CN101278920A

CN101278920A - 丹酚酸微孔渗透泵控释片及其制备方法

Info

Publication number: CN101278920A
Application number: CNA2008100276618A
Authority: CN
Inventors: 高崇凯; 李宁; 徐文进
Original assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Current assignee: Huizhou Jiuhui Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2008-10-08
Anticipated expiration: 2028-04-25
Also published as: CN101278920B

Abstract

本发明公开了一种丹酚酸微孔渗透泵控释片，包括片芯和包衣，所述片芯由丹酚酸原料药、控释辅料、润滑剂与适量的无水乙醇组成，所述丹酚酸原料药、控释辅料和润滑剂的重量比例为50∶150∶1；所述包衣由醋酸纤维素、聚乙二醇400溶液和邻苯二甲酸二乙酯组成。本发明在控制原料中丹酚酸B含量50～90％，丹参素、原儿茶醛、丹酚酸C等成分5～15％的基础上，通过促渗透剂、致孔剂、增塑剂和膜厚度的优化筛选，成功制备12小时释放药物85～95％，符合零级动力学释放特征的渗透泵控释片，应用于制备治疗冠心病和脑动脉硬化药物，有利于药物在体内形成平稳的血药浓度，延长药物的有效作用时间，具有良好的临床顺应性和治疗质量。

Description

丹酚酸微孔渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种丹酚酸微孔渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

丹酚酸是中药丹参水溶性有效成分，临床上用于治疗冠心病和脑动脉硬化。丹酚酸在药理活性方面有对心脏的具有保护作用，对脑损伤的保护作用，抑制血栓的形成，抗血小板凝集具有良好的选择性，抗白内障形成作用，对肝，肾损伤的保护作用。

目前国内在丹酚酸的开发主要集中在静脉注射粉针。但丹酚酸静脉注射后在体内分布快，消除快，难以维持长时间的有效血药浓度。如多次静注，顺应性也差。应用渗透泵控释片技术，在12～24h内药物零级释放，有利于药物在体内形成平稳的血药浓度，延长药物的有效作用时间，具有良好的临床顺应性和治疗质量。

在口服DDS制剂中，渗透泵控释片剂技术是实现零级释放较为成熟的技术，成为12～24h控释给药的一个理想的剂型。渗透泵系统释药机理及制备技术的研究近二十年由基础研究转向实用技术。在该项研究中，激光打孔技术是其重要的关键技术。目前上市产品均为激光打孔控速释放，结构上分为单室渗透泵(单层或多层)、多室渗透泵。水溶性药物可应用于单室渗透泵，难溶性药物可应用更复杂的多室渗透泵。现已有国际公司的维拉帕米、硝苯地平、奥昔布宁、沙丁胺醇、伪麻黄碱渗透泵片等产品上市，其中拜尔公司的硝苯地平渗透泵片在中国市场具有很强的技术和市场优势。

国内渗透泵片研究自九十年代以来比较活跃，研究的项目有数种，但由于激光技术和其他关键性技术的限制，其产业化仅仅是起步，研究项目大多为基础研究。因而，开发非激光打孔的微孔渗透泵片是符合我国国情的可行的研发途径，例如开发微孔型渗透泵片。微孔型渗透泵片在制备中无需用激光或机械打孔，是在与水分接触后半透膜产生多微孔。微多孔型渗透泵控释膜中含有水溶性成份，与水接触后溶解，使得控释膜变为微孔膜。微孔膜可以透水和可溶性成分。该系统主要靠渗透释药，简单的渗透压扩散是此系统的主要推动力，克服了激光打孔的技术复杂性，使渗透泵片的模型药在12～24h内达到零级释放。

但是，如果要将不同的、具体的药物制备成微多孔型渗透泵片，仍有许多需要克服和解决的技术问题，不同的药物需要寻找不同的辅料配伍并确定辅料的不同用量等等，只有确定特定的、准确和完整技术方案才可以实现所述药物微多孔型渗透泵片的制备。目前尚未见任何关于丹酚酸微孔渗透泵控释片的技术报道。

发明内容

本发明的一个目的是填补现有技术的空白，提供一种丹酚酸微孔渗透泵控释片。

本发明的另一个目的是提供所述丹酚酸微孔渗透泵控释片的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来予以实现：

