PCC            氯铬酸吡啶
r.t.           室温
Selectfluor    1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐
SEM            2-(三甲硅基)乙氧基甲基
TBAF           四丁基氟化铵
TBSCl          叔丁基二甲基氯硅烷
TEA            三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
THP        四氢吡喃
TLC        薄板色谱色谱
TMS        三甲基硅基
TsOH       对甲苯磺酸
TsCl          对甲苯磺酰氯
Xantphos   4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
中间体1：
3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在2升的瓶子中将NCS(107克，800毫摩尔)溶解在250毫升四氢呋喃中，在55-60℃剧烈搅拌条件下，向其中加入5-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯(83克，1000毫摩尔)，反应自发加热至回流约5分钟，然后在60-70℃下反应1.5小时。冷却至室温，往该体系中加入300毫升正己烷和300毫升水，分离有机相，浓缩，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
将上述粗品4，4-二氯-5-(三氯甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯(240克，941毫摩尔)溶解在2升甲醇中，冰浴冷却后，1小时内将甲醇钠(324克，6摩尔)溶于1.5升甲醇的溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完成后室温反应1小时。用2摩尔/升HCl溶液调节反应液到PH＝2，室温下继续搅拌15分钟，然后浓缩，加入2.5升乙酸乙酯和2升水。分离有机相，浓缩，将所得粗产物先经柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)，再重结晶，得橙色固体产物3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(91.3克，收率61％)。MS(m/z)：160.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，6.98(m，1H)，6.21(t，J＝2.6Hz，1H)，3.75(s，3H)。
中间体2：
3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(953毫克，5.0毫摩尔)溶解在3毫升(26.0毫摩尔)48％氢溴酸水溶液和20毫升水的混合体系中，在-5℃条件下，向其中滴加亚硝酸钠(966毫克，14.0毫摩尔)溶解于3毫升水的溶液，滴加完成后继续在该温度下反应30分钟。然后将溴化亚铜(2.01克，14.0毫摩尔)分批加入上述反应体系，升至室温反应30分钟，再回流反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，分离有机相，浓缩，通过柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体产物3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(562毫克，收率：52％)。MS(m/z)：218.0，220.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，6.86(t，J＝2.8Hz，1H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体3：
1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃下，将60％的氢化钠(12克，0.3摩尔)溶解在100毫升DMF中，于1小时内，向其中缓慢滴加3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(32克，0.2摩尔)溶于100毫升DMF的溶液，滴加完成后，继续在0℃反应2.5小时。然后，于30分钟内缓慢滴加O-(2，4-二硝基苯基)羟胺(48克，0.24摩尔)溶于100毫升DMF的溶液，继续在0℃下反应2.5小时，升至室温，反应过夜。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭后，再用乙酸乙酯萃取，有机相用10％氯化锂水溶液洗涤后浓缩，所得粗产物经过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(30克，收率：86％)。MS(m/z)：174.9(M+H)+。
将1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(30克，0.172摩尔)溶解在300毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液中，加热至130℃，焖罐反应过夜。反应液浓缩后，经柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)得到16克白色固体1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺，收率：58％。MS(m/z)：160.1(M+H)+。
中间体4：
1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0-5℃下，将60％的氢化钠(2.88克，72毫摩尔)溶解在90毫升DMF中，于30分钟内，向其中缓慢滴加3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(13.08克，60毫摩尔)溶于30毫升干燥DMF的溶液，滴加完成后，继续在该温度下反应30分钟。然后缓慢滴加入O-(2，4-二硝基苯基)羟胺(14.34克，72毫摩尔)溶于30毫升干燥DMF的溶液，室温反应16小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤、浓缩，所得粗产物通过柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)得到黄色油状物1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.5克，收率：89％)。MS(m/z)：233.0，235.0(M+H)+。
将1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.5克，53.6毫摩尔)溶解在80毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液中，该溶液在130℃下的密闭容器中反应过夜。反应液浓缩后，依次经过反相柱色谱(洗脱液：甲醇/水)和正向柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色固体1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺(6.0克，收率：55％)。MS(m/z)：203.9，205.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.47(s，1H)，6.89(d，J＝2.9Hz，1H)，6.47(s，2H)，6.09(d，J＝2.9Hz，1H)。
中间体5：
1-氨基-3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在氮气保护下，向溴化亚铜(7.25克，50毫摩尔)和碳酸铯(16.25克，50毫摩尔)溶于150毫升DMF的溶液中，加入环丙基乙炔(3.3克，50毫摩尔)，在120℃下反应15分钟，然后缓慢加入异氰基乙酸乙酯(11.4克，100毫摩尔)溶于20毫升DMF的溶液，在120℃下继续反应2小时。反应液浓缩后，经柱色谱纯化得到白色固体3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4.0克，收率：49.9％)。MS(m/z)：180.1(M+H)+。
在0℃下，向60％的氢化钠(210毫克，5.25毫摩尔)溶于10毫升DMF的溶液中，缓慢滴加3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(626毫克，3.5毫摩尔)溶于8毫升DMF的溶液，在0℃下反应1小时，再缓慢加入O-(2，4-二硝基苯基)羟胺(836毫克，4.2毫摩尔)溶于5毫升DMF的溶液，该温度下继续反应2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、柱色谱分离得到679毫克黄色固体1-氨基-3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。MS(m/z)：195.1(M+H)+。
将1-氨基-3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(679毫克，3.5毫摩尔)溶解在5毫升甲醇中，向其中加入5毫升氢氧化锂水溶液(1摩尔/升)，回流反应1小时。反应液浓缩后，加入1摩尔/升的稀盐酸，调节pH值约为7，用乙酸乙酯萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、浓缩，得到581毫克粗产物1-氨基-3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
将1-氨基-3-环丙基-1H-吡咯-2-甲酸(581毫克，约3.5毫摩尔)、氯化铵(1855毫克，35毫摩尔)、HATU(1330毫克，3.5毫摩尔)和DIPEA(2毫升，11.5毫摩尔)溶解在4毫升DMF中，室温反应过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、柱色谱分离，得到白色固体目标产物(166毫克，收率28％)。MS(m/z)：166.1(M+H)+。
中间体6和7：
1-氨基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺和2-乙基3-甲基1-氨基-1H-吡咯-2，3-二酸酯
在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体，参照中间体5所描述的方法，得到中间体6和中间体7。
中间体8
4-氯-3-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将5-氨基-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺(516毫克，3毫摩尔)和1毫升甲酰胺的混合反应液于180℃反应1小时。反应液冷却至室温，将水加入到反应体系中，过滤，所得固体通过甲醇重结晶得到白色固体3-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，收率99％。MS(m/z)：182.9(M+1)+。
将3-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(540毫克，3毫摩尔)溶解在3毫升三氯氧磷中，回流反应4小时。反应液浓缩后加入冰水，过滤析出的沉淀，并用水洗涤，得黄色固体，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：200.8(M+1)+。
中间体9
2-氨基-4-氯-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.4克，33毫摩尔)和3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(6克，33毫摩尔)溶解在3毫升DMF中，加入5毫升三乙胺，60℃反应过夜。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到白色固体产物3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸叔丁酯，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：273.0(M+1)+.
将上一步所得3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸叔丁酯(6克，22毫摩尔)溶解在20毫升三氟乙酸中，室温反应1小时，浓缩后用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液调节pH至3-4。过滤析出的固体，用水洗涤，得到白色固体产物3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸，未进一步纯化，直接用于下一步反应。收率61％。MS(m/z)：217.0(M+1)+。
将上一步所得3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸(2.9克，13.4毫摩尔)溶解在30毫升Eaton’s试剂中，75℃下反应3小时。反应液倒入冷的氨水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤后通过无水硫酸钠干燥、浓缩，得到黄色固体产物，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：199.0(M+1)+。
中间体10
(2S)-3-甲基-1-(2-吡啶甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸
将(S)-2-异丙基甘氨酸甲酯(6.0克，35.9毫摩尔)溶解在150毫升二氯甲烷中，依次加入HOBT(5.34克，39.5毫摩尔)、EDCI.HCl(7.55克，39.5毫摩尔)、2-吡啶甲酸(4.86克，39.5毫摩尔)和DIEA(14克，108毫摩尔)，室温反应过夜。反应液浓缩后，通过柱色谱分离得到无色油状物(S)-3-甲基-2-(2-吡啶甲酰氨基)丁酸甲酯。收率52.3％。MS(m/z)：237.0(M+1)+。
将(S)-3-甲基-2-(2-吡啶甲酰氨基)丁酸甲酯(1.5克，6.36毫摩尔)溶解在15毫升甲苯中，氮气保护条件下，加入醋酸钯(36毫克，0.16毫摩尔)、醋酸碘苯(5.12克，15.9毫摩尔)和醋酸(763毫克，12.72毫摩尔)，通入5分钟氮气，在110℃焖罐中反应24小时。冷却至室温后，将反应液浓缩，柱色谱分离，得到目标物为黄色油状物(2S)-3-甲基-1-(2-吡啶甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯。收率：57％。MS(m/z)：234.9(M+1)+。
将(2S)-3-甲基-1-(2-吡啶甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(1.3克，5.56毫摩尔)溶解在7毫升四氢呋喃中，加入氢氧化钠(267毫克，6.67毫摩尔)溶于7毫升水的溶液，室温反应2小时，然后用1摩尔/升的盐酸溶液调节pH至6，浓缩，所得粗产物通过柱色谱分离得到白色固体目标物。MS(m/z)：221.1(M+1)+。
中间体11
1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-酮
将4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.32克，10毫摩尔)溶解在60毫升四氢呋喃中，于0℃下，缓慢滴加30毫升DIBAL-H(1摩尔/升的正己烷溶液)，在该温度下搅拌反应30分钟，然后依次加入水和45毫升2摩尔/升的稀盐酸。混合反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到黄色固体(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)甲醇，未进一步纯化，直接用于下一步反应。收率：60％。MS(m/z)：190.9(M+1)+。
将(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)甲醇(1.14克，6毫摩尔)溶解在200毫升二氯甲烷中，加入二氧化锰(8.7克，100毫摩尔)，室温反应过夜，然后过滤，滤液浓缩得到黄色固体产物4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛，未进一步纯化，直接用于下一步反应。收率：72.7％。MS(m/z)：188.9(M+1)+。
将4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(376毫克，2毫摩尔)溶解在5毫升四氢呋喃中，于-78℃下，缓慢加入EtMgBr(0.7毫升，3.0摩尔/升正己烷溶液)，在该温度下反应30分钟，然后加入1摩尔/升的稀盐酸(2毫升)淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状物1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-醇，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：219.0(M+1)+。
将1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-醇(436毫克，2毫摩尔)溶解在10毫升二氯甲烷中，加入PCC(537毫克，2.5毫摩尔)，氮气保护条件下室温反应2小时。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-酮，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：217.0(M+1)+。
中间体12和13
1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-2，2，2-三氟乙基酮和(4-氯-2甲硫基嘧啶-5-基)(环丙基)甲基酮
采用相应的试剂和中间体，参照中间体11所描述的方法，制备得到中间体12和中间体13。
中间体12：MS(m/z)：256.8(M+1)+。
中间体13：MS(m/z)：229.0(M+1)+。
实施例1：
化合物1
(S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤1-1 (S)-2-(2-氨甲酰基-1H-吡咯-1-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1b)
将1a(3克，24毫摩尔)和(S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲酸(7.1克，28.8毫摩尔)溶解在150毫升四氢呋喃中，加入EDC(5.52克，28.8毫摩尔)，室温搅拌反应3.5小时，然后加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到白色固体产物1b(4.6克，收率：60％)。未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：322.7(M+H)+。
步骤1-2 (S)-2-(4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1c)
将1b(3.1克，9.6毫摩尔)加入到50毫升乙醇中，再加入氢氧化钾(2.88克，49.6毫摩尔)溶于50毫升水的溶液，加热至100℃反应3天。反应液冷却至室温后，用水稀释，用1摩尔/升的稀盐酸调节pH至3-4，过滤析出的沉淀，干燥，得到白色固体1c(1.7克，收率58％)。MS(m/z)：304.7(M+H)+。
步骤1-3 (S)-2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1d)
将1c(604毫克，2毫摩尔)、苯基硼酸(0.49克，4毫摩尔)、4AMS(2克)、醋酸铜(0.73克，4毫摩尔)和吡啶(0.8毫升，10毫摩尔)溶解在30毫升干燥的二氯甲烷中，干燥空气条件下室温反应18小时。反应液浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体1d(150毫克，收率20％)。MS(m/z)：380.7(M+H)+。
步骤1-4 (S)-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮盐酸盐(1e)
将1d(150毫克，0.395毫摩尔)溶解在6摩尔/升的盐酸/甲醇(20毫升)溶液中，室温搅拌反应2.5小时，减压浓缩，得到黄色油状物1e，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤1-5 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物1)
将1e(30毫克，0.095毫摩尔)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(22毫克，0.128毫摩尔)和三乙胺(0.05毫升，0.360毫摩尔)溶解在3毫升正丁醇中，回流反应1.5小时。浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)得到白色固体化合物1(29毫克，收率：64％)。MS(m/z)：422.6(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.81(s，1H)，8.27-8.26(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.64-7.41(m，5H)，6.88(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，6.47(dd，J＝4.3，2.7Hz，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.35-2.15(m，2H)，2.06-1.83(m，2H)。
以下化合物，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体，参照化合物1所描述的方法制得。
1：化合物通过柱色谱纯化
2和3：化合物通过制备薄层色谱纯化
4：以(S)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯为原料制备。
实施例2：
化合物59
(S)-4-(2-(5-氯-3-(2，2-二氟乙基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤2-1 (S)-2-(5-氯-3-(2，2-二氟乙基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2b)
将2a(740毫克，2.28毫摩尔)(2a参照实施例1中所描述的方法制备，以1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺和(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸分别代替1a和(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸)、碳酸铯(1.6克，4.92毫摩尔)溶解在7毫升DMF中，向其中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(0.4毫升，5.02毫摩尔)，反应加热至50℃反应1小时，再在120℃反应1.5小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到230毫克2b(收率：26％)，回收110毫克2a。MS(m/z)：289.0(M-Boc+H)+。
