CN101268092A - 核苷的选择性o-酰基化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在多相的含水溶剂混合物中于碱性条件下利用DMAP和羧酸酐进行核苷羟基的选择性O－酰基化的一步方法。

Description

核苷的选择性O-酰基化
本发明涉及在多相的含水溶剂混合物中于碱性条件下利用DMAP和羧酸酐进行核苷羟基的选择性O-酰基化的一步方法。
核苷化合物包括糖部分(天然存在的核苷中通常是核糖或2-脱氧核糖)以及杂环碱基，通常为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶。许多核苷在杂环碱基上有碱性的氨基取代，表现出氨基醇类的化学反应性。氨基醇类的氮原子通常是最具有反应性并容易被酰化的官能团。
核苷化合物及其衍生物被认为在病毒和肿瘤疾病的化疗中起重要作用(参见，例如P.L.Sarma等人，Curr.Top.Med.Chem.20044：895-919；W.B.Parker等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(6)：592-596)。尽管核苷衍生物通常是有效的化学治疗剂，但其临床应用往往受到欠佳的物理性质的限制，导致药代动力学曲线不佳。核苷的前药有时表现出药效、生物利用度和稳定性的增强，其导致治疗有效量的活性成分向细胞内靶点的递送增强。核苷的官能团的烷基化、酰化或其他亲脂性修饰通常增强其穿过肠壁的被动扩散(路细胞转运)。或者，可将官能团连接载体介导的转运系统的底物，引起前药的主动转运。J.-L.Kraus等人，Curr.Med.Chem.200310(18)：1825-1846；P.Ettmayer等人，J.Med Chem.，200447(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.20034：461-485；H.Bundgaard，药物前体的设计：前药设计中用于不同官能团的生物可逆的衍生物和化学个体(Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for various functionalgroups and chemical entities in Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(主编)Elsevier Science Publishers，阿姆斯特丹1985；G.M.Pauletti等人，Adv.Drug Deliv.Rev.199727：235-256；以及K.Beaumont等人，Curr.DrugMetab.20034：461-485)。
核苷前药设计的一种策略是对糖部分的羟基取代基进行酰化。尿嘧啶的糖残基的选择性三酰基化已有报道(H.B.Lassan等人，NucleosideNucleotides 1998 17(9-11)：1851-1856和C.-T.Chen等人，Org.Lett.20013(23)：3729-3732.)。胸腺嘧啶和尿嘧啶核苷的羟基在相转移条件下选择性的O-酰基化作用也已被报道(M.Sekine，Nat.Prod.Lett.1993 1(4)：251-256)。被带有氨基取代基的杂环碱基所取代的核苷较少进行该类选择性转化。制备1-(2，3，5-三-O-乙酰基-D-□-阿拉伯呋喃糖苷)胞嘧啶盐酸盐(ara-C HCl)利用了2步方法，包括全乙酰化和在无水ZnBr2、MeOH和CHCl3存在下对N-乙酰基键合的选择性水解(M.Bobeck等人，J.Med.Chem.198730(11)：2154-2157)。J.A.Martin等人在2003年11月19日提交的美国专利号6,846,810中报道了类似的制备4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的三-O-酰基衍生物的二步策略。含胞嘧啶的核苷的糖取代基在酸性条件下的选择性O-酰基化已被报道导致胞苷、2′-脱氧胞苷和araC(阿糖胞苷)的O-酰基化(R.G.Breiner等人，J.Med.Chem.1990 33(9)：2596-2602；A.P.Martinez等人，J.Med.Chem.1966 9(2)：268)。尽管不希望受到机制假说的限制，这些转化反应在酸性条件下进行，其对碱基上的氨基取代基质子化并由此抑制N-酰化作用。已有报道在MeCN/TEA/DMAP(催化量)存在下用乙酸酐进行鸟苷和脱氧鸟苷的选择性O-酰化(A.Matsuda等人，Synthesis 1986 385-386)。胞苷在类似条件下的选择性O-酰化也已被报道(M.A.Zinni等人，J.Mol.Cat.B2004 29：129-132)。尽管这些条件导致了一些选择性O-酰化的产物，但O-酰化产物的产率并不令人满意。