提供一种丹酚酸微孔渗透泵控释片，包括片芯和包衣，所述片芯由丹酚酸原料药、控释辅料、润滑剂与适量的无水乙醇组成，所述丹参酚酸原料药、控释辅料和润滑剂的重量比例为50∶150∶1；所述包衣由醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯和溶剂组成，所述醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯与溶剂的重量体积比为30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。

所述包衣增重占片芯重量的3％。

所述丹参酚酸原料药丹酚酸B含量为50～90％，丹参素、原二茶醛和丹酚酸C含量为5～20％。控制方法是根据药材的质地选择合乎要求的原药材，或者根据现有技术对药材进一步的精制提高丹酚酸B的含量。

所述控释辅料为乳糖、蔗糖、氯化钠或甘露醇的一种或其中两种的混合物。

所述润滑剂为硬脂酸镁。

所述溶剂为丙酮-异丙醇混合溶液；所述丙酮与异丙醇的体积比为4∶1。

所述醋酸纤维素中乙酰基重量百分含量29～40％，结合酸重量百分含量53～56％。

所述包衣增厚2％～5％。

本发明同时提供了所述丹酚酸微孔渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将片芯用料分别过60目筛，按配比混合均匀，加入95％乙醇制软材，过20目筛制粒，40℃干燥5min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀，用9.5mm的冲头压片，制得片芯；

(2)片芯置于包衣锅，加入包衣液包衣后，烘箱中固化即得。

步骤(2)所述固化是于40～50℃烘箱中固化12～16小时。

本发明的有益效果是：

(1)本发明通过大量的实验筛选，在控制原料中丹酚酸B含量50～90％，丹参素、原儿茶醛、丹酚酸C等成分5～15％的基础上，通过促渗透剂、致孔剂、增塑剂和膜厚度的优化筛选，可实现丹酚酸在12～24h内达到零级释放，应用于制备治疗冠心病和脑动脉硬化药物，有利于药物在体内形成平稳的血药浓度，延长药物的有效作用时间，具有良好的临床顺应性和治疗质量。

(2)本发明技术方案完整，制备方法简单，设备要求低，批间工艺重现性非常好，适合工业化生产。

附图说明

图1均匀设计优化与神经网络优化最佳处方10h的体外释放曲线

图2均匀设计优化与神经网络优化最佳处方在12h的体外释放曲线

图3不同批次的丹酚酸微孔渗透泵控释片12h的体外释放曲线

具体实施方式

实施例1 按照以下配方准备片芯用料：

丹酚酸 50 75 100mg

蔗糖 75 112.5 150mg

乳糖 75 112.5 150mg

药用酒精(95％乙醇) 适量

硬脂酸镁 1.0 1.5 2mg

其中药用酒精的用量参照制药常规，能达到将片芯用料制软材的目的即可。所有试剂采用本领域常用的市购试剂，以下实施例同。

将片芯用料分别过60目筛，按配比混合均匀，加入95％乙醇制软材，过20目筛制粒，40℃干燥5min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀，用9.5mm的冲头压片，制得片芯，硬度为6～7kg。

按照以下配方准备包衣液料：

醋酸纤维素 30mg

聚乙二醇400 12ml

邻苯二甲酸二乙酯 6ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

称取醋酸纤维素30mg，量取聚乙二醇400 12ml，邻苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml异丙醇组成的混合溶液中，使其完全溶解。

于包衣锅中将片芯包衣，包衣锅转速10-40rpm，温度40-60℃，至包衣增重3％后，在40℃烘箱中固化12小时，即得丹酚酸微孔渗透泵控释片。

采用的醋酸纤维素中，乙酰基重量百分含量29～40％，结合酸重量百分含量53～56％，能够获得较好的控释膜。

实施例2 按照以下配方准备片芯用料：

丹酚酸 50 75 100mg

乳糖 75 112.5 150mg

氯化钠 75 112.5 150mg

药用酒精(95％乙醇) 适量

硬脂酸镁 1.0 1.5 2mg

按照以下配方准备包衣液料：

醋酸纤维素 30mg

聚乙二醇400 6ml

邻苯二甲酸二乙酯 9ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

称取醋酸纤维素30mg，量取聚乙二醇400 6ml，邻苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml异丙醇组成的混合溶液中，使其完全溶解。于包衣锅中将片芯包衣至包衣增重3％后，在40～50℃烘箱中固化12～16小时，即得。

