ES2317583T3 - O-acilacion selectiva de nucleosidos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la O-acilación selectiva de un nucleósido I para proporcionar un O-acil nucleósido II en condiciones de reacción básicas ** ver fórmula** en las que: A es A1, A2 o A3 R 1 es hidrógeno, azida, C1-6 alquilo o C1-3 acilo; R a1 y R a2 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R b1 y R b2 son hidrógeno o -O2CR 2 ; y, R 2 es C1-10 alquilo o fenilo; cuyo proceso comprende las siguientes etapas: (i) disolver I y DMAP en una mezcla disolvente acuosa heterogénea y añadir base acuosa para ajustara el pH de 7 a 13; (ii) añadir opcionalmente suficiente NaCl en solución acuosa saturada para producir una mezcla de reacción bifásica; (iii) añadir un agente acilante y base adicional suficiente para mantener el pH de 7 a 13; (iv) controlar la reacción e interrumpir la adición de dicho agente acilante y dicha base cuando la conversión alcanza un nivel satisfactorio; (v) establecer contacto opcionalmente del O-acil nucleósido con un ácido farmacéuticamente aceptable para permitir el aislamiento de una sal adicional de ácido del O-acil nucleósido.
Description
O-acilación selectiva de
nucleósidos.
La presente invención se refiere a un proceso de
una sola etapa para la O-acilación selectiva de los
grupos hidroxi de un nucleósido en una mezcla disolvente acuosa
heterogénea en condiciones básicas, utilizando DMAP y un anhídrido
de ácido carboxílico.
Los compuestos nucleósidos están formados por
una fracción de azúcar, típicamente ribosa o
2-desoxirribosa en nucleósidos naturales y una base
heterocíclica que típicamente es adenina, guanidina, citosina,
timina o uracilo. Muchos nucleósidos tienen sustitución amino
básica en la base heterocíclica y muestran características de
reactividad química de los aminoalcoholes. El átomo de nitrógeno de
los aminoalcoholes es frecuentemente el grupo funcional más reactivo
y fácilmente acilado.
Los compuestos nucleósidos y los derivados de
los mismos han desempeñado un importante papel en la quimioterapia
de enfermedades víricas y neoplásicas (ver por ejemplo (P. L. Sarma
et al., Curr. Top Med. Chem. 2004 4:895 19; W.B. Parquer
et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004
5(6):592-596). Si bien los derivados de
nucleósidos son frecuentemente potentes agentes quimioterapéuticos,
su utilización clínica se encuentra frecuentemente limitada por
características físicas subóptimas que tienen como resultado
perfiles farmacocinéticos poco satisfactorios. Los profármacos
("prodrugs") nucleósidos muestran en algunos casos una potencia
incrementada, biodisponibilidad y estabilidad, lo que tiene como
resultado un suministro mejorado de cantidades terapéuticamente
efectivas de la fracción activa al objetivo celular. La
alquilación, acilación u otras modificaciones lipofílicas de grupos
funcionales en el nucleósido aumenta frecuentemente la difusión
pasiva a través de la pared del intestino (transporte
transcelular). De manera alternativa, se pueden enlazar grupos
funcionales que son substratos para sistemas de transporte mediados
por portadores resultando un transporte activo del pro medicamento.
J.L. Kraus et al., Curr. Mend. Chem. 2003 10 (18):
1825-1846; P. Ettmayer et al., J. Med Chem.,
2004 47 (10): 2393-2404; K. Beaumont et al.,
Curr. Drug M etab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard,
(Diseño de Promedicamentos: derivados bioreversibles para varios
grupos funcionales y entidades químicas) en Design of Prodrugs:
Bioreversible derivatives for various functional groups and
chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier
Science Publishers, Amsterdam 1985; G. M. Pauletti et al.,
Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; and K.
Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:
461-485).
461-485).
Una estrategia para el diseño de profármacos
aplicable a nucleósidos es la acilación de los sustituyentes
hidróxido en la fracción de azúcar. Se ha informado sobre la
tri-acilación selectiva de los residuos de azúcar
de uridinas (H. B. Lassan et al., Nucleoside Nucleotides
(Nucleótidos de nucleósidos) 1998 17 (9-11):
1851-1856 and C. T. Chen et al., Org. Lett.