步骤2-2 (S)-2-(氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-(2，2-二氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮盐酸盐(2c)
将2b(230毫克，0.59毫摩尔)溶解在2毫升甲醇中，加入2毫升浓盐酸，室温反应3小时。浓缩后得到浅黄色固体2c，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：289.0(M+H)+。
步骤2-3 (S)-4-(2-(5-氯-3-(2，2-二氟乙基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(59)
将2c(0.59毫摩尔)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(105毫克，0.59毫摩尔)和三乙胺(0.41毫升，2.95毫摩尔)溶解在9毫升正丁醇中，加热至130℃反应2小时。浓缩，残余物经水洗涤，干燥，通过制备薄层色谱分离得到浅黄色固体化合物59(160毫克，收率：63％)。MS(m/z)：431.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.94(s，1H)，8.32(m，2H)，7.67(s，1H)，6.67(s，1H)，6.45(t，J＝55.2Hz，1H)，5.92-5.82(m，1H)，4.80-4.54(m，2H)，4.52-4.26(m，2H)，3.06-2.96(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)。
以下化合物参照化合物59所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例3：
化合物70
4-((2S，4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
化合物70是参照实施例1中所描述的方法和后面的步骤3-3，以1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺作为起始原料制得的。化合物70为浅黄色固体。MS(m/z)：472.6(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.58(d，J＝3.1Hz，2H)，7.41(d，J＝6.7Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，5.01-4.97(m，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.34(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，4.01(d，J＝10.8Hz，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)。
步骤3-3 (2S，4R)-2-(5-氯-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3c)
将3b(610毫克，1.72毫摩尔)溶解在30毫升二氯甲烷中，向其中加入DHP(173毫克，2毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(65毫克，0.34毫摩尔)，室温反应5小时。反应液浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到浅黄色油状物3c(730毫克，收率：97％)。MS(m/z)：438.7(M+H)+。
化合物71是参照化合物70所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得的：
实施例4：
化合物72
5-氯-2-((2S，4R)-4-甲氧基-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤4-1 参照实施例1中所描述的方法实施。
步骤4-2 5-氯-2-((2S，4R)-4-甲氧基-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(4b)
将4a(56毫克，0.11毫摩尔)溶解在10毫升丙酮中，室温下，向其中加入氧化银(72毫克，0.33毫摩尔)和碘甲烷(62毫克，0.44毫摩尔)，避光条件下60℃反应过夜。反应液过滤后，滤液浓缩得到4b，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：547(M+H)+。
步骤4-3 5-氯-2-((2S，4R)-4-甲氧基-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物72)
将4b(60毫克，0.11毫摩尔)溶解在2毫升甲醇中，加入2毫升浓盐酸，50℃下反应1小时。反应液浓缩后加入5毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液，减压浓缩，粗品通过制备薄层色谱分离(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)得到浅黄色固体化合物72(16毫克，收率：31％)。MS(m/z)：462.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.23-8.08(m，2H)，7.73-7.40(m，6H)，6.57-6.49(m，1H)，5.34-5.24(m，1H)，4.64-4.51(m，1H)，4.19-4.05(m，2H)，3.09(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)。
化合物263和化合物265-266参照化合物72所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例5：
化合物73
5-氯-2-((2S，4S)-4-氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤5-1 (2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5a)
将3b(400毫克，1.13毫摩尔)溶解在50毫升二氯甲烷中，在0℃下，向其中加入DAST(726毫克，4.52毫摩尔)，该温度下反应1小时，然后升至室温反应1小时。待LC-MS显示原料消失后，加入10毫升碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5a，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：257(M-Boc+H)+。
步骤5-2到4参照实施例1中所描述的方法实施。化合物73为白色固体。MS(m/z)：451.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.38-8.10(m，3H)，7.71-7.52(m，4H)，7.46(s，1H)，6.59-6.49(m，1H)，5.39-5.29(m，1H)，4.88-4.34(m，1H)，4.24-3.93(m，2H)，2.31-2.17(m，2H)。
化合物74和化合物267-268参照化合物73所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例6：
化合物75
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
路线
步骤6-1 3-氯-1-(2-氧代丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6b)
将6a(4.8克，30毫摩尔)溶解在40毫升DMF中，在0-5℃下，向其中加入氢化钠(1.2克，60％，30毫摩尔)，0-5℃下反应30分钟，再加入1-溴丁-2-酮(5.0克，33毫摩尔)，室温反应2小时，浓缩后，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：230.1(M+H)+。
步骤6-2 8-氯-3-乙基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6c)
将6b(30.0毫摩尔)溶解在80毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液中，在130℃下密封反应16小时。浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体产物6c(2.67克，收率：45％)。MS(m/z)：197.1(M+H)+。
步骤6-3 8-氯-3-乙基-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6d)
将6c(1.97克，10毫摩尔)、3-氟苯基硼酸(2.8克，20毫摩尔)、4AMS(24克)、醋酸铜(3.63克，20毫摩尔)、吡啶(3.96克，50毫摩尔)溶解在80毫升干燥二氯甲烷中，在干燥空气条件在室温反应16小时。反应液通过硅藻土过滤，用甲醇/二氯甲烷洗涤，滤液浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体6d(1.53克，收率：53％)。MS(m/z)：291.0(M+H)+。
步骤6-4 8-氯-2-(3-氟苯基)-3-(1-羟基乙基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6e)
将6d(1.53克，5.26毫摩尔)溶解在25毫升二氧六环中，加入二氧化硒(584毫克，5.26毫摩尔)，回流反应1小时。浓缩后，柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到黄色固体6e(1.6克，收率99％)。MS(m/z)：307.0(M+H)+。
步骤6-5 3-(1-叠氮乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6f)
将6e(1.6克，5.2毫摩尔)溶解在30毫升四氢呋喃中，向其中加入DPPA(2.86克，10.4毫摩尔)和DBU(1.58克，10.4毫摩尔)，反应液50-60℃搅拌过夜。浓缩后柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到黄色油状物6f(680毫克，收率39％)。MS(m/z)：332.0(M+H)+。
步骤6-6 3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6g)
将6f(680毫克，2.05毫摩尔)溶解在20毫升四氢呋喃中，加入三苯基膦(1.08g，4.10毫摩尔)，室温反应10分钟后，加入5毫升氨水，在50-60℃下反应4小时。反应液浓缩后柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体6g(320毫克，收率：51％)。MS(m/z)：306.1(M+H)+。
步骤6-7 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物75)
将6g(61毫克，0.2毫摩尔)、6-氯-9H-嘌呤(37毫克，0.24毫摩尔)和三乙胺(40毫克，0.4毫摩尔)溶解在1毫升正丁醇中，氮气保护下回流反应16小时。反应液浓缩后柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体化合物75(44.4毫克，收率：50％)。MS(m/z)：424.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03-7.94(m，2H)，7.79(s，1H)，7.47(s，2H)，7.35-7.12(m，3H)，7.00(s，2H)，6.60(s，1H)，4.81(m，1H)，1.35(br，3H)。
以下化合物参照化合物75所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例7：
化合物85
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
路线
步骤7-1 3-氯-1-(2-氧丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(7b)
将6a(5.85克，36.7毫摩尔)溶解在70毫升DMF中，在0-5℃下，向其中加入60％氢化钠(1.61克，40.3毫摩尔)，该温度下反应30分钟，然后缓慢加入1-溴丙-2-酮(7.54克，55毫摩尔)溶于DMF(10毫升)的溶液，升至室温反应30分钟。浓缩后得到7b，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤7-2 8-氯-3-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7c)
将7b(36.7毫摩尔)溶解在80毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液中，在130℃下密封反应16小时。浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体7c(3.59克，收率：54％)。MS(m/z)：183.1(M+H)+。
步骤7-3 8-氯-2-(3-氟苯基)-3-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7d)
将7c(910毫克，5.0毫摩尔)、3-氟苯基硼酸(1.40克，10.0毫摩尔)、4AMS(25克)、醋酸铜(1.82克，10.0毫摩尔)和吡啶(1.98克，25.0毫摩尔)溶解在80毫升干燥二氯甲烷中，在干燥空气条件下室温反应16小时。反应液通过硅藻土过滤，用甲醇/二氯甲烷淋洗，滤液经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体7d(1.38克，收率：83％)。MS(m/z)：277.1(M+H)+。
步骤7-4 8-氯-2-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛(7e)
将7d(1.38克，5.0毫摩尔)溶解在30毫升二氧六环中，加入二氧化硒(1.11克，10毫摩尔)，回流反应2小时。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。滤液浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体7e(1.45克，收率：100％)。MS(m/z)：291.0(M+H)+。
步骤7-5 8-氯-2-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丙基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7f)
将7e(1.01克，3.5毫摩尔)溶解在50毫升干燥四氢呋喃中，在0-5℃下，向其中加入EtMgBr(3摩尔/升，四氢呋喃溶液，7毫升，21毫摩尔)，室温反应30分钟。反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体7f(1.06克，收率：94％)。MS(m/z)：321.0(M+H)+。
步骤7-6 3-(1-叠氮丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7g)
将7f(1.06克，3.3毫摩尔)溶解在50毫升四氢呋喃中，向其中加入DPPA(1.82克，6.6毫摩尔)和DBU(1.0克，6.6毫摩尔)，在50-60℃下反应过夜。浓缩后，残余物经柱色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)得到黄色油状物7g(853毫克，收率：75％)。MS(m/z)：346.1(M+H)+。
步骤7-7 3-(1-氨基丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7h)
将7g(853毫克，2.46毫摩尔)溶解在10毫升四氢呋喃中，向其中加入三苯基膦(1.293克，4.92毫摩尔)和4.2毫升浓氨水，在50-60℃下反应16小时。浓缩后，残余物经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体7h(600毫克，收率：76％)。MS(m/z)：320.1(M+H)+。
步骤7-8 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物85)
将7h(143毫克，0.45毫摩尔)，6-氯-9H-嘌呤(77毫克，0.5毫摩尔)和三乙胺(136毫克，1.35毫摩尔)溶解在2毫升正丁醇中，氮气保护条件下回流反应16小时。反应液浓缩后，依次经柱色谱(洗脱液：甲醇/水)和制备薄层色谱(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)分离纯化得到黄色固体化合物85(16.1毫克，收率：8.2％)。MS(m/z)：438.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.00-7.97(m，2H)，7.41-7.40(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，7.03-6.94(m，2H)，6.48-6.47(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，0.85-0.82(m，3H)。
以下化合物参照化合物85所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例8：
化合物90
4-氨基-6-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
路线
步骤8-1 (Z)-3-乙氧基-2-硝基丙烯酸乙酯(8a)
2-硝基乙酸乙酯(26.6克，200毫摩尔)、原甲酸三乙酯(44.5克，300毫摩尔)和醋酸酐(51.5克，500毫摩尔)混合溶液在100℃下反应16小时。浓缩后，通过减压蒸馏得到黄色油状物8a(30.3克，收率：82％)。MS(m/z)：190(M+H)+。
步骤8-2 1-(1，3-二乙氧基-2-硝基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(8b)
将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13.33克，96毫摩尔)溶解在160毫升四氢呋喃中，在0-5℃并有氮气的保护条件下，向其中加入60％氢化钠(5.76克，192毫摩尔)，0-5℃下反应1.5小时，再加入8a(27.27克，144毫摩尔)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和盐水稀释，有机相浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到黄色油状物8b(24.6克，纯度：60％)。
步骤8-3 1-(2-氨基-1，3-二乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(8c)
将8b(21.3克，65毫摩尔)溶解在400毫升甲醇中，向其中分批加入二氯化钴六水合物(30.9克，130毫摩尔)和硼氢化钠(12.3克，32.4毫摩尔)，有氢气释放，在室温反应1小时。加入10％稀盐酸溶解反应液中析出的黑色固体，减压蒸去甲醇，加入氨水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩得到橙色油状物，经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到黄色油状物8c(9.56克)。MS(m/z)：299(M+H)+。
步骤8-4 4-乙氧基-8-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(8d)
将8c(9.56克)溶解在180毫升甲苯中，氮气保护条件下回流反应40小时。反应液浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到褐色油状物8d(1.85克，收率：10％)。MS(m/z)：267(M+H)+。
步骤8-5 8-甲基-1-氧代-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(8e)
将8d(1.85克，6.9毫摩尔)溶解在40毫升干燥四氢呋喃中，冰浴冷却后，向其中加入60％氢化钠(210毫克，7毫摩尔)，在0-5℃下反应30分钟。依次往反应液中加入甲醇和水，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后浓缩，经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体8e(1.6克，收率100％)。MS(m/z)：221(M+H)+。
步骤8-6 3-(羟基甲基)-8-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8f)
8e(110毫克，0.5毫摩尔)溶解在5毫升四氢呋喃中，在0-5℃下加入1摩尔/升的硼烷/四氢呋喃溶液(5毫升，5毫摩尔)，室温反应1小时。加入水淬灭反应后，加入乙酸乙酯和饱和盐水稀释反应液。分离有机相，有机相浓缩后得到白色固体(65毫克，收率：74％)，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：179(M+H)+。
步骤8-7 3-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)-8-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8g)
将8f(1.78克，10毫摩尔)溶解在60毫升干燥四氢呋喃中，加入60％氢化钠(600毫克，20毫摩尔)，室温反应20分钟后，再加入叔丁基二甲基氯化硅(3g，20毫摩尔)，室温反应40分钟。加入甲醇淬灭反应后，用乙酸乙酯和饱和盐水稀释反应液。有机相浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体8g(1.12g，收率：38％)。MS(m/z)：293(M+H)+。
步骤8-8 3-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8h)
将8g(1.03克，3.52毫摩尔)、苯基硼酸(860毫克，7.04毫摩尔)、醋酸铜(1.28克，7.04毫摩尔)、吡啶(1.39克，17.61毫摩尔)和4AMS(15克)溶解在60毫升二氯甲烷中，干燥空气条件下室温反应16小时。反应液用二氯甲烷和甲醇稀释后通过硅藻土过滤。滤液浓缩后通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体8h(950毫克，收率：73％)。MS(m/z)：369(M+H)+。