本发明提供了在碱性条件下于多相的含水溶剂混合物中对式I的核苷进行选择性O-酰化的方法，其中：
Figure A20068003459600051
Figure A20068003459600061
或
Figure A20068003459600062
A为A1、A2或A3，
R1为氢、叠氮基、C1-6烷基或C1-3酰基；
Ra1和Ra2独立地为氢或羟基；
Rb1和Rb2为氢或-O2CR2；且
R2为C1-10烷基或苯基；
所述方法包括下述步骤：
(i)将I和DMAP溶于多相的含水溶剂混合物中，加入碱的水溶液将pH值调节为7-13；
(ii)任选地加入足量的饱和NaCl水溶液，产生两相的反应混合物；
(iii)加入酰化剂和足以维持pH值为7-13的额外的碱；
(iv)监测反应，当转化到达满意水平时停止加入所述的酰化试剂和所述的碱；
(v)任选地用药学上可接受的酸处理O-酰基核苷，以分离所述O-酰基核苷的酸加成盐。
酰化核苷是有效的前药，其能够对患者递送治疗有效量的生物活性核苷。此外，O-酰基化的核苷衍生物常常是制备核苷类似物的有用的化学中间体。天然核苷或其衍生物的选择性酰化经常由于许多核苷中的多处反应位点而存在问题。该问题在核苷衍生物在杂环碱基上具有碱性的胺取代基时尤为突出，其通常是分子中最具有反应活性的官能团。取代基的化学反应性有时限制了化学转换中使用的试剂。核糖的叠氮基取代获得了一些新的药用活性的化合物。不幸的是叠氮化物在酸性介质下可能是不稳定的，并且叠氮取代基是热不稳定的，因此存在爆炸的危险。另外，在糖部分上的进一步取代可以基本上改变缺乏所述取代的天然核苷的反应性。因此需要在低温非酸性条件下进行选择性酰化的条件。化合物的大规模生产进一步限制了可使用的试剂。在容易再循环或作为废物丢弃的不易燃的溶剂中进行反应是有利的。需要进一步的方法，其减少可能增加生产成本的不连续的化学步骤和单元操作的数目。因此希望这类方法不需要引入保护基团。本方法已被证明为核苷选择性酰化的有效和通用途径。
本发明的一个实施方案中提供了核苷化合物的O-酰化方法，包括将需要酰化的核苷化合物溶解在多相的含水溶剂混合物中；若需形成两相，任选地加入足量的盐水以形成两相的混合物；以及向两相混合物中加入DMAP。将反应溶液冷却至大约5℃，加入足够的碱调节pH值至约7到约13，并加入酰化剂。反应通过方便的技术进行监测，加入额外的酰化剂直到反应达到所期望的终点。加入额外的所需要的碱以维持溶液pH值在需要的范围内。在反应后处理过程中，将产物任选地与药学上可接受的酸接触，以分离O-酰化核苷的酸加成盐。在本文的说明性实施例中，所述的酰化剂为低级链烷酸的酸酐；然而本领域技术人员应当理解，已知许多备选的酰化反应并且它们可替代地用于本反应条件中。
本方法中使用的含水溶剂包括含水的THF、含水的二噁烷、含水的乙腈、含水的甲基叔丁基醚和含水的乙酸乙酯。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如上所述用于将式I的核糖或阿拉伯糖衍生物进行选择性O-酰化的方法，其中Ra1和Ra2为OH。本领域技术人员应当理解，所有的实施方案同样包括脱氧核糖和脱氧阿拉伯糖的化合物(其中R1a和/或Ra2为氢)。同样应当清楚，如果R1a和/或R2a为氢原子，则R1b和/或R2b也分别是氢原子。
本发明的另一个实施方案提供了如上所述用于将式I的核糖或阿拉伯糖衍生物进行选择性O-酰化的方法，其中R1为氢或叠氮基且Ra1和Ra2为OH。
本发明的另一个实施方案提供了如上所述用于将式I的核糖或阿拉伯糖衍生物进行选择性O-酰化的方法，其中R1为叠氮基，Ra1和Ra2为OH。
本发明的另一个实施方案提供了如上所述用于将式I的核糖或阿拉伯糖衍生物进行选择性O-酰化的方法，其中R1为烷基或酰基，Ra1和Ra2为OH。
本发明的另一个实施方案提供了如上所述用于将式I的核糖或阿拉伯糖衍生物进行选择性O-酰化的方法，其中R1为氢或叠氮基，Ra1和Ra2为OH，A为A1(4′-叠氮基-胞苷或4′-叠氮基-araC)、A2(4′-叠氮基-鸟苷)或A3(4′-叠氮基-腺苷)。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的多相的含水有机溶剂混合物为含水的醚。在本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述多相的含水有机溶剂混合物为含水的THF。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的pH值范围为约7.5-12。在本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的pH值范围为约8-10。