2001 3 (23): 3729-3732.). Se ha informado sobre la
O-acilación selectiva de grupos hidroxi de
nucleósidos de timidina y uridina bajo transferencia de fase (M.
Sekine, Nat. Prod. Lett. 1993 1 (4): 251 256). Los nucleósidos
sustituidos con bases heterocíclicas con un sustituyente amino
tienen menos probabilidades de sufrir estas transformaciones
selectivas. La preparación de clorhidrato de 1-(2, 3,
5-tri-O-acetilo-\Box-D-arabinofuranosil)
citosina (ara-C HCl) utilizan procesos de dos etapas
que comprenden la peracetilación e hidrólisis selectiva del enlace
N-acetilo con ZnBr_{2}, MeOH and CHCl_{3}
anhidros (M. Bobeck y otros., J. Med. Chem. 1987 30 (11):
2154-2157). Una estrategia similar de dos etapas
para preparar derivados de
tri-O-acilo de
4-amino-1-((2R, 3R, 4S,
5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetiltetrahidro-furan-2-ilo)-1H-pirimidina-2-ona
fue objeto de informe por parte de J. A. Martin y otros, en la
patente USA No. 6.846.810 presentada el 19 de Noviembre de 2003. Se
ha informado que la O-acilación selectiva de los
sustituyentes de azúcar de los nucleósidos que contienen citosina
en condiciones ácidas tiene como resultado la
O-acilación de citidina,
2'-deoxicitidina y ara-C, R. G.
Breiner y otros, J. Med. Chem. 1990
33(9):2596-2602; A.P. Martinez et al.,
J. Med. Chem. 1966 9(2):268). Si bien los inventores no
desean quedar limitados por una hipótesis mecanicista, estas
transformaciones son llevadas a cabo en condiciones ácidas que
protonan el sustituyente amino en la base y por lo tanto suprimen
la N-acilación. Se ha informado de la
O-acilación selectiva de nucleósidos de guanosina y
de deoxiguanosina con anhídrido acético en presencia de
MeCN/TEA/DMAP (cantidad catalítica) (A. Matsuda et al.,
Synthesis 1986 385-386). Se ha informado sobre la
O-acilación selectiva de citidina en condiciones
similares (M. A. Zinni et al., J. Mol. Cat. B 2004
29:129-132). Si bien estas condiciones tienen como
resultado un cierto producto o-asilado de forma
selectiva, los rendimientos del producto o-asilado
no son
aceptables
aceptables
La presente invención da a conocer un
procedimiento para la O-acilación selectiva de un
nucleósido de fórmula I en condiciones básicas en una mezcla
disolvente acuosa heterogénea en la que:
- A es A1, A2 o A3
- R^{1} es hidrógeno, azida, C_{1-6} alquilo o C_{1-3} acilo;
- R^{a1} y R^{a2} son independientemente hidrógenos o hidroxilo;
- R^{b1} y R^{b2} son hidrógeno o -O_{2}CR^{2}; y,
- R^{2} es C_{1-10} alquilo o fenilo;
cuyo proceso comprende las siguientes
etapas:
(i) disolver I y DMAP en una mezcla disolvente
acuosa heterogénea y añadir una base acuosa para ajustar el pH de 7
a 13;
(ii) añadir opcionalmente suficiente NaCl en
solución acuosa saturada para producir una mezcla de reacción
bifásica;
(iii) añadir un agente acilante y base adicional
suficiente para mantener el pH de 7 a 13;
(iv) controlar la reacción e interrumpir la
adición de dicho agente acilante y dicha base cuando la conversión
alcanza un nivel satisfactorio;
(v) contactar opcionalmente los
O-acilo nucleósidos con un ácido farmacéuticamente
aceptable para permitir el aislamiento de una sal por adición de
ácido del O-acilo nucleósido
Los nucleósidos acilados son profármacos útiles
que permiten un eficaz suministro de cantidades terapéuticamente
efectivas de nucleósidos biológicamente activos a pacientes. Además,
los derivados nucleósidos o acilados son frecuentemente
intermediarios químicos útiles para la preparación de análogos de
nucleósidos. La acilación selectiva de nucleósidos naturales o
derivados de los mismos es frecuentemente problemática debido a la
serie de lugares reactivos en muchos nucleósidos. Esto es
particularmente cierto con derivados de nucleósidos con un
sustituyente de amina básica en la base heterocíclica que
frecuentemente es el grupo funcional más reactivo en la molécula.