步骤8-9 3-(羟基甲基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8i)
将8h(950毫克，2.58毫摩尔)溶解在10毫升四氢呋喃中，向其中加入四丁基氟化铵三水合物(814毫克，2.58毫摩尔)，室温反应15分钟。反应液乙酸乙酯稀释后用饱和盐水洗涤。有机相干燥后浓缩得到黄色油状物8i(585毫克，收率：89％)。MS(m/z)：255(M+H)+。
步骤8-10 8-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛(8j)
将8i(585毫克，2.3毫摩尔)溶解在30毫升二氯甲烷中，加入二氧化锰(3.0克，34.4毫摩尔)，室温反应过夜。反应液通过硅藻土过滤后，滤液浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体8j(366毫克，收率：63％)。MS(m/z)：252.7(M+H)+。
步骤8-11 3-(1-羟基乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8k)
将8j(366毫克，1.45毫摩尔)溶解在30毫升四氢呋喃中，在-78℃下，加入CH3MgI(2摩尔/升的乙醚溶液，1.45毫升，2.9毫摩尔)，反应30分钟，加入10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩得到黄色固体8k(349mg，收率：89.7％)，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：269(M+H)+。
步骤8-12 3-(1-叠氮乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8l)
将8k(349毫克，1.3毫摩尔)溶解在20毫升四氢呋喃中，在0-5℃下，向其中依次加入DPPA(716毫克，2.6毫摩尔)和DBU(396毫克，2.6毫摩尔)，氮气保护条件下室温反应16小时。反应液浓缩后柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体8l(160毫克，收率：42％)。MS(m/z)：294(M+H)+。
步骤8-13 3-(1-氨基乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8m)
将8l(160毫克，0.54毫摩尔)溶解在5毫升四氢呋喃中，向其中加入三苯基膦(286毫克，1.09毫摩尔)和氨水(1毫升)，在50℃下反应2小时。反应液浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体8m(120毫克，收率：82.6％)。MS(m/z)：268(M+H)+。
步骤8-14 4-氨基-6-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物90)
将8m(40毫克，0.15毫摩尔)、4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(28毫克，0.18毫摩尔)、三乙胺(30毫克，0.3毫摩尔)溶解在1毫升正丁醇中，氮气保护下回流反应16小时。过滤收集反应液中析出的固体，经冷正丁醇洗涤，干燥，得到白色固体化合物90(38.2毫克，收率：55％)。MS(m/z)：386(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.72(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.29-7.19(m，4H)，7.10(s，2H)，6.37(s，1H)，4.77-4.69(m，1H)，2.38(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H)。
以下化合物91和92参照化合物90所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例9：
化合物93
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
步骤9-1 8-溴-3-乙基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(9b)
将9a(900毫克，4.4毫摩尔)溶解在30毫升干燥DMF中，在0℃下，向其中加入60％氢化钠(246毫克，6.2毫摩尔)，该温度下反应30分钟，再加入1-溴丁-2-酮(3.3克，22毫摩尔)，然后室温反应过夜。反应液浓缩后，加入50毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液溶解残余物，在130℃下密封反应24小时。反应液冷却后浓缩，经柱色谱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到黄色固体9b(700毫克，收率：66％)。MS(m/z)：241(M+H)+。
步骤9-2 8-溴-3-乙基-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(9c)
将9b(700毫克，2.92毫摩尔)、苯基硼酸(711毫克，5.84毫摩尔)、4AMS(3克)、醋酸铜(1.06克，5.84毫摩尔)和吡啶(1.15克，14.6毫摩尔)溶解在30毫升干燥二氯甲烷中，干燥空气条件下，室温反应过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩，经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体9c(520毫克，收率：56％)。MS(m/z)：317(M+H)+。
步骤9-3 3-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(9d)
将9c(500毫克，1.58毫摩尔)溶解在30毫升二氧六环和3毫升水的混合溶液中，向其中加入1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(362毫克，1.74毫摩尔)、四三苯基膦钯(91毫克，0.079毫摩尔)和碳酸钾(545毫克，3.95毫摩尔)，氮气保护下，回流反应1.5小时。反应液浓缩后加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相合并后浓缩，经柱色谱分离得黄色固体9d(300毫克，收率：60％)。MS(m/z)：319(M+H)+。
步骤9-4至7 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物93)
步骤9-4至7是用9d代替6d，参照实施例6所描述的方法实施，得到化合物93，为白色固体。MS(m/z)：451.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.97-6.87(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，5.07-4.97(m，1H)，3.82(s，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例10：
化合物94
(S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
步骤10-1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(10a)
步骤10-1是参照实施例1中所描述的方法实施，用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈。
步骤10-2 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(化合物94)
将10a(123毫克，0.28毫摩尔)溶解在10毫升DMF中，加入HATU(117毫克，0.31毫摩尔)和氯化铵(300毫克，5.6毫摩尔)，室温反应过夜。反应液中加入水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相浓缩后经制备薄层色谱分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)得到白色固体化合物94(49毫克，收率：40％)。MS(m/z)：440.7(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.08(s，1H)，8.22(s，1H)，7.90-7.70(m，2H)，7.65-7.43(m，6H)，7.28(s，1H)，6.90(s，1H)，6.50(s，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.98-1.88(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)。
以下化合物参照化合物94所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例11：
化合物98
(S)-3-苯基-2-(1-(5-乙烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
步骤11-1 (S)-2-(1-(5-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(11a)
步骤11-1参照实施例1中所描述的方法实施，用4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈。
步骤11-2 (S)-3-苯基-2-(1-(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(11b)
将11a(70毫克，0.11毫摩尔)溶解在DMF/乙醇/水(4毫升/1毫升/1毫升)混合溶液中，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(51毫克，0.33毫摩尔)、醋酸钯(1.2毫克，0.006毫摩尔)、三苯基膦(2.8毫克，0.011毫摩尔)和碳酸钠(70毫克，0.66毫摩尔)，氮气保护条件下，100℃反应过夜。反应液浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体11b(20毫克，收率：33％)。
步骤11-3 (S)-3-苯基-2-(1-(5-乙烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物98)
将11b(20毫克，0.036毫摩尔)溶解在3毫升冰浴冷却的三氟乙酸中，室温反应2小时，浓缩，残余物用1毫升甲醇溶解，再加入1毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液，室温搅拌2小时。浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得白色固体化合物98(7毫克，收率：46％)。MS(m/z)：423.7(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.82-7.76(m，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.28(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.95-6.88(m，1H)，6.51-6.40(m，1H)，5.53-5.43(m，1H)，5.22-5.12(m，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.91-1.82(m，1H)。
以下化合物参照化合物98所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例12：
化合物105
(S)-4-(2-(5-乙炔基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤12-1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(12a)
将化合物55(84毫克，0.173毫摩尔)、二(三苯基膦)二氯化钯(8毫克，0.0116毫摩尔)、碘化亚铜(2.2毫克，0.0116毫摩尔)溶解在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.36毫升(2.6毫摩尔)三乙胺和乙炔基三甲基硅烷(44毫克，0.448毫摩尔)，氮气保护条件下加热至90℃反应4小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到12a(60毫克，收率：69％)。MS(m/z)：505(M+H)+。
步骤12-2 (S)-4-(2-(5-乙炔基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物105)
将12a(60毫克，0.12毫摩尔)溶解在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1摩尔/升四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.15毫升，0.15毫摩尔)。20分钟后往反应液中加入水稀释，乙酸乙酯萃取后，有机相干燥后，过滤，浓缩，所得粗产物经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)后得到白色固体化合物105(2毫克，收率：4％)。MS(m/z)：433.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.22(s，1H)，7.94(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，5.33(dd，J＝9.5，5.2Hz，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，3.52(s，1H)，2.67-2.51(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)。
实施例14：
化合物107
(S)-4-(2-(7-氟-3-异丁基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤14-1 (S)-2-(7-氟-3-异丁基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14a)
将13a(200毫克，0.62毫摩尔)和碳酸铯(403毫克，1.24毫摩尔)溶解在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-溴-2-甲基丙烷(170毫克，1.24毫摩尔)，在80℃反应2小时。反应液用水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩后经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到14a(50毫克，收率：21％)。MS(m/z)：278.8(M-Boc+H)+。
步骤14-2 (S)-7-氟-3-异丁基-2-(吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮盐酸盐(14b)
将14a(50毫克，0.132毫摩尔)溶在5毫升甲醇和5毫升浓盐酸的混合溶液中，室温反应2小时，浓缩，得黄色油状物14b，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：278.8(M+H)+。
步骤14-3 (S)-4-(2-(7-氟-3-异丁基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物107)
将14b(0.132毫摩尔)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(24毫克，0.132毫摩尔)和三乙胺(0.09毫升，0.66毫摩尔)溶解在10毫升正丁醇中，回流反应2小时后，浓缩，所得粗产物通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到17毫克淡黄色固体化合物107，收率：31％。MS(m/z)：420.7(M+H)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.29(s，1H)，8.03(s，1H)，6.77(t，J＝5.1Hz，1H)，6.16(t，J＝4.0Hz，1H)，5.55-5.45(m，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.71-3.67(m，1H)，2.37-2.01(m，5H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例15：
化合物108
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
将15a(50毫克，0.106毫摩尔)(15a参考实施例1的方法制备)、2-甲氧基-吡啶-5-硼酸频哪醇酯(28毫克，0.116毫摩尔)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9毫克，0.0106毫摩尔)和碳酸钠(23毫克，0.212毫摩尔)溶解在20毫升二氧六环和2毫升水的混合溶液中，氮气保护条件下，加热至130℃反应3小时。反应液过滤后，浓缩，所得粗产物通过柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到30毫克白色固体化合物108，收率：56％。MS(m/z)：500.6(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.18-7.39(m，8H)，7.29(d，J＝6.4Hz，2H)，6.73-6.57(m，1H)，5.82(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.22-3.08(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)。
以下化合物参照化合物108所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例16：
化合物111
(S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲腈
路线
在150℃的微波条件下，将16a(120毫克，0.23毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法制备)，Zn(CN)2(560毫克，4.77毫摩尔)，dppf(120毫克，0.22毫摩尔)，Pd2(dba)3(120毫克，0.13毫摩尔)和锌粉(120毫克，1.83毫摩尔)的N，N-二甲基乙酰胺(4mL)混合液搅拌反应30分钟。反应结束后，加入200毫升DCM稀释，然后用水洗，有机相浓缩后依次经制备薄板色谱和柱色谱分离得白色固体化合物111(8毫克，收率：7％)。MS(m/z)：457.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.47(m，6H)，6.56(d，J＝2.9Hz，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)。
实施例17：
化合物497
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈
路线
在氮气保护下，向17a(300毫克，0.63毫摩尔)(17a参照实施例1的方法制备得到)溶于DMF(20毫升)的溶液中依次加入Zn(CN)2(945毫克，3.15毫摩尔)和Pd(PPh3)4(655毫克，0.567毫摩尔)，反应液在N2保护下，于140℃搅拌过夜。反应结束后，浓缩，经柱色谱分离得白色固体化合物497(150毫克，收率：56％)。MS(m/z)：424.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.45(m，5H)，7.27-7.23(m，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，5.15-5.02(m，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.21(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)。
以下化合物参照化合物497所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例18：
化合物114
(S)-5-氯-2-(1-(2-吗啉代-9H-嘌呤-6-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤18-1 (S)-2-(氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮盐酸盐(18b)
将18a(185毫克，0.462毫摩尔)(参考实施例1的方法制备18a)加入到甲醇(1毫升)中，室温下再加入浓盐酸(1毫升)，混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩，得到棕色固体18b，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤18-2和18-3 (S)-5-氯-2-(1-(2-吗啉代-9H-嘌呤-6-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物114)
将18b(0.462毫摩尔)溶解在正丁醇(5毫升)中，室温下，向其中加入2，6-二氯-9H-嘌呤(87毫克，0.462毫摩尔)和DIEA(298毫克，2.31毫摩尔)，于80℃搅拌反应3小时，然后加入吗啉(1毫升)并将混合物在130℃搅拌过夜，浓缩，柱色谱得到黄色固体化合物114(180毫克，77％)。MS(m/z)：503.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59-7.46(m，4H)，7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.6Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.05(s，2H)，3.63-3.45(m，8H)，2.65-2.54(m，1H)，2.27-2.13(m，1H)。
化合物281-284参照化合物114所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例19：
化合物115
7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮
路线
步骤19-1. 5-乙酰基-4-羟基-2H-1，3-噻嗪-2，6(3H)-二酮(19b)
将19a(20.8克，200毫摩尔)、KSCN(20.0克，206毫摩尔)、Ac2O(20.0毫升)和AcOH(80毫升)的混合物室温搅拌过夜，然后加入水(100毫升)，用DCM∶MeOH＝9∶1萃取，有机相干燥，浓缩得到黄色固体19b(2.0克，收率：53％)，未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤19-2. 6-甲基-1-苯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(19c)