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的碱为碱金属氢氧化物的水溶液、碱金属碳酸氢盐的水溶液或碱金属碳酸盐的水溶液。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的碱为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的酰化剂为羧酰氯、羧酸酐或酰基咪唑。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的酰化剂为丁酸酐、异丁酸酐、己酸酐、戊酸酐或苯甲酸酐。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的酰化剂为异丁酸酐。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的核苷为4′-叠氮基-胞苷或4′-叠氮基-araC，含水有机溶剂为含水的THF，碱的水溶液为NaOH的水溶液，pH范围为约8-10，酰化剂为异丁酸酐。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的核苷为4′-叠氮基-胞苷或4′-叠氮基-araC，含水有机溶剂为含水的THF，碱的水溶液为NaOH的水溶液，pH范围为约8-10，酰化剂为异丁酸酐，该方法进一步包括使O-酰化的核苷与药学上可接受的酸接触生成酸加成盐的步骤。
本发明的另一个实施方案中提供了如上所述的方法，其中所述的核苷为4′-叠氮基-胞苷或4′-叠氮基-araC，含水有机溶剂为含水的THF，碱的水溶液为NaOH的水溶液，pH范围为约8-10，酰化剂为异丁酸酐，该方法进一步包括使O-酰化的核苷与盐酸或甲磺酸接触生成盐酸盐或甲磺酸加成盐。尽管该实施方案涉及O-酰基化的4′-叠氮基-胞苷或4′-叠氮基-araC的盐，但盐的形成是可用于其他O-酰基化的核苷的通用方法。
本发明的另一个实施方案提供了将核苷衍生物酰化的方法，其中碱基为尿苷或任选地被取代的胸腺嘧啶，包括将所述的核苷化合物溶解在多相的含水有机溶剂混合物中进行酰化，若需形成两相，任选地加入足够的盐水以形成两相的混合物，并向两相混合物中加入DMAP。将反应溶液冷却至大约5℃，加入足量的碱调节pH值至7-13，加入酰化剂。反应通过方便的技术进行监测，并加入额外的酰化剂直到反应达到所需终点。加入额外的所需的碱以维持溶液pH值在需要的范围内。在反应后处理过程中，将产物任选地与药学上可接受的酸反应，以分离O-酰化的核苷的酸加成盐。在本文的说明性实施例中，所述的酰化剂为低级链烷酸的酸酐；然而本领域技术人员应当理解，已知许多备选的酰化试剂(例如低级链烷酸形成的酰氯)或方法可用于活化链烷酸，并且其可替代地用于本反应的条件中。尿苷和胸苷衍生物的酰化有时伴有来自尿苷和胸苷的O-和/或N-酰化的副产物形成，在本反应条件下未观察到这类现象。
本文所用的术语“一个”，指一个或多个该实体，例如一个化合物指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一个”、“一个或多个”以及“至少一个”在此处可替换的使用。
术语“如上所定义”指发明概述中各组或各方法步骤的最广泛定义，或本发明中最为通用的实施方案。
“任选的”或“任选地”指随后所述的事件或情况可以但并不需要发生，该术语包括了出现和不出现该事件或情况的实例。
本文所用的术语“酰化剂”，指酸酐、酰卤、氯羰基醇盐(例如氯甲酸乙酯)或N-保护的α氨基酸的活化衍生物。本文所用的术语“酸酐”，指通式为RC(O)-O-C(O)R的化合物，其中R如权利要求1所定义。本文所用的术语“酰卤”，指通式为RC(O)X的化合物，其中X为卤素。术语“酰基咪唑”指通式为RC(O)X的化合物，其中X为N-咪唑基。本文所用的术语化合物的“活化的衍生物”，指原始化合物短暂的反应形式，其使化合物在所需化学反应中激活，在所述反应中原始的化合物仅为中等反应性或无反应性。活化通过形成比原始化合物具有更高自由能的衍生物或分子内的化学基团来实现，其使得活化形式更容易与其他试剂反应。在本发明中，羧基基团的活化尤为重要，活化羧基的相应活化剂或活化基团将在下文更详细地描述。本发明特别涉及羧酸酐和羧酰氯。所述方法可用于在酰化剂为N-羧酸酐N-氨基甲酸乙酯-N-羧酸酐(UNCA)时引入氨基酸衍生物(W.D.Fuller等人，J.Am.Chem.Soc.1990 112：7414-7416，其引入本文作为参考)。
本文所用的术语“链烷酸”指化合物RC(O)OH，其中R为如本文所定义的烷基。术语“低级链烷酸”指其中R为本文所定义的低级烷基的基团。