La reactividad química de los sustituyentes limita en algunos casos
los reactivos que pueden ser utilizados para las transformaciones
químicas. La sustitución de la ribosa con azida ha facilitado varios
compuestos nuevos farmacéuticamente activos. Desafortunadamente el
grupo azida puede mostrarse inestable en un medio ácido y el
sustituyente azida es térmicamente inestable y por lo tanto
constituye un peligro de explosión. Además, la sustitución
adicional en la fracción azúcar puede alterar sustancialmente la
reactividad observada con nucleósidos naturales que carecen de
dicha sustitución. Las condiciones para acilación selectiva a baja
temperatura en condiciones no ácidas son por lo tanto deseables. La
producción a gran escala de compuestos químicos impone otras
limitaciones en los reactivos que pueden ser utilizadas. Las
reacciones que pueden ser llevadas a cabo en disolventes no
inflamables que pueden ser fácilmente reciclados o descartados como
desperdicios son ventajosas. Además, son deseables procesos que
limitan el número de etapas químicas individuales y operaciones
unitarias puesto que ambas pueden aumentar los costes de producción.
Por lo tanto, son deseables procesos que no requieren la
introducción de grupos protectores. El presente proceso ha
demostrado ser una ruta efectiva y general para la acilación
selectiva de nucleósidos.
En una realización de la presente invención se
da a conocer un procedimiento para la O-acilación de
compuestos nucleósidos comprendiendo la solución del compuesto
nucleósido que se debe acilar en una mezcla disolvente orgánica
acuosa heterogénea y añadir opcionalmente suficiente salmuera para
formar una mezcla de dos fases en caso necesario para producir dos
fases y añadiendo DMAP a la mezcla bifásica. La solución resultante
en enfriada aproximadamente a 5ºC y se añade suficiente base para
ajustar el pH aproximadamente entre 7 y 13 y añadiendo un agente
acilante. La reacción es controlada por una técnica conveniente y un
agente acilante adicional hasta que la reacción alcanza el punto
final deseado. Se añade una base adicional según sea necesario para
mantener el pH dentro de la gama de valores deseada. Durante la
realización de la reacción, el producto puede entrar en contacto
opcionalmente con un ácido farmacéuticamente aceptable para permitir
el aislamiento de una sal ácida de adición del
O-acil nucleósido. En los ejemplos ilustrativos que
se adjuntan el agente acilante es el anhídrido de un ácido
alcanoico inferior; no obstante, los técnicos en la materia
apreciarán que se conocen numerosas alternativas acilantes y que
éstas se pueden utilizar de forma intercambiable en las presentes
condiciones de reacción.