室温下，将19b(20克，106毫摩尔)溶于DMF(15毫升)中，加入苯胺(9.2毫升)，回流反应，直到TLC显示19b消失，浓缩，残余物用乙醇洗涤，过滤得到黄色固体19c(880毫克，收率：40.7％)。MS(m/z)：203.1(M+1)+。
步骤19-3. 4-氨基-6-甲基-1-苯基嘧啶-2(1H)-酮(19d)
将19c(7.29克，36毫摩尔)溶于乙腈(120毫升)，通氨气5分钟，然后加入BOP(20.7克，46.8毫摩尔)和DBU(8.21克，54毫摩尔)，室温反应过夜，过滤得到白色固体19d(7.24克)。MS(m/z)：201.7(M+1)+。
步骤19-4. 7-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19e)
将19d(7.24克，36毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，加入40％2-氯乙醛水溶液(17.8毫升，108毫摩尔)，100℃下反应过夜，浓缩，柱色谱纯化得到白色固体19e(6.2克，收率：77％)。MS(m/z)：225.9(M+1)+。
步骤19-5. 3-氯-7-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19f)
将19e(2.25克，10毫摩尔)和NCS(700毫克，5.26毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，室温搅拌3小时，将反应液倒入水中(100毫升)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用甲醇洗，得到白色固体19f(600毫克，收率：23％)。MS(m/z)：260.1(M+1)+。
步骤19-6. 3-氯-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-甲醛(19g)
将19f(600毫克，2.3毫摩尔)和SeO2(257毫克，2.3毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)，回流过夜，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体19g(250毫克，收率：39％)。MS(m/z)：274.1(M+1)+。
步骤19-7. 3-氯-7-(1-羟基乙基)-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19h)
将19g(250毫克，0.9毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，降温到-78℃，在氮气保护下，逐滴加入MeMgBr(3摩尔/升乙醚溶液，1.2毫升)，-78℃反应30分钟，然后再逐滴加入甲醇(3毫升)，混合物浓缩，经柱色谱分离得到白色固体19h(220毫克，收率：83％)。MS(m/z)：290.1(M+1)+。
步骤19-8. 7-(1-叠氮乙基)-3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19i)
将19h(200毫克，0.69毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)，依次加入DPPA(630毫克，2.29毫摩尔)和DBU(300毫克，1.97毫摩尔)，回流反应3小时，浓缩，经柱色谱分离得到黄色油状物19i(130毫克，收率：59.9％)。MS(m/z)：315.1(M+1)+。
步骤19-9. 7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19j)
将19i(130毫克，0.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，依次加入氨水(25％，1毫升)和三苯基磷(200毫克，0.76毫摩尔)，室温搅拌反应30分钟，升温到60℃，再搅拌2小时，然后浓缩，经柱色谱分离得到白色固体19j(60毫克，收率：50％)。MS(m/z)：288.9(M+1)+。
步骤19-10. 7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(化合物115)
将19j(30毫克，0.104毫摩尔)溶于正丁醇(3毫升)，加入DIEA(0.052毫升，0.312毫摩尔)和6-氯-9H-嘌呤(19.3毫克，0.125毫摩尔)，在130℃下反应过夜，浓缩，用制备薄层色谱纯化得到白色固体化合物115(3.6毫克，收率：9％)。MS(m/z)：406.9(M+1)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.06(s，1H)，7.96(s，1H)，7.59-7.47(m，3H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，6.76(s，1H)，4.93-4.89(m，1H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)。
以下化合物参照化合物115所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例20：
化合物119
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-苯基吡咯并[1，2-c]嘧啶-1(2H)-酮
路线
步骤20-1. 2-(苄氧羰基氨基)-2-羟基乙酸(20b)
将20a(7.55克，50毫摩尔)和乙醚(80毫升)混合，加入乙醛酸一水合物(5.05克，55毫摩尔)，室温搅拌过夜，浓缩，得到白色固体20b，未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤20-2. 2-(苄氧羰基氨基)-2-甲氧基乙酸甲酯(20c)
将20b(约11.25克，50毫摩尔)溶于甲醇(150毫升)中，在0℃下，逐滴加入浓硫酸(2毫升)，室温搅拌90个小时，然后倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中(300毫升)，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体20c(12g，收率：95％)。MS(m/z)：275.7(M+23)+。
步骤20-3. 2-(苄氧羰基氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(20d)
将20c(12克，47.4毫摩尔)溶于甲苯(60毫升)中，在70℃下，加入三溴化磷(12.8克，47.4毫摩尔)，搅拌反应20小时，然后逐滴加入磷酸三乙酯(7.87克，47.4毫摩尔)，再搅拌2小时，浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，在剧烈搅拌下加入石油醚，过滤，得到白色固体20d(8克，收率：47％)。
步骤20-4. 1-氧代-1，2-二氢吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸甲酯(20e)
将20d(8克，22.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(80毫升)中，加入1，1，3，3-四甲基胍(2.44克，21.2毫摩尔)，室温搅拌15分钟，然后在-30℃下逐滴加入1H-吡咯-2-甲醛(1.92克，20.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)的溶液，在该温度下继续搅拌45分钟，然后升至室温，再搅拌48小时，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体20e(2克，收率：51％)。MS(m/z)：192.9(M+1)+。
步骤20-5. 1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸甲酯(20f)
将20e(576毫克，3毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入苯基硼酸(732毫克，6毫摩尔)、醋酸铜(II)(1.08克，6毫摩尔)、吡啶(1.18克，15毫摩尔)和分子筛，室温搅拌20小时，过滤，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体20f(650毫克，收率：81％)。MS(m/z)：268.8(M+1)+。
步骤20-6. 1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸(20g)
将20f(1克，3.73毫摩尔)溶于乙醇(30毫升)和四氢呋喃(30毫升)中，在0℃下加入氢氧化钠水溶液(11.19毫升，1摩尔/升)，该温度下搅拌30分钟，浓缩，加水(10毫升)稀释，用稀盐酸(1摩尔/升)调节到pH＝6，浓缩得到棕色固体20g，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：254.7(M+1)+。
步骤20-7.N-甲氧基-N-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酰胺(20h)
将20g(约950毫克，3.73毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，加入DIEA(1.44克，11.19毫摩尔)和HBTU(1.70克，4.48毫摩尔)，室温搅拌5分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(438毫克，4.48毫摩尔)，室温搅拌过夜，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体20h(550毫克，收率：50％)。MS(m/z)：297.7(M+1)+。
步骤20-8. 3-乙酰基-2-苯基吡咯并[1，2-c]嘧啶-1(2H)-酮(20i)
将20h(550毫克，1.85毫摩尔)溶于四氢呋喃(5毫升)，氮气保护，在0℃下加入甲基溴化镁的乙醚溶液(1.23毫升，3摩尔/升)，该温度下搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，浓缩，经柱色谱分离得到黄色固体20i(220毫克，收率：47％)。MS(m/z)：252.7(M+1)+。
步骤20-9. 3-(1-氨基乙基)-2-苯基吡咯并[1，2-c]嘧啶-1(2H)-酮(20j)
将20i(50.4毫克，0.2毫摩尔)溶于乙醇(6毫升)中，加入醋酸铵(550毫克，7.1毫摩尔)和氰基硼氢化钠(126毫克，2毫摩尔)，在130℃下微波反应2小时，再加入另一份醋酸铵(550毫克，7.1毫摩尔)和氰基硼氢化钠(126毫克，2毫摩尔)，在90℃反应20小时，冷却至室温，加入稀盐酸(0.5毫升，1摩尔/升)，搅拌30分钟，然后加入浓氨水(3毫升)，搅拌10分钟，再加入硼氢化钠(30毫克，0.79毫摩尔)，再搅拌30分钟，浓缩，经柱色谱分离得到黄色固体20j(32毫克，收率：63％)。MS(m/z)：236.7(M-16)+。
步骤20-10. 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-苯基吡咯并[1，2-c]嘧啶-1(2H)-酮(化合物119)
将20j(40毫克，0.158毫摩尔)溶于正丁醇(8毫升)中，加入6-氯-9H-嘌呤(29毫克，0.190毫摩尔)和DIEA(61毫克，0.474毫摩尔)，在130℃下搅拌过夜，浓缩，柱色谱分离得到黄色固体化合物119(10毫克，收率：17％)。MS(m/z)：371.6(M+1)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57-7.30(m，6H)，6.71(s，1H)，6.63(s，1H)，6.29(s，1H)，4.78(s，1H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)。
化合物120和121参照化合物119所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例21：
化合物122和123
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-氯-2-苯基吡咯并[1，2-c]嘧啶-1(2H)-酮和
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氯-2-苯基吡咯并[1，2-c]嘧啶-1(2H)-酮
路线
室温下，将化合物119(60毫克，0.16毫摩尔)溶于DMF(3毫升)中，加入NCS(21毫克，0.16毫摩尔)，在70℃下搅拌30分钟，加入另一份NCS(6毫克，0.045毫摩尔)，70℃再搅拌30分钟，浓缩，柱色谱分离得到白色固体化合物122(15mg，收率：23％)和化合物123(5毫克，收率：7.7％)。化合物122：MS(m/z)：406.1(M+1)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(s，1H)，7.56-7.34(m，5H)，6.64-6.55(m，2H)，6.25(d，J＝3.7Hz，1H)，4.87-4.57(m，1H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)。化合物123：MS(m/z)：405.7(M+1)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.49(d，J＝3.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.7Hz，3H)。
以下化合物参照化合物122和123所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例24：
化合物132
5-氟-2-((2S，4S)-4-氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
化合物132的制备参照实施例1的方法和以下的步骤24-1和2。化合物132为白色固体。MS(m/z)：434.8(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.27(s，1H)，8.16-7.93(m，2H)，7.65-7.49(m，4H)，7.15-7.05(br，1H)，6.24-6.20(m，1H)，5.41(s，0.5H)，5.30-5.26(m，0.5H)，4.61-4.20(br，2H)，4.02-3.94(m，1H)，2.58-2.44(m，1H)，2.32-2.14(m，1H)。
步骤24-1和2 (2S，4S)-4-氟-2-(5-氟-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24c)
在24a(400毫克，2.94毫摩尔)和(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-甲酸(889毫克，3.82毫摩尔)的35毫升的四氢呋喃中，加EDC(729毫克，3.82毫摩尔)，室温搅拌2小时，然后真空浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到24b。
将24b溶解在100毫升7摩尔/升氨的甲醇溶液中，在130℃下密封反应过夜，反应结束后浓缩，用柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体24c(110毫克，收率11％)。MS(m/z)：341(M+H)+。
实施例25：
化合物133
(S)-4-(2-(5-乙基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(25a)
化合物55(308毫克，0.632毫摩尔)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环(200毫克，1.265毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(52毫克，0.0632毫摩尔)和碳酸钠(201毫克，1.896毫摩尔)溶解在20毫升的二氧六环和2毫升水的混合溶液中，氮气保护下，130℃微波下搅拌30分钟，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离纯化(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)得到淡黄色固体25a(120毫克，收率44％)。MS(m/z)：435.1(M+H)+。
步骤2 (S)-4-(2-(5-乙基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物133)
将25a(60毫克，0.138毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，向其中加入Pd/C(6毫克)，在氢气条件下，室温搅拌2.5小时，反应结束后过滤，浓缩，经柱色谱分离纯化(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体化合物133(41毫克，收率为68％)。MS(m/z)：436.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，2H)，7.78-7.42(m，6H)，6.47(s，1H)，5.18-5.08(br，1H)，4.49-4.15(m，2H)，2.88(q，J＝7.4Hz，2H)，2.73-2.63(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)。
化合物291-292参照化合物133所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例26：
化合物134
(S)-2-(1-(2-氨基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤26-1 4-氯-2-(甲磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(26b)
将26a(250毫克，1.25毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中，向其中加入m-CPBA(473毫克，2.75毫摩尔)，室温搅拌16小时，溶液未处理直接用于下一步反应。
步骤26-2 (S)-5-氯-2-(1-(2-(甲磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(26d)
向上述反应液26b中，加入26c(63毫克，0.18毫摩尔)(26c参照实施例1所描述的方法制备)和DIEA(78毫克，0.60毫摩尔)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩，用柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到黄色固体26d(85毫克，收率为49％)。MS(m/z)：511.0(M+H)+。
步骤26-3 (S)-2-(1-(2-氨基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物134)
将26d(82毫克，0.16毫摩尔)溶于四氢呋喃(5毫升)中，向其中加入4毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液，室温搅拌过夜，反应结束后浓缩，依次经柱色谱(洗脱液：甲醇/水)和制备薄层色谱(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/80)分离，得到白色固体化合物134(28.8毫克，收率40％)。MS(m/z)：448.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.78(m，2H)，7.63-7.54(m，5H)，6.62-6.36(m，3H)，5.70-5.59(m，1H)，4.71-4.31(m，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，2.12-1.74(m，4H)。
以下化合物参照化合物134所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
**：以(S)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯为原料制备。
实施例27：
化合物138
(S)-2-(1-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
将2，4-二氯-1，3，5-三嗪(45毫克，0.3毫摩尔)加入到2毫升的氨水中，在-20℃下搅拌10分钟，然后过滤，用水洗，干燥得到黄色固体4-氯-1，3，5-三嗪-2-胺(18毫克，收率为46％)，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(m/z)：131.0(M+H)+。
(S)-2-(1-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮是以4-氯-1，3，5-三嗪-2-胺为原料，参照实施例1中从1e到化合物1所描述的方法制备。MS(m/z)：409.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.54(m，3H)，7.42-7.39(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，6.50-6.49(m，1H)，4.67-4.64(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，2.20-2.08(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)。
实施例28：
化合物139
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺
步骤28-1 (S)-2-乙基3-甲基1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-1H-吡咯-2，3-二甲酸酯(28a)
将BOC-L-脯氨酸(557毫克，2.59毫摩尔)和EDC(497毫克，2.59毫摩尔)加入到中间体7(500毫克，2.36毫摩尔)的40毫升四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜，反应结束后，浓缩，用柱色谱分离得到黄色油状物28a(800毫克，收率为83％)。MS(m/z)：410.5(M+1)+。
步骤28-2 (S)-2-(5-氨甲酰基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28b)
将28a(800毫克，1.96毫摩尔)溶于氨/甲醇(7摩尔/升，50毫升)溶液中，在130℃下，密封反应36小时，反应结束后，浓缩，经柱色谱分离得到黄色固体28b(580毫克，收率为75％)。MS(m/z)：348.5(M+1)+。