本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的直链或支链的饱和的单价烃残基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C1-10烷基”指包括1-10个碳的烷基。其中的一个或多个碳原子可以任选地被氧、硫、取代的或未取代的氮原子所代替。烷基基团的例子包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“酰基”，表示式-C(＝O)R的基团，其中R为氢或本文所定义的低级烷基。该术语或本文所用的“烷羰基”，表示式C(＝O)R的基团，其中R为本文所定义的烷基。
本文所用的术语“叠氮基”，指N3(N-＝N+＝N-)基团。
本文所用的术语“多相的含水溶剂混合物”，指水和有机共溶剂的混合物，其产生了两相或多相的混合物。该多相的含水溶剂混合物可以来自水溶性较差的共溶剂，或可以调节水相成分的离子强度(例如通过加入盐水)来限制共溶剂在水相中的溶解性并由此产生多相的系统。
本文所用的术语“羧酸酐”指通式为(RCO)2O的化合物，其中R为本文所定义的烷基或苯基。
术语“碱金属氢氧化物”指式MOH的化合物，其中M为锂、钠、钾或铯。“碱金属碳酸氢盐”指基团MHCO3，其中M为钠或钾，“碱金属碳酸盐”指基团M2CO3，其中M为钠或钾。本领域技术人员应当理解，其他碱也可用来维持pH值在需要的范围，这些碱也落入本发明的范围内。
本文所用的术语“核苷”，指糖的1位(异头碳)连接嘌呤或嘧啶碱基的化合物。通常核苷的糖部分是核糖和阿拉伯糖及其脱氧和双脱氧的衍生物。
术语“4′-叠氮基-胞苷”、“4′-叠氮基-腺苷”、“4′-叠氮基-鸟苷”和“4′-叠氮基-araC”分别指化合物(i)-(iv)。
术语化合物的“药学上可接受的盐”指在药学上可以接受的盐，其具有母体化合物所需的药理学活性。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐，或与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的盐；或(2)母体化合物中酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代生成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等的配合物。
本申请中所用的缩写词包括：乙酰基(Ac)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，大气压(Atm)，高压液相色谱(HPLC)，甲基(Me)，叔丁氧基羰基(Boc)，乙腈(MeCN)，二叔丁基焦碳酸酯或boc酐(BOC2O)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，甲醇(MeOH)，苄氧羰基(cbz或Z)，熔点(mp)，羰基二咪唑(CDI)，MeSO2-(甲磺酰或Ms)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，2-二氯乙烷(DCE)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，吡啶重铬酸盐(PDC)，二氯甲烷(DCM)，丙基(Pr)，磅/平方英寸(psi)，二异丙基乙胺(DIPEA，Hunig碱)，吡啶(pyr)，室温为rt或RT，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，叔丁基二甲基硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙胺(Et3N或TEA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，三氟乙酸(TFA)，薄层色谱法(TLC)，乙酸乙酯(EtOAc)，四氢呋喃(THF)，乙醚(Et2O)，三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)，乙基(Et)，对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)，4-甲基-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，异丙基(i-Pr)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧酸酐(UNCA)，乙醇(EtOH)。传统命名法包括前缀正(n)，异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)，当其与烷基部分连用时具有其常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in OrganicChemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