实施例3 按照以下配方准备片芯用料：

丹酚酸 50 75 100mg

甘露醇 75 112.5 150mg

氯化钠 75 112.5 150mg

药用酒精适量

硬脂酸镁 1.0 1.5 2mg

将片芯用料分别过60目筛，按配比混合均匀，加入无水乙醇制软材，过20目筛制粒，40℃干燥5min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀，用9.5mm的冲头压片，制得片芯，硬度为6～7kg/mm²。

按照以下配方准备包衣液料：

醋酸纤维素 30mg

聚乙二醇400 9ml

邻苯二甲酸二乙酯 3ml

丙酮 800ml

异丙醇 200ml

称取醋酸纤维素30mg，量取聚乙二醇400 9ml，邻苯二甲酸二乙酯3ml，溶于由800ml丙酮，200ml异丙醇组成的混合溶液中，使其完全溶解。于包衣锅中将片芯包衣后，在40℃烘箱中固化12小时，即得。

实施例4 本发明丹酚酸微孔渗透泵控释片溶出实验数据见表1～表3。

表1 均匀设计优化与神经网络优化最佳处方组成对照表

包衣增重3％。

表2 均匀设计优化与神经网络优化最佳处方在10h的累积释放度

(紫外分光光度法测定)

T 2h 4h 6h 8h 10h

神经网络优化 24.1％ 39.9％ 53.2％ 66.7％ 77.8％

均匀设计优化 21.1％ 37.0％ 50.1％ 62.9％ 73.6％

采用常规紫外分光光度法测定的10h的体外释放曲线图见附图1，其中曲线1为神经网络化优化处方的10h的体外释放曲线，曲线2为均匀设计优化处方的10h的体外释放曲线。

表3 均匀设计优化与神经网络优化最佳处方在12h的累积释放度

(高效液相色谱法测定)

T 2h 4h 6h 8h 10h 12h

神经网络优化 23.3％ 39.1％ 53.9％ 66.1％ 77.3％ 90.3％

均匀设计优化 20.3％ 36.9％ 50.1％ 62.8％ 72.3％ 87.6％

采用常规高效液相色谱法测定测定的12h的体外释放曲线图见

附图2，其中曲线1为神经网络化优化处方的12h的体外释放曲线，曲线2为均匀设计优化处方的12h的体外释放曲线。

表4 不同批次的丹酚酸微孔渗透泵控释片12h的体外释放曲线(n＝6)(高效液相色谱法测定)

采用常规高效液相色谱法测定测定的不同批次的丹酚酸微孔渗透泵控释片12h的体外释放曲线图(n＝6)见附图3，从附图中可以观察到曲线几乎重合，不同批次批间工艺重现性良好。

Claims

1、一种丹酚酸微孔渗透泵控释片，包括片芯和包衣，其特征在于所述片芯由丹酚酸原料药、控释辅料、润滑剂与适量的无水乙醇组成，所述丹参酚酸原料药、控释辅料和润滑剂的重量比例为50∶150∶1；所述包衣由醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯和溶剂组成，所述醋酸纤维素、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯与溶剂的重量体积比为30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。

2、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述包衣增重占片芯重量的3％。

3、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述丹参酚酸原料药丹酚酸B含量为50～90％，丹参素、原二茶醛和丹酚酸C含量为5～20％。

4、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述控释辅料为乳糖、蔗糖、氯化钠或甘露醇的一种或其中两种的混合物。

5、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁。

6、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述溶剂为丙酮-异丙醇混合溶液；所述丙酮与异丙醇的体积比为4∶1。

7、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述醋酸纤维素中乙酰基重量百分含量29～40％，结合酸重量百分含量53～56％。

8、根据权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片，其特征在于所述包衣增厚2％～5％。

9、一种权利要求1所述丹酚酸微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将片芯用料分别过60目筛，按配比混合均匀，加入无水乙醇制软材，过20目筛制粒，40℃干燥5min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀，用9.5mm的冲头压片，制得片芯；

(2)片芯置于包衣锅，加入包衣液包衣后，烘箱中固化即得。

10、根据权利要求9所述丹酚酸微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于步骤(2)所述固化是于40～50℃烘箱中固化12～16小时。