化合物139以28b为原料参照实施例1所描述的方法制备。MS(m/z)：442.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.23-8.18(m，1.5H)，8.10(s，0.5H)，7.87-7.42(m，6H)，7.35(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，5.37-5.25(m，0.5H)，4.74-4.45(m，0.5H)，4.38-4.26(m，0.5H)，4.15-4.01(m，0.5H)，3.94-3.84(m，0.5H)，3.74-3.63(m，0.5H)，2.35-2.21(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)。
化合物140参照化合物139所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例29：
化合物177
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-5-(羟基甲基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
在0℃下，将2毫升三氟乙酸加入到化合物149(30毫克，0.068毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)的溶液中，室温搅拌30分钟，然后浓缩，残余物用2毫升甲醇溶解后，加入1摩尔/升氢氧化钾溶液(2毫升)，室温下继续搅拌1小时，调节pH＝7.0，浓缩，经色谱柱纯化得到白色固体目标化合物177(12毫克，收率为41％)。MS(m/z)：429.6(M+1)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.69-7.43(m，4H)，7.37(br，1H)，7.17(s，0.5H)，7.09(s，0.5H)，6.43(s，0.5H)，6.40(s，0.5H)，5.51(br，0.5H)，4.48(s，2H)，4.31(br，0.5H)，4.09(br，0.5H)，3.92(br，0.5H)，3.71(br，0.5H)，2.29-1.88(m，4H)。
化合物178-179参照化合物177所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例30：
化合物180
(S)-2-(1-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氟-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
步骤30-1 5-(4-氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺(30b)
将30a(409毫克，1毫摩尔)溶于10毫升二氧六环和1毫升水的混合溶液中，向其中加入2-氨基嘧啶-5-硼酸(139毫克，1毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(81.6毫克，0.1毫摩尔)和碳酸钾(414毫克，3毫摩尔)，氮气保护下，100℃搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，残余物经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体30b(310毫克，收率为82.4％)。MS(m/z)：377.1(M+H)+。
步骤30-2至4 (S)-2-(1-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氟-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物180)
将30c(64毫克，0.2毫摩尔)(该中间体参照实施例1中所描述的方法制备)、30b(68毫克，0.18毫摩尔)和三乙胺(80毫克，0.8毫摩尔)的2毫升正丁醇混合溶液在100℃下搅拌反应1小时，反应结束后，浓缩，加入3毫升三氟乙酸溶解残余物，在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸除溶剂，加入3毫升7摩尔/升的氨/甲醇溶液溶解剩余物，室温下继续搅拌30分钟，浓缩，经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体化合物180(37毫克，收率为37.4％)。MS(m/z)：495.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.00(s，1H)，8.37(s，2H)，8.23(s，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.57-7.48(m，4H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.49(d，J＝3.2Hz，1H)，5.06-5.00(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)。
化合物181-184参照化合物180所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例31：
化合物185
(S)-2-(1-(5-乙酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤31-1
氮气保护条件下，将31a(60毫克，0.09毫摩尔)(参照实施例1中所描述的方法制备)、碘化亚铜(10毫克，0.05毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(50毫克，0.05毫摩尔)、DIEA(0.2毫升)和0.5毫升的乙炔基三甲基硅烷的5毫升DMF溶液室温搅拌3小时，混合液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤三次，盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱色谱分离得到棕色固体31b(30毫克，收率52％)。
步骤31-2
在冰浴冷却下，将5毫升的三氟乙酸加入到31b(30毫克，0.046毫摩尔)中，0℃下搅拌0.5小时，然后室温搅拌1.5小时，浓缩，剩余物用10毫升甲醇稀释，加入5毫升浓氨水，继续搅拌2小时。浓缩，经柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/水)得到固体化合物185(12毫克，收率为56％)。MS(m/z)：460.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.67-7.52(m，5H)，7.49-7.43(m，1H)，6.66-6.62(m，1H)，5.05-4.95(br，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.40(s，3H)，1.89-1.79(m，1H)。
实施例33：
化合物293
5-氯-2-((4R)-1-氧化-3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
化合物294
(R)-2-(3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤33-1 5-氯-2-((4R)-1-氧化-3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(33b)
将33a(180毫克，0.392毫摩尔)(参照实施例41中所描述的方法制备)、苯基硼酸(96毫克，0.784毫摩尔)、醋酸铜(143毫克，0.784毫摩尔)和吡啶(0.125毫升，1.568毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)混合溶液，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，剩余物经柱色谱分离(洗脱液：甲醇/水)得到白色固体33b，收率为4.6％。MS(m/z)：551.1(M+1)+。
步骤33-2 5-氯-2-((4R)-1-氧化-3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物293)
将33b(10毫克，0.0181毫摩尔)溶于氯化氢/甲醇(2毫升，2摩尔/升)溶液中，室温搅拌15分钟，然后用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，经柱色谱分离得白色固体化合物293，收率为51％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.19-7.89(m，2H)，7.82-7.44(m，4H)，7.36-7.23(m，1H)，6.48-6.41(m，1H)，4.59-4.51(m，3H)，3.36-3.32(m，2H)。MS(m/z)：467.1(M+H)+。
步骤33-3 5-氯-3-苯基-2-((4R)-3-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(33b’)
33a(2.5克，5.45毫摩尔)、苯基硼酸(1.33克，10.9毫摩尔)、醋酸铜(1.98克，10.9毫摩尔)和吡啶(2.2毫升，27.25毫摩尔)以及分子筛的二氯甲烷(60毫升)混合溶液，在氧气存在的条件下，室温搅拌过夜，然后过滤，浓缩，剩余物经柱色谱分离得到白色固体33b’，收率为0.7％。MS(m/z)：535.5(M+1)+。
步骤33-4 (R)-2-(3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物294)
将33b’(20毫克，0.0374毫摩尔)溶解在氯化氢/甲醇(2摩尔/升，2毫升)溶液中，室温搅拌10分钟，用碳酸氢钠水溶液中和，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体化合物294。收率为80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.94(br，1H)，8.12-7.93(m，2H)，7.62-7.20(m，6H)，6.44-6.35(m，1H)，5.80-5.46(m，1H)，4.98-4.65(m，2H)，2.9]-2.77(m，2H)。MS(m/z)：451.4(M+1)+。
实施例34：
化合物296
(S)-2-(1-(5-乙酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-(4-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤34-1 (S)-2-(1-(5-乙酰基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-(4-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(34b)
在氮气保护下，将34a(50毫克，0.07毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)、三丁基-1-乙氧基乙烯基锡(100毫克，0.28毫摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(100毫克，0.14毫摩尔)的5毫升二氧六环混合液回流3小时。然后冷却到室温，加入0.5毫升的1摩尔/升的盐酸，室温反应3小时，用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱色谱分离得到棕色固体34b，收率为46％。MS(m/z)：608.2(M+1)+。
步骤34-2 (S)-2-(1-(5-乙酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-(4-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物296)
0℃下，将34b(20毫克，0.03毫摩尔)的5毫升三氟乙酸混合液搅拌反应0.5小时，然后浓缩，残余物用10毫升的甲醇稀释，加入5毫升浓氨水，搅拌反应2小时，最后浓缩，剩余物用制备薄层色谱纯化得到白色固体化合物296(3毫克，收率为19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74-7.09(m，5H)，6.67-6.57(m，1H)，4.98-4.84(br，1H)，4.31-4.18(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，2.31(s，3H)，1.96-1.90(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)。MS(m/z)：478.2(M+1)+。
以下化合物参照化合物296所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例35：
化合物303
(S)-5-氯-2-(1-(5-(4，5-二氢唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤35-1 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(35b)
室温下，将35a(100毫克，0.21毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)、2-氨基乙醇(13毫克，0.21毫摩尔)、HBTU(88毫克，0.23毫摩尔)和DIEA(54毫克，0.42毫摩尔)的DMF(25毫升)溶液搅拌6小时，然后加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后，浓缩，经柱色谱分离得到白色固体化合物35b，收率为50％。MS(m/z)：519.0(M+1)+。
步骤35-2 (S)-5-氯-2-(1-(5-(4，5-二氢唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物303)
0℃下，向35b(54毫克，0.104毫摩尔)、三乙胺(0.115毫升，0.832毫摩尔)和DMAP(25毫克，0.208毫摩尔)的二氯甲烷/DMF(4毫升/1毫升)混合溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.021毫升，0.260毫摩尔)。室温搅拌3小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经柱色谱分离得到白色固体化合物303，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(br，1H)，8.17(s，1H)，7.57-7.46(m，7H)，6.55(d，J＝2.9Hz，1H)，4.55(br，1H)，4.31-4.26(m，1H)，3.91-3.82(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，2.11-1.78(m，6H)。MS(m/z)：501.2(M+1)+。
以下化合物参照化合物303所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例36：
化合物306
(S)-5-氯-2-(1-(5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
化合物307
(S)-N-(4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
路线：
将化合物211(100毫克，0.211毫摩尔)、盐酸羟胺(44毫克，0.633毫摩尔)和醋酸钠(42毫克，0.506毫摩尔)的7.5毫升乙醇和5毫升水的混合溶液回流过夜，浓缩，经柱色谱分离得到化合物306(收率为55％)和化合物307。
化合物306：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，10.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.43(m，4H)，7.40(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.56(d，J＝2.7Hz，1H)，4.66-4.62(m，1H)，3.67-3.64(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，1.96-1.61(m，2H)；MS(m/z)：489.2(M+1)+。
化合物307：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，10.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.74-7.56(m，1H)，7.69-7.38(m，5H)，7.18(s，1H)，6.57(d，J＝2.9Hz，1H)，4.57-4.51(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.70-3.58(m，1H)，2.19(s，3H)，2.12-2.02(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)。MS(m/z)：489.2(M+1)+。
化合物308参照化合物306所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例37：
化合物309
(S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤37-1 (S)-2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(37b)
将37a(407毫克，1.25毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法，利用相应的试剂和中间体以及合适的方法制得)溶解在3毫升的二氯甲烷中，加入DIPEA(674微升)，混合物在室温下搅拌2分钟，再加吡啶氮氧化物(95毫克，1毫摩尔)，接着加入PyBrOP(620毫克，1.33毫摩尔)，室温搅拌过夜，反应结束后浓缩，经柱色谱分离得到白色固体化合物37b，收率为12％。Ms：402.1(M+1)+。
步骤37-2 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物309)
化合物309以37b为原料，参照实施例1中所描述的方法制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69-8.68(m，1H)，8.28(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.73(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，6.69(d，J＝3.2Hz，1H)，5.18-5.14(m，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)。MS(m/z)：444.1(M+1)+。
以下化合物参照化合物309所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例38：
化合物314
(S)-2-(1-(2-氨基-8-氯吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤38-1 (S)-5-氯-2-(1-(8-氯-2-(甲磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(38b)
将38a(40毫克，0.08毫摩尔)(参照实施例1中所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)和间氯过氧苯甲酸(37毫克，75％，0.16毫摩尔)溶解在3毫升二氯甲烷中，室温搅拌过夜，未进一步处理，反应液直接用于下一步反应。MS(m/z)：531.0(M+1)+。
步骤38-2 (S)-2-(1-(2-氨基-8-氯吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物314)
在上述反应液中，加入氨气/四氢呋喃(0.4摩尔/升，3毫升)，室温搅拌2小时，然后浓缩，用制备薄层色谱纯化得到白色固体化合物314。收率为10.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.14(m，1H)，7.57-7.52(m，5H)，7.39(br，1H)，6.83-6.59(m，3H)，5.34(br，0.5H)，4.88(br，0.5H)，4.45(br，0.5H)，4.17(br，0.5H)，4.03(br，0.5H)，2.64-2.52(m，2H)，2.33(br，0.5H)。MS(m/z)：468.0(M+1)+。
以下化合物参照化合物314所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
*：以(S)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯为原料制备。
实施例39：
化合物329
(S)-2-(1-(2-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
在室温下，向化合物39a(23毫克，0.051毫摩尔)(参照实施例1中所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)的4毫升二氧六环混合液中，加入二苯酮缩亚胺(18毫克，0.102毫摩尔)、醋酸钯(2.2毫克，0.001毫摩尔)、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(6.2毫克，0.001毫摩尔)和碳酸铯(41毫克，0.128毫摩尔)，然后在氮气保护下110℃搅拌过夜。
反应结束后，冷却到室温，加入1毫升1摩尔/升的盐酸，室温搅拌20分钟，浓缩，用甲醇溶解残余物，用DIEA调节pH到7左右，浓缩，经柱色谱分离得到黄色固体化合物329，收率为36％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.56(m，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.30-7.27(m，1H)，7.28(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.48(d，J＝2.9Hz，1H)，6.44(dd，J＝4.4，2.4Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.11(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，4.55-4.36(m，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.19(s，2H)，2.59-2.45(m，1H)，2.44-2.30(m，1H).MS(m/z)：433.1(M+1)+。
以下化合物参照化合物329所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例41：
化合物337