下面的实施例给出了本发明范围内以及本发明所包括的代表性方法的例子。提供这些实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不能被视为限制本发明的范围，而仅作为诠释和例证所用。
实施例1
异丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双异丁酰氧基-四氢呋喃-2-基甲基酯
向4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(1，2.0g，7.04mmol)、THF(12mL)、水(8mL)和DMAP(0.09g，0.70mmol)的溶液中加入足量的盐水形成两相溶液(大约2mL)。将所得两相混合物冷却至约5℃，同时以维持反应混合物的pH值为约8.5的速率加入异丁酸酐(3.56g，22.52mmol)和50％KOH水溶液。通过色谱法监测反应进程，原料在加入3.2当量的酸酐后用完。加入EtOAc(50mL)，并用稀释的盐水清洗有机相2次。将合并的水相清洗液用EtOAc清洗2次(15mL)。合并两次的EtOAc液，用水清洗1次。合并所有的EtOAc提取液，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物在IPA(10mL)中，并用甲磺酸(约0.7g)研磨。加入庚烷(10mL)并将混合物在室温下搅拌固化。加入庚烷/IPA的溶液，加热混合物至60℃，使之缓慢冷却至室温。将所得固体过滤，用IPA/庚烷淋洗，在60℃下真空干燥，得到3.35g(理论值80.5％)的2a：熔点为167-169℃。
按类似的方法制备丁酸(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双丁酰氧基-四氢呋喃-2-基甲基酯(2b，R＝CO-n-C3H7；1.45g；理论值83.3％)，除了以丁酸酐代替异丁酸酐。
实施例2
异丁酸5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双异丁酰氧基-四氢呋喃-2-基甲基酯
Figure A20068003459600141
向3(12.0kg)和DMAP(0.46kg)的THF(48L)和水(36L)的浆体中加入50％的KOH水溶液以调节pH值至约8.5。将所得混合物冷却至10℃并加入异丁酸酐(21.6kg)，同时维持pH值在8-11(通过同时添加50％KOH)，温度在约10-15℃。用HPLC监测反应，反应结束后加入EtOAc(35L)，通过
Figure A20068003459600142
过滤。滤液分成两相，水相用EtOAc萃取2次(2x30L)。将合并的EtOAc相用稀盐水洗涤，蒸馏EtOAc并用IPA代替。所得溶液用庚烷稀释，使4沉淀。将所得浆体置于约0℃，通过过滤分离固体，用庚烷-IPA的混合物清洗，在约50℃下真空炉中干燥，得到17.01kg(理论值89％)的4，HPLC分析其纯度为99.3％。
实施例3
异丁酸2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-4-异丁酰氧基-5-异丁酰氧基甲基-四氢呋喃-3-基酯
Figure A20068003459600143
标题化合物按照实施例1所述的方法由腺苷(5，10g，37.42mmol)、DMAP(0.46g，3.74mmol)、THF(40mL)和H2O(30.0mL)制备。完全转化共需要5.8当量的异丁酸酐，得到17.8g(理论值100％)的6。
实施例4
Figure A20068003459600151
使用酰氯的酰化作用
向4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(3，6.0g，18.01mmol)、THF(35mL)、盐水(10mL)和DMAP(0.2g)的溶液中加入足量的盐水形成两相溶液(大约2mL)。将所得的两相混合物冷却至约5℃，同时以维持反应混合物的pH值为约8.5的速率加入异丁酰氯和50％KOH水溶液。通过HPLC监测反应，持续添加反应物，直到所有的原料被消耗。HPLC分析表明存在三-和四-酰基的产物。用稀硫酸将反应混合物的pH值调至约1.5，搅拌过夜，使四酰基化产物水解。产物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用水充分洗涤，将pH值调至约1.5。将所得的EtOAc溶液干燥(MgSO4)，过滤蒸发，得到7.8g的4，经含量测定为85.3％。