(S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤41-1 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(41b)
在41a(155毫克，0.65毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法，用相应的试剂和中间体得到)的乙腈(15毫升)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.32毫升，1.95毫摩尔)和4-氯-7-((2-三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(201毫克，0.65毫摩尔)，90℃下反应过夜。反应结束后，浓缩，用柱色谱分离得到黄色的固体41b。收率45％。MS(m/z)：511.2(M+1)+。
步骤41-2 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(41c)
将N，N-二异丙基乙胺(0.15毫升，0.87毫摩尔)加入到41b(150毫克，0.29毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，室温搅拌3分钟，然后加入预先准备好的1摩尔/升的吡啶-N-氧化物(0.232毫升，0.232摩尔)二氯甲烷溶液，接着加入PyBrOP(135毫克，0.29毫摩尔)。反应液密封后，搅拌过夜。反应结束后，浓缩，用柱色谱纯化得到黄色固体41c。收率为17％。MS(m/z)：588.3(M+1)+。
步骤41-3 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物337)
将41c溶解在三氟乙酸(2毫升)中，室温搅拌1小时，然后浓缩，残余物溶解在3毫升甲醇中，用1毫升氨水中和，混合物在室温下继续搅拌1小时，浓缩，用制备薄层色谱纯化得到化合物337，为白色固体，收率为51％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.24(s，2H)，8.21(s，0.4H)，8.147(dd，J＝4.6，1.7Hz，0.4H)，8.09-8.06(m，1H)，8.04(d，J＝2.9Hz，0.3H)，8.00(s，0.3H)，7.82(brs，1H)，7.73-7.69(m，0.4H)，7.60-7.57(m，2H)，7.28-7.25(dd，J＝4.8，1.6Hz，0.4H)，7.09(d，J＝8.2Hz，0.4H)，6.97(d，J＝2.9Hz，0.4H)，6.60(d，J＝3.0Hz，1H)，5.30-5.26(m，1H)，4.49(s，1H)，4.02-3.97(m，1.4H)，3.94-3.86(m，1.4H)，2.30-2.27(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.13-2.06(m，1.5H)，2.03-1.95(m，3H)。MS(m/z)：458.1(M+1)+。
以下化合物参照化合物337所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例42：
化合物347
(3S，5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈
路线
步骤42-1 (2S，4R)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42b)
将42a(1.32克，2.48毫摩尔)(参照实施例3中所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)溶解在10毫升甲醇中，加入3滴盐酸，浓缩得到黄色固体42b。
步骤42-2 (2S，4R)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42c)
将42b(1.1克，2.45毫摩尔)溶于10毫升吡啶中，向其中加入对甲苯磺酰氯(0.94克，4.9毫摩尔)，氮气保护下，室温搅拌过夜，反应结束后浓缩，用柱色谱纯化得到黄色固体42c，收率为72％。MS(m/z)：603.1(M+1)+。
步骤42-3 (2S，4S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42d)
将氰化钠(435毫克，8.87毫摩尔)加入到42c(1.07克，1.77毫摩尔)的10毫升二甲亚砜溶液中，氮气保护下，80℃下反应过夜。反应结束后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和盐水洗涤。浓缩有机相，用柱色谱纯化得到黄色固体42d，收率为56％。MS(m/z)：458.1(M+1)+。
步骤42-4 (3S，5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈(化合物347)
化合物347从42d开始，参照实施例1所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.00(s，0.5H)，7.99(s，0.5H)，7.84(brs，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.25(d，J＝3.0Hz，1H)，6.44(d，J＝3.0Hz，1H)，5.34-5.27(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.35-3.33(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)。MS(m/z)：476.1(M+1)+。
以下化合物参照化合物347所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例43：
化合物352
5-氯-2-((2S)-1-(3-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
把43a(40毫克，0.08毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法，用相应的试剂及中间体制得)和间氯过氧苯甲酸(19毫克，75％，0.08毫摩尔)溶解在二氯甲烷中，室温搅拌10分钟，然后浓缩，用薄层色谱法纯化得到白色固体化合物352，收率61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.61-7.55(m，4.5H)，7.46(d，J＝2.8Hz，0.5H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，4.747-4.66(m，1H)，4.42-4.38(m，0.5H)，4.24-4.21(m，1H)，4.10-4.06(m，0.5H)，3.11(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，2.36-2.24(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)。MS(m/z)：495.1(M+1)+。
化合物353和399参照化合物352所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例47：
化合物357
2-((2S)-1-(2-氨基-5-(1-羟基乙基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
将硼氢化钠(9毫克，0.24毫摩尔)加入到溶有化合物299(52毫克，0.12毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中，室温下搅拌过夜，反应结束后，加水淬灭，浓缩，用柱色谱纯化得到白色固体化合物357，收率32％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(brs，1H)，7.84(brs，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62-7.51(m，3H)，7.42-7.39(m，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，6.07(s，2H)，4.77-4.74(m，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)。MS(m/z)：438.3(M+1)+。
实施例48：
化合物358
(3R，5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈
步骤48-1 (3S，5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(48b)
将48a(107毫克，0.2毫摩尔)(参照实施例3所描述的方法，利用相应的试剂和中间体合成制得)溶解在干燥的四氢呋喃(5毫升)中，冷却到0℃，加入氢化钠(12毫克，0.3毫摩尔)，氮气保护下，在该温度反应0.5小时，然后加入对甲苯磺酰氯(760毫克，0.4毫摩尔)，混合液继续搅拌0.5小时，然后浓缩，用柱色谱纯化得到48b，收率为94％。MS(m/z)：687.3(M+1)+。
步骤48-2 (3R，5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈(48c)
氮气保护下，将48b(120毫克，0.188毫摩尔)和氰化钠(460毫克，0.94毫摩尔)的10毫升干燥二甲亚砜混合液在55℃下搅拌反应过夜。反应结束后，冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到48c，未纯化直接用于下一步反应。MS(m/z)：542.1(M+1)+。
步骤48-3 (3R，5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈(化合物358)
向48c(100毫克，0.185毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中，加入1毫升盐酸，60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，浓缩，用柱色谱纯化得到白色固体化合物358，收率为66％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62-7.55(m，5H)，7.46(s，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，2.73-2.65(m，2H)，2.569-2.54(m，0.5H)，2.46-2.44(m，0.5H)，2.23-2.15(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)。MS(m/z)：458(M+1)+。
化合物359-361参照化合物358所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例49：
化合物264
4-((2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤49-1 (2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49b)
将化合物49a(参照实施例1所描述的方法，采用相应的试剂和中间体制得)(55毫克，0.128毫摩尔)溶于1毫升二甲基甲酰胺中，在0℃下，加入氢化钠(8毫克，0.19毫摩尔)，在该温度下搅拌反应0.5小时，然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(36毫克，0.256毫摩尔)，密封反应体系，130℃下反应过夜。反应结束后，冷却到室温，加水淬灭，混合物浓缩，用柱色谱纯化得到49b，收率为27％。MS(m/z)：489.1(M+1)+。
步骤49-2 4-((2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物264)
化合物264以49b为原料，参照实施例1所描述的方法，采用相应的试剂和中间体制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61-7.49(m，5H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，4.59(t，J＝8.2Hz，1H)，4.31(t，J＝7.8Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，3.19(s，3H)，2.41-2.28(m，2H)。MS(m/z)：531.3(M+1)+。
实施例50：
化合物363
3-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-8-氯-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
路线
步骤50-1 1-(2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-2-氧代乙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(50b)
在0℃下，将50a(1.59克，10毫摩尔)的10毫升二甲基甲酰胺溶液缓慢加入到溶有氢化钠(500毫克，60％，12.5毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中，室温下搅拌反应30分钟，然后在0℃下，再缓慢加入2-(2-氯乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0克，12毫摩尔，溶于10毫升二甲基甲酰胺)，滴加完后，升至室温，搅拌2小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色的油状物50b，未纯化，直接投入下一步反应。MS(m/z)：271.1(M-100+1)+。
步骤50-2 2-(8-氯-1-氧代-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50c)
将50b(3.7克，10毫摩尔)溶解在氨的甲醇溶液(7摩尔/升，100毫升)中，130℃下密封反应过夜。反应结束后，冷却到室温，浓缩到30毫升，过滤析出的沉淀，然后倒入水中，加入1摩尔/升的盐酸(3毫升)，室温下搅拌5分钟，加入二氯甲烷，直到固体全部溶解，所得溶液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体50c，直接投入下一步反应，收率为53％。MS(m/z)：337.9(M+1)+。
步骤50-3 3-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-8-氯-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物363)
化合物363从50c开始，利用相应的试剂和中间体，参照实施例1所描述的方法制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(br，1H)，8.27(s，1H)，8.21(br，1H)，7.57-7.49(m，5H)，7.37(d，J＝2.8，1H)，7.08(br，1H)，6.54(s，1H)，5.41(br，0.5H)，4.79-4.47(m，0.5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.62(s，1H)，1.94(br，3H)，1.70-1.65(m，1H)。MS(m/z)：432.4(M+1)+。
化合物364参照化合物363所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例51：
化合物365
4-((2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤51-1 4-((2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(甲硫基)吡咯烷-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(51b)
向51a(利用相应的试剂和中间体，参照实施例48所描述的方法制得)(50毫克，0.08毫摩尔)的5毫升干燥二氯甲烷溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(26毫克，0.15毫摩尔)，室温搅拌24小时。反应结束后，浓缩得到固体51b，直接用于下一步反应，MS(m/z)：677.1(M+1)+。
步骤51-2 4-((2S，4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物365)
将51b(52毫克，0.079毫摩尔)的1毫升三氟乙酸反应液搅拌1小时，然后浓缩，向残余物中加入1毫升氨水的甲醇溶液，混合物继续搅拌1小时，浓缩，柱色谱法分离得到白色固体化合物365，收率为47％，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.38(s，3H)，2.66-2.54(m，2H)。MS(m/z)：535.1(M+1)+。
化合物366参照化合物365所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例52：
化合物367
(S)-2-(1-(2-氨基咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
步骤52-1 (S)-5-氯-2-(1-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(52b)
将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(36.8毫克，0.2毫摩尔)溶解在3毫升四氢呋喃溶液中，向其中加入二异丙基乙胺(51.6毫克，0.4毫摩尔)和52a(参照实施例1中所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)(约0.1毫摩尔)溶于4毫升四氢呋喃的溶液，室温搅拌2小时，反应液直接用于下一步反应。
步骤52-2 (S)-5-氯-2-(1-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(52c)
在上述52b的四氢呋喃反应液中，加入氨的四氢呋喃(7摩尔/升，3毫升)溶液，室温搅拌过夜，然后再加入氨的甲醇溶液(7摩尔/升，5毫升)，100℃下，密封反应过夜。反应结束后，浓缩，用柱色谱纯化得到黄色固体产物52c，收率为94.6％，MS(m/z)：424.5(M+1)+。
步骤52-3 (S)-2-(1-(2-氨基咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物367)
将52c(40毫克，0.09毫摩尔)溶解在2毫升的乙醇中，加入2-氯乙醛水溶液(40％，18.4毫克)，然后在100℃下搅拌过夜，反应结束后浓缩，用柱色谱和制备薄层色谱纯化得到白色固体化合物367，收率为52％，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，0.4H)，7.86(s，0.4H)，7.68-7.62(m，1H)，7.56(br，2H)，7.46-7.37(m，1H)，7.34(br，2H)，7.24(m，0.4H)，7.09(br，1H)，6.47(br，1H)，3.92-3.80(m，1.4H)，3.68-3.57(m，1.4H)，2.24-2.09(m，2.8H)，2.00-1.80(m，2.8H)。MS(m/z)：448.2(M+1)+。
化合物368参照化合物367所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例53：
化合物369
(S)-2-(1-(5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
将52a(约0.2毫摩尔)溶解在10毫升的正丁醇中，然后在室温下加入二异丙基乙胺(103毫克，0.8毫摩尔)和4-氯-5-乙炔基嘧啶-2-胺(34毫克，0.22毫摩尔)，120℃下搅拌过夜，反应结束后浓缩，用柱色谱和制备薄层色谱纯化得到白色固体化合物369，收率为39％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(d，J＝2.9Hz，1H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，4.81-4.76(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.48(s，3H)，2.17-1.99(m，2H)，1.96-1.85(m，1H)，1.81-1.67(m，1H).MS(m/z)：450.1(M+1)+。
实施例55：
化合物371
(S)-4-(2-(5-氯-3-(环丙基甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
路线
步骤55-1 (S)-4-(2-(5-氯-3-(环丙基甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(55b)
在120℃下，将55a(99毫克，0.2毫摩尔)(参照实施例41所描述的方法，利用相应的试剂和中间体得到)、溴甲基环丙烷(135毫克，1毫摩尔)和碳酸铯(325毫克，1毫摩尔)的DMF(5毫升)混合液密封搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，浓缩，用柱色谱纯化得到黄色固体55b，收率为68％，MS(m/z)：551.2(M+1)+。
步骤55-2 (S)-4-(2-(5-氯-3-(环丙基甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物371)
化合物371参照实施例41中所描述的方法，用55b替代41c而制得。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.30(d，J＝3.2，1H)，6.45(d，J＝3.2，1H)，5.90-5.85(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，1.34-1.27(m，2H)，0.63-0.506(m，4H)。MS(m/z)：421.0(M+1)+。
以下化合物参照化合物371所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例56：
化合物377
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
路线
将56a(参照实施例1中所描述的方法，利用相应的试剂和中间体制得)(50毫克，0.12毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷溶液中，向其中加入NCS(20毫克，0.15毫摩尔)，室温搅拌5小时，反应结束后浓缩，用制备薄层色谱纯化得到黄色固体化合物377。收率为30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65-7.50(m，4H)，7.41-7.34(m，1H)，6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.78(t，J＝7.3Hz，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.13(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)。MS(m/z)：442.4(M+1)+。
实施例57：
化合物378
(S)-2-氨基-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基嘧啶-5-甲腈
路线
在氮气保护下，将57a(23毫克，0.046毫摩尔)(用相应的试剂和中间体，参照实施例56所描述的方法制得)、氰化亚铜(6毫克，0.069毫摩尔)和碘化亚铜(1毫克，0.005毫摩尔)的2毫升DMF混合液，在120℃下搅拌过夜。反应结束后浓缩，用柱色谱方法纯化得到黄色固体化合物378，收率为29％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61-7.53(m，4H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，5.08(brs，1H)，4.23(brs，1H)，4.08-4.06(m，1H)，3.89(s，3H)，2.79-2.41(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)。MS(m/z)：449.1(M+1)+。
实施例58：
化合物380
(S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
将化合物71(30毫克，0.064毫摩尔)溶解在25毫升干燥的DMF中，加入戴斯-马丁试剂(54毫克，0.128毫摩尔)，室温搅拌3小时，然后过滤，滤液用柱色谱方法纯化得到黄色固体化合物380，收率为83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.18-7.16(m，1H)，7.02(d，J＝3.2Hz，1H)，6.35(d，J＝2.8Hz，1H)，5.51(t，J＝5.8Hz，1H)，4.66(d，J＝3.2Hz，2H)，2.69(d，J＝6.0Hz，2H)。MS(m/z)：471.1(M+1)+。
以下化合物参照化合物380所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得：
实施例59：
化合物189
(S)-4-氨基-6-(2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
路线
将59a(49毫克，0.11毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法，采用相应的试剂和中间体制得)溶解在甲醇中，加入氨/甲醇(7摩尔/升，5毫升)，混合液回流1小时，然后浓缩，用柱色谱纯化得到黄色固体化合物189，收率为44％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.71-7.44(m，5H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.1Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.88-4.87(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.49(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.00-1.89(m，3H)。MS(m/z)：412.7(M+1)+。
实施例60：
化合物382和383
5-氯-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
5-氯-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
利用手性高效液相色谱拆分化合物197得到光学纯异构体化合物382和383，高效液相色谱条件是：Gilson系统，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25厘米L；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝7/3/0.01；流速：10毫升/分钟；检测波长：UV 254纳米。
化合物382是第一个流出物，ee值至少98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68-7.54(m，5H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，4.80-4.76(m，1H)，3.87-3.79(m，2H)，2.93(s，1H)，2.15-2.07(m，2H)，2.00-1.94(m，1H)，1.85-1.73(m，1H)。MS(m/z)：494.1(M+1)+。
化合物383是第二个流出物，ee值至少98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.53(m，4H)，7.49(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，2.88(s，3H)，2.29-2.18(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)。MS(m/z)：494.2(M+1)+。
化合物384和385
(R)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和
(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
利用手性高效液相色谱拆分2-氨基-4-((1-(3-氯-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈得到光学纯异构体化合物384和385，高效液相色谱条件是：Gilson系统，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25厘米L；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.1；流速：8毫升/分钟；检测波长：UV254纳米。
化合物384是第一个流出物，ee值至少95％。MS(m/z)：407.0(M+1)+。
化合物385是第二个流出物，ee值至少90％。MS(m/z)：407.0(M+1)+。
化合物386和387
5-氯-3-(3-氟苯基)-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
5-氯-3-(3-氟苯基)-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
利用制备薄层色谱拆分化合物337得到光学纯异构体化合物386和387，ee值至少为98％。在高效液相色谱分析条件下，化合物386的保留时间为8.93分钟，化合物387的保留时间为8.61分钟。
高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA，流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.1；流速：0.5毫升/分钟；检测波长：UV254纳米。
化合物386：MS(m/z)：512.0(M+1)+。
化合物387：MS(m/z)：512.0(M+1)+。
化合物388和389
5-氯-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
5-氯-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
将60a(参照实施例41所描述的方法，采用相应的试剂和中间体制得)溶解在2毫升三氟乙酸中，室温搅拌1小时，然后浓缩，残余物用2毫升甲醇溶解，加入25％氨水，室温搅拌1小时，最后浓缩，经柱色谱和制备薄层色谱纯化得到黄色固体化合物388和389，ee值至少为98％。
在高效液相色谱分析条件下，化合物388的保留时间为8.91分钟，化合物389的保留时间为11.22分钟。高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流动相：正己烷∶异丙醇∶二乙胺＝70∶30∶0.1；流速为1毫升/分钟，检测波长：紫外254纳米。
化合物388：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝4.3Hz，1H)，8.11(t，J＝7.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.83(br，1H)，7.71(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，4.73-4.54(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，2.87(s，3H)，2.15-2.10(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)。MS(m/z)：495.0(M+1)+。
化合物389：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.91-7.77(m，2H)，7.61-7.48(m，2H)，6.58(d，J＝2.9Hz，1H)，4.58-4.38(m，1H)，4.15-4.02(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，2.85(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)。MS(m/z)：495.1(M+1)+。
化合物390和391
5-氯-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
5-氯-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
将37b(40毫克，0.1毫摩尔)溶解在2毫升甲醇中，加入2毫升浓盐酸，然后在50℃下浓缩，所得残余物溶解在2毫升正丁醇中，加入0.5毫升二异丙基乙胺，然后再加入4-氯-5-(甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(21毫升，0.1毫摩尔)，混合液回流搅拌3小时，最后浓缩，经柱色谱分离纯化得到化合物390和391，ee值至少为98％。
在高效液相色谱分析条件下，化合物390的保留时间为10.53分钟，化合物391的保留时间为11.64分钟。高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.1；流速为0.5毫升/分钟，检测波长：紫外254纳米。
化合物390：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71-8.70(m，1H)，8.17(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.34-4.29(m，1H)，3.94-3.88(m，1H)，2.88(s，3H)，2.56-2.55(m，1H)，1.90(br，1H)。MS(m/z)：481.0(M+1)+。
化合物391：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.87(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.62-7.59(m，1H)，6.66(br，1H)，5.18(br，1H)，4.59(br，1H)，3.78-3.76(m，1H)，2.91(s，3H)，2.54(br，1H)，1.83(br，1H)。MS(m/z)：481.0(M+1)+。
化合物348和349
(3S，5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲腈
和(3S，5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲腈
化合物348和349的制备方法类似于化合物390和391，ee值至少为98％。在高效液相色谱分析条件下，化合物348的保留时间为7.99分钟，化合物349的保留时间为7.83分钟。高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流动相：乙醇/二乙胺＝100∶0.1；流速为0.5毫升/分钟，检测波长：紫外254纳米。
化合物348：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，0.5H)，8.25(s，0.5H)，7.82(s，0.5H)，7.81(s，0.5H)，7.60-7.47(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，6.50(d，J＝3.2Hz，0.5H)，6.49(d，J＝3.2Hz，0.5H)，5.28-5.21(m，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.34-3.32(m，1H)，3.06(s，1.5H)，3.06(s，1.5H)，2.59-2.46(m，2H)。MS(m/z)：537.1(M+1)+。
化合物349：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，0.5H)，8.12(s，0.5H)，7.92(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.52-7.46(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.29(d，J＝2.8Hz，0.5H)，7.287(d，J＝2.8Hz，0.5H)，7.23-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.43(d，J＝2.8Hz，0.5H)，6.42(d，J＝3.2Hz，0.5H)，5.40-5.23(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.05(s，3H)，2.60-2.43(m，2H)。MS(m/z)：537.1(M+1)+。
化合物392和393
5-氯-2-((2S，4S)-4-氟-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
5-氯-2-((2S，4S)-4-氟-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
化合物392和393的制备方法类似于化合物390和391。在高效液相色谱分析条件下，化合物392的保留时间为7.23分钟，化合物393的保留时间为9.20分钟。高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel4.6*250毫米IA；流动相：正己烷∶异丙醇∶二乙胺＝70∶30∶0.1；流速为1毫升/分钟，检测波长：紫外254纳米。
化合物392：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，7.24(dd，J＝4.2，3.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，5.37-5.29(m，1H)，5.19-5.11(m，1H)，4.44-4.31(m，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.09(s，3H)，2.46-2.32(m，2H)。MS(m/z)：530.1(M+1)+。
化合物393：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.51(m，2H)，7.42-7.26(m，2H)，7.25(br，1H)，6.45(br，1H)，5.46-5.25(m，1H)，5.24-5.11(m，1H)，4.93(m，1H)，4.05-3.85(m，1H)，3.09(s，3H)，2.62-2.24(m，2H)。MS(m/z)：530.1(M+1)+。
化合物394和395
参照实施例48所描述的方法，利用相应的试剂和中间体，将60b和氰化钠在二甲亚砜中反应，然后通过柱色谱纯化得到中间体60c和60c’。
将60c(30毫克，0.046毫摩尔)溶解在5毫升三氟乙酸中，0℃冰浴下搅拌反应1小时，然后浓缩，残余物用5毫升甲醇溶解，加入2毫升氨水，室温搅拌1小时，浓缩，用制备薄层色谱纯化得到黄色固体化合物394。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.86(s，1H)，7.63-7.41(m，5H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，5.24(t，J＝7.6Hz，1H)，4.28-4.13(m，2H)，3.28-3.22(m，1H)，3.06(s，3H)，2.54-2.47(m，2H)。MS(m/z)：519.1(M+1)+。
参照化合物394的制备方法，可以得到化合物395。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，5.38-5.36(m，1H)，4.47-4.45(m，1H)，4.17-4.15(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.12(s，3H)，2.65-2.46(m，2H)。MS(m/z)：519.1(M+1)+。
在高效液相色谱分析条件下，化合物394的保留时间为8.22分钟，化合物395的保留时间为8.24分钟。高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流动相：乙醇/二乙胺＝100∶0.1；流速为0.5毫升/分钟，检测波长：紫外254纳米。
化合物396和397
5-氟-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
5-氟-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亚磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
利用制备薄层色谱，将化合物219拆分为光学纯异构体化合物396和397，ee值至少为98％。
在高效液相色谱分析条件下，化合物396的保留时间为8.83分钟，化合物397的保留时间为8.50分钟。高效液相色谱分析条件：Gilson系统，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流动相：乙醇/二乙胺＝100∶0.1；流速为0.5毫升/分钟，检测波长：紫外254纳米。
化合物396：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(brs，1H)，8.25(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.54(m，5H)，7.26(m，1H)，6.413(d，J＝3.2Hz，1H)，4.79(t，J＝7.2Hz，1H)，3.84-3.80(m，2H)，2.93(s，3H)，2.11-2.05(m，2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)。MS(m/z)：478.1(M+1)+。
化合物397：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.64-7.52(m，4H)，7.38-7.37(m，1H)，6.40(d，J＝3.2Hz，1H)，4.68-4.66(m，1H)，4.17-4.15(m，1H)，3.69-3.67(m，1H)，2.88(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)。MS(m/z)：478.1(M+1)+。
化合物405和406
(R)-3-(1-((5-乙酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮和
(S)-3-(1-((5-乙酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-2-苯基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
利用手性高效液相色谱，将中间体60d(参照实施例6所描述的方法，采用相应的试剂和中间体制得)拆分为光学纯异构体60e和60e’。高效液相色谱条件：Gilson系统，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25cm L；流动相：正己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.1；流速为：10毫升/分钟，检测波长为：紫外254纳米。60e为第一个流出物，60e’为第二个流出物。
化合物405以60e为原料，参照实施例6所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(d，J＝7.0Hz，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.18(m，3H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，6.38-6.37(m，1H)，4.93-4.88(m，1H)，2.53(s，3H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(m/z)：431.1(M+1)+。
化合物406以60e’为原料，参照实施例6所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(d，J＝7.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.18(m，3H)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H)，6.398-6.38(m，1H)，4.93-4.88(m，1H)，2.53(s，3H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(m/z)：431.1(M+1)+。
化合物407
化合物407以60e为原料，参照实施例1所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.23-7.19(m，2H)，6.39-6.38(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，2.62-2.46(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H).MS(m/z)：434.1(M+1)+。
化合物449
化合物449以60e为原料，参照实施例6所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(brs，1H)，7.45(t，J＝6.9Hz，1H)，7.39(brs，1H)，7.29-7.20(m，5H)，6.39-6.38(m，1H)，5.07-5.02(m，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(m/z)：390.1(M+1)+.