使用羰基二咪唑和异丁酸的酰化
向3(1.0g，3.00mmol)、DMAP(37mg)、THF(1.0mL)和水(4.0mL)的浆体中加入50％的NaOH，直到pH值为7-8，随后用饱和的NaHCO3调节到pH9.5。向异丁酸(0.8g，9.00mmol)在THF(10mL)的溶液中加入羰基二咪唑(1.3g，9.0mmol)，持续搅拌至无气泡产生。在室温下将后一种溶液缓慢加入含有3的浆体。通过加入碱使pH维持在约9。HPLC分析表明产物中有单、双、三酰化物，其中后两者占优势。若继续加入酰基咪唑，反应将持续进行，直至所有原料均转化成产物。
以其特定形式或以实施所述功能的特定方法来表示，或以获得所公开的结果的方法或过程来表示的在上述说明书或下述权利要求中公开的特征，在适宜条件下，可单独或以其任何组合的形式用于以不同的方式来实现本发明。
上述发明通过具体说明和实施例进行了一些细节性的描述，用于诠释和帮助理解。对于本领域技术人员来说，在所附权利要求的范围内对其进行改变和修饰是显而易见的。因此，应当理解以上的说明书意欲说明而非限制。因此本发明的范围不是由上述的说明书确定，而是由下面所附的权利要求及其等价条款的全部范围所确定。
本申请中引用的所有专利、专利申请和公开物整体引入本文用作参考，正如独立地引述每个单独的专利、专利申请或公开物那样。

Claims (17)

1.在碱性反应条件下将核苷I进行选择性O-酰化来制备O-酰基核苷II的方法
Figure A20068003459600022
或
其中，
A为A1、A2或A3，
R1为氢、叠氮基、C1-6烷基或C1-3酰基；
Ra1和Ra2独立地为氢或羟基；
Rb1和Rb2为氢或-O2CR2；且
R2为C1-10烷基或苯基；
所述方法包括下述步骤：
(i)将I和DMAP溶于多相的含水溶剂混合物中，加入碱的水溶液将pH值调节为7-13；
(ii)任选地加入足量的饱和NaCl水溶液，产生两相的反应混合物；
(iii)加入酰化剂和足以维持pH值为7-13的额外的碱；
(iv)监测反应，当转化到达满意水平时停止加入所述的酰化试剂和所述的碱；
(v)任选地用药学上可接受的酸处理O-酰基核苷，以分离所述O-酰基核苷的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中Ra1和Ra2均为OH且Rb1和Rb2均为-O2CR2。
3.如权利要求2所述的方法，其中R1为H或N3。
4.如权利要求3所述的方法，其中R1为N3。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述式I的核苷为4′-叠氮基胞苷、4′-叠氮基-鸟苷、4′-叠氮基-腺苷或4′-叠氮基-araC。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述的多相的含水有机溶剂混合物为含水的醚。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的多相的含水有机溶剂为含水的四氢呋喃。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述的pH值范围为7.5-12。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述的pH值范围为8-10。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述的碱为KOH。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述的酰化剂为羧酸酐、酰氯或酰基咪唑。
13.如权利要求12所述的方法，所述的酰化剂为异丁酸酐、己酸酐、三戊酸酐、丁酸酐或苯甲酸酐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的酰化剂为异丁酸酐。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的核苷为4′-叠氮基胞苷或4′-叠氮基-araC，所述的含水有机溶剂为两相的含水的四氢呋喃溶剂，所述的碱为NaOH，所述的pH范围为约8-10和所述的酰化剂为异丁酸酐。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述的方法进一步包括将所述的O-酰化核苷与药学上可接受的酸接触，生成酸加成盐。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述的药学上可接受的无机或有机酸为盐酸或甲磺酸。
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