化合物452
化合物452以60e为原料，参照实施例6所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.38-7.38(m，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.15-7.12(m，1H)，6.38(d，J＝3.1Hz，1H)，5.01-4.93(m，1H)，2.40(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H).MS(m/z)：407.1(M+1)+。
化合物447和448
(S)-7-(1-((5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮和
(R)-7-(1-((5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮
利用手性高效液相色谱，将中间体60f(参照实施例19所描述的方法，采用相应的试剂和中间体制得)拆分得到光学纯异构体60g和60g’。高效液相色谱条件：Gilson系统，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25cm L；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.1；流速为：8毫升/分钟，检测波长为：紫外254纳米。60g为第一个流出物，60g’为第二个流出物。
化合物447以60g为原料，参照实施例38所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.37(s，1H)，7.33-7.25(m，1H)，6.48(s，1H)，4.58-4.51(m，1H)，2.38(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(m/z)：424.2(M+1)+。
化合物448以60g’为原料，参照实施例38所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.25(s，1H)，6.61(s，1H)，4.88-4.83(m，1H)，2.43(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(m/z)：424.2(M+1)+。
化合物450和451
(S)-3-氯-7-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮和
(R)-3-氯-7-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-苯基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮
化合物450以60g为原料，参照实施例1所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.93-4.88(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(m/z)：424.1(M+1)+。
化合物451以60g’为原料，参照实施例1所描述的的方法，利用相应的试剂和中间体得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.96-4.41(m，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(m/z)：424.1(M+1)+。
化合物484和485
(R)-2-(1-(5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和
(S)-2-(1-(5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
化合物483经手性HPLC拆分得到光学纯异构体化合物484和化合物485。
HPLC条件：Gilson系统；柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25cm L；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.1；流速：8毫升/分钟；检测波长：UV 254纳米。
化合物484是第一个流出，ee值至少98％。MS(m/z)：464.2(M+1)+。
化合物485是第二个流出，ee值至少98％。MS(m/z)：464.2(M+1)+。
实施例61：
化合物486：
(S)-2-(1-(5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
步骤61-1 (S)-2-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(61b)
将61a(300毫克，0.674毫摩尔)(参照实施例1所描述的方法制备)、NaI(404毫克，2.646毫摩尔)、反式-1，2-二(甲基氨基)环己烷(96毫克，0.674毫摩尔)和CuI(64毫克，0.337毫摩尔)溶于8毫升二氧六环中，回流搅拌三天。冷却至室温后，反应液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗硅藻土，所得滤液浓缩，然后经柱色谱分离得黄色固体61b。MS(m/z)：492.9(M+H)+.
步骤61-2 (S)-2-(4-氧代-3-苯基-5-三氟甲基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(61c)
在氮气保护条件下，将61b(200毫克，0.4毫摩尔)和CuI(94毫克，0.492毫摩尔)溶解在5毫升DMF中，向其中加入HMPA(0.35毫升，2摩尔)和2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.25毫升，2毫摩尔)，反应液于80℃搅拌24小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经水洗，饱和盐水洗，浓缩，用柱色谱分离得白色固体61c。MS(m/z)：456.9(M+Na)+。
步骤61-3 (S)-2-(1-(5-乙酰基-2-氨基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-2-基)-3-苯基-5-三氟甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(化合物486)
化合物486以61c为原料参照实施例1中从1e到化合物1的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.770-7.55(m，5H)，7.46-7.43(m，1H)，6.95(d，J＝2.9，1H)，6.82(brs，2H)，4.90(brs，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.49(brs，1H)，2.47-2.43(m，1H)，2.27(brs，3H)，1.92(brs，1H)。MS(m/z)：470.1(M+H)+。
以下化合物参照化合物486所描述的方法，在该专业领域可理解的合适条件下，采用相应的试剂和中间体制得。
以下化合物可以参照前文中描述的方法制备。
实施例32：
磷脂酰肌醇-3激酶p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ抑制活性筛选实验
磷脂酰肌醇-3激酶p110α/p85α、p110δ/p85α和p110γ购自Invitrogen。磷脂酰肌醇-3激酶p110β/p85α购自Millipore。
本实验使用Bellbrook公司的TranscreenerTM激酶实验试剂盒(货号3003-10K)来计算初筛数据和IC50值。实验按照厂商建议的操作规程来进行。这是一个通用、均一的、高通量筛选技术，运用远红外竞争荧光偏振免疫测定法来测量二磷酸腺苷(ADP)的量，从而监测催化基团转移反应的酶的活性。简要地说，TranscreenerTM激酶实验是一个两步法终点检测实验。
第一步，制备25微升激酶反应。该体系里包含5微升待检测的化合物溶液(二甲基亚砜终浓度为2％)，10微升的激酶溶液(激酶缓冲液含50mMHEPES，100mM NaCl，1mM EGTA，0.03％CHAPS，3mM MgCl2，新鲜添加1mM DTT)和10微升30uM PIP2/10uM ATP。然后反应板封闭室温孵育80分钟。第二步，每孔加入25微升ADP检测液后，反应板重新封闭，室温孵育60分钟。在Tecan Infinite F500 Reader仪上检测荧光偏振值。
数据使用微软的Excel软件(内置XlfitTM插件，2.0版本)来分析，并获得IC50值。抑制率％＝(2％DMSO孔的ADP浓度-测试化合物孔的ADP浓度)/2％DMSO孔的ADP浓度。
体外活性数据：
实施例62：Acumen实验---Raw264.7磷酸化AKT实验
试剂和材料：
eX3(A Mμltilaser Microplate Cytometer For Enhanced HighContent Screening)：TTP LabTech
Acumen操作规程
在96孔板中每孔种入90微升3x104个每毫升浓度的Raw264.7巨噬细胞(细胞培养在含10％热灭活FBS的DMEM培养基里)，最终每孔2700个细胞，过夜培养。37℃，5％CO2条件下饥饿3小时，每孔加入不同浓度的10微升化合物或加入10微升0.5％DMSO。孵育30分钟，每孔加入10微升C5a(终浓度10nM)刺激5分钟。
1.用110微升预热的4％多聚甲醛(终浓度2％)来固定细胞，室温孵育45分钟。
2.移去多聚甲醛液体，每孔加入100微升预冷的含0.1％Triton X-100的PBS，4℃放置30分钟。
3.用100微升PBS洗一次。
4.每孔加入100微升封闭液(含1％BSA的PBS)，室温孵育2小时。
5.每孔用100微升PBS洗一次，洗五分钟。
6.每孔加入40微升1∶200稀释的磷酸化AKT(Ser473)兔抗体(抗体稀释在含0.1％BSA的PBS中)，4℃过夜孵育。
7.每孔用100微升PBS洗三次，洗十分钟。
8.每孔加入50微升1∶1000稀释的Alex488标记的羊抗兔抗体(抗体稀释在含0.1％BSA的PBS中)，96孔板用锡箔纸覆盖以避光，室温孵育90分钟。
9.每孔用100微升PBS洗三次，洗十分钟。
10.每孔加入50微升1.5uM碘化丙啶溶液以确定细胞数量(碘化丙啶由1.5mM的储备液以1∶1,000稀释在PBS中)。
11.室温孵育30分钟。
12.用黑色的膜封板。
13.将96孔板放入Acumen Explorer仪器，用适当参数设置进行扫描。

Claims (39)

1.一种式I-1、I-2或I-3的化合物：
和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Z为N或CH；
R1选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、-(CR’R”)n-杂环基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-杂芳基，其中杂环基、芳基和杂芳基独立地为5-6元的单环，并任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；
R2和R3分别独立地选自氢、任选被取代的C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、-CN、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”、任选被取代的5-6元单环杂芳基；
R5选自氢和任选被取代的C1-C4烷基；
或者R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环；
R’和R”分别独立地选自氢、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基或任选被取代的4-6元单环的杂环基；
或者R’、R”和与它们均相连接的氮原子或碳原子一起，形成任选被取代的3-7元杂环；
m和n分别为0、1、2或3；
p为1或2；
W为杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(＝N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的5-6元单环杂环基和任选被取代的5-6元单环杂芳基；
条件是，式I-1中，当Z为N时，R3、R5和与它们相连接的原子一起必须形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环，并且当R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的5元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环时，R4不为氢、-CN或氨甲基。
2.根据权利要求1的式I-1的化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Z为N；
R1选自任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、-(CR’R”)n-杂环基、-(CR’R”)n-芳基和-(CR’R”)n-杂芳基，其中杂环基、芳基和杂芳基独立地为5-6元的单环，并任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；
R2选自氢和任选被取代的C1-C4烷基；
R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环；
R4选自卤素、C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”和任选被取代的5-6元单环杂芳基，其中C1-C6烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基、-OH和卤素；
R’和R”分别独立地选自氢、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的5-6元单环杂环基；或者R’、R”和与它们均相连接的氮原子或碳原子一起，形成任选被取代的3-7元杂环；
m和n分别为0、1、2或3；
p为1或2；
W为杂芳基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-CF3、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(＝N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的5-6元单环杂环基和任选被取代的5-6元单环杂芳基。
3.根据权利要求2所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NR’R”，其中C1-C6烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基、-OH和卤素。
4.根据权利要求3所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R4选自卤素、-CF3、和C1-C4烷基。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所述的式I-1为
6.根据权利要求2-5中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R3、R5和与它们相连接的原子一起形成杂环，该杂环为任选被取代的
7.根据权利要求2-5中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的5元饱和的或部分不饱和的单环杂环。
8.根据权利要求7所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：所述的5元饱和的单环杂环选自 这些中的每一个均可任选被取代。
9.根据权利要求2-5中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R3、R5和与它们相连接的原子一起，形成任选被取代的6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环。
10.根据权利要求9所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：所述的6元单环的或双环的饱和杂环为 这些中的每一个均可被任选被取代。
11.根据权利要求1所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Z为CH；
R2和R3各自独立地选自氢和任选被取代的C1-C4烷基；
R5选自氢和C1-C4烷基；
或者，R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环。
12.根据权利要求11所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自氢、卤素、任选被取代的C1-C6烷基，或任选被取代的5-6元单环杂芳基。
13.根据权利要求12所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R4选自氢、卤素、C1-C4烷基和5-6元单环杂芳基，其中5-6元单环杂芳基任选被C1-C4烷基取代。
14.根据权利要求11-13中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：所述的式I-1、I-2和I-3分别对应为II-1、II-2和II-3，
15.根据权利要求11-14中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的4-6元单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的杂环。
16.根据权利要求15所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的4-6元的杂环选自：
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：R3、R5和与它们相连接的原子一起形成任选被取代的4-6元的杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、氧代、-SO2Ra、-ORa和任选被取代的C1-C6烷基；其中Ra为任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
19.根据权利要求11-14中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3分别独立地选自氢、甲基或乙基。
20.根据权利要求19所述的至少一种的化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为氢。
21.根据权利要求1-20中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(CR’R”)n-吗啉基、-(CR’R”)n-苯基、-(CR’R”)n-吡啶基、或-(CR’R”)n-嘧啶基，其中烷基、吗啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基分别独立地任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’。
22.根据权利要求21所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为(CR’R”)n-苯基，n为0并且所述的苯基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-C4烷氧基和-SO2R’。
23.根据权利要求22所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所述的苯基为任选被一个或多个卤素取代的苯基。
24.根据权利要求1-4、6-13和15-23中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。
25.根据权利要求1-24中任意一项所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中W选自式IV-1至IV-22：
26.根据权利要求25所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中W任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-NR’COR”、-C(O)R’、-C(＝N-OR’)-R”、-S(O)pR’、-SR’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂环基和5-6元单环杂芳基；其中，烷基、烯基、炔基、杂环基和杂芳基进一步任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和-NR’R”；
R’和R”分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-6元杂环基；
其中，烷基可任选被一个或多个选自以下的基团所取代：羟基、卤素和C1-C4烷氧基。
27.根据权利要求26所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中W为IV-2，其被选自以下的一个或多个基团取代：-CN、-NH2、C1-C6烷基和-C(O)R’；R’为可任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或者R’为可任选被一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基。
28.根据权利要求26所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中W为IV-4，其被一个或多个选自以下的基团取代：-CN、卤素和-C(O)R’。
29.根据权利要求1-28所述的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R’和R”分别独立地选自氢、C1-6烷基和任选被取代的C3-6环烷基。
30.选自化合物1-521的至少一种化合物，和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物，其包含权利要求1至30中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
32.一种抑制PI3K激酶活性的方法，其包括使所述的激酶与有效量的权利要求1至30中任意一项的所述的至少一种化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐接触。
33.一种用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的方法，其包括给予需要这类治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1至30中任意一项的所述的至少一种化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，所述对抑制PI3K有响应的疾病为基于免疫系统的疾病或癌症。
35.根据权利要求34所述的方法，所述的基于免疫系统的疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、多发性硬化症、哮喘、血管球性肾炎、红斑狼疮、或者与前述疾病相关的炎症；所述的癌症为淋巴瘤或急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
36.根据权利要求33-35中任意一项所述的方法，其中所述的化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐与另一种抑制不同于PI3K激酶的激酶活性的激酶抑制剂联合用药。
37.根据权利要求1至30中任意一项的至少一种化合物和/或其溶剂化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或任意比例的混合物，或者其药学上可接受的盐，用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述的对抑制PI3K有响应的疾病为基于免疫系统的疾病或癌症。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述的基于免疫系统的疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、多发性硬化症、哮喘、血管球性肾炎、红斑狼疮、或者与前述疾病相关的炎症；所述的癌症为淋巴瘤或急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
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