Entre los disolventes acuosos útiles en el
presente proceso se incluyen THF acuoso, dioxano acuoso,
acetonitrilo acuoso, metil tert-butil éter acuoso y
EtOAc acuoso.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un procedimiento tal como el que se ha descrito en lo
anterior para la O-acilación selectiva de derivado
de ribosa o arabinosa de acuerdo con la fórmula I en la que
R^{a1} y R^{a2} son OH. Los técnicos en la materia apreciarán
que todas las realizaciones comprenden también compuestos de
deoxiribosa y de deoxiarabinosa (en los que R^{1a} y/o R^{a2} es
hidrógeno). También se debe comprender que si R^{1a} y/o R^{2a}
son hidrógeno, entonces R^{1b} y/o R^{2b} respectivamente son
también hidrógeno.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un procedimiento tal como el descrito en lo anterior
para la O-acilación selectiva de un derivado de
ribosa o de arabinosa de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}
es hidrógeno o azida y R^{a1} y R^{a2} son OH.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior para
la O-acilación selectiva de un derivado de ribosa o
arabinosa de acuerdo con la fórmula I en la que R^{1} es una
azida y R^{a1} y R^{a2} son OH.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior para
la O-acilación selectiva de un derivado de ribosa o
arabinosa de acuerdo con la fórmula I en la que R^{1} es alquilo
o acilo y R^{a1} y R^{a2} son OH.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se describe en lo anterior para la
acilación selectiva de un derivado de ribosa o arabinosa de acuerdo
con la fórmula I en el que R^{1} es hidrógeno o azida, R^{a1} y
R^{a2} son OH y A es A1
(4'-azido-citidina o
4'azido-araC), A2
(4'-azido-guanosina) o A3
(4'-azido-adenosina)
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que la mezcla disolvente orgánica acuosa heterogénea es un éter
acuoso. En otra realización adicional de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en el
que la mezcla disolvente orgánica acuosa heterogénea es THF
acuoso.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que la mencionada gama de pH está comprendida aproximadamente
entre 7.5 y 12. En otra realización adicional de la presente
invención se da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo
anterior en el que dicha gama de pH está comprendida
aproximadamente entre 8 y 10.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se describe en lo anterior en el
que la base es un hidróxido metálico alcalino acuoso, bicarbonato de
un metal alcalino acuoso o un carbonato de un metal alcalino.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que la base es un hidróxido sódico o potásico acuoso.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que el agente acilante es un cloruro de ácido carboxílico, un
anhídrido de ácido carboxílico o un acil imidazol.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que el agente acilante es anhídrido butírico, anhídrido
isobutírico, anhídrido hexanoico, anhídrido pentanoico o anhídrido
benzoico.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que el agente acilante es anhídrido isobutírico.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que el nucleósido es
4'-azido-citidino o
4'-azido-araC, el disolvente
orgánico acuoso es THF acuoso, la base acuosa es NaOH acuoso, la
gama de pH varía entre 8 y 10 aproximadamente y el agente acilante
es anhídrido isobutírico.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que el nucleósido es
4'-azido-citidino o
4'-azido-araC, el disolvente
orgánico acuoso es THF acuoso, la base acuosa es NaOH acuoso, la
gama de pH está comprendida entre 8 y 10 aproximadamente y el agente
acilante es anhídrido isobutírico, cuyo proceso comprende además la
etapa de contactar el nucleósido O-acilado con un
ácido farmacéuticamente aceptable para producir una sal por adición
de ácido.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un proceso tal como se ha descrito en lo anterior en
el que el nucleósido es
4'-azido-citidino o
4'-azido-araC, el disolvente
orgánico acuoso es THF acuoso, la base acuosa es NaOH acuoso, la
gama de pH está comprendida entre 8 y 10 aproximadamente y el agente
acilante es anhídrido isobutírico, cuyo proceso comprende además la
etapa de contactar el nucleósido O-acilado con
ácido clorhídrico o ácido metansulfónico para producir un
clorhidrato o una sal por adición de ácido metansulfónico. Si bien
esta realización se refiere a la sal de una O-acil
4'-azido-citidina o
4'-azido-araC, la formación de una
sal es un proceso general aplicable a otros O-acil
nucleósidos.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un método para acilar derivados de nucleósidos en los
que la base es uridina o timina opcionalmente sustituida, que
comprende la disolución del compuesto nucleósido que se debe acilar
en una mezcla disolvente orgánica acuosa heterogénea y añadiendo
opcionalmente suficiente salmuera para formar una mezcla de dos
fases en caso necesario, para producir dos fases y añadir DMAP a la
mezcla bifásica. La solución resultante es enfriada hasta
aproximadamente 5ºC y se añade suficiente base para ajustar el pH a
un valor entre 7 y 13 aproximadamente y se añade un agente acilante.
La reacción es controlada por una técnica convencional y agente
acilante adicional hasta que la reacción llega al punto final
deseado. Se añade una base adicional según sea necesario para
mantener el pH dentro de la gama de valores deseados. Durante la
realización de la reacción el producto puede ser contactado
opcionalmente con un ácido farmacéuticamente aceptable para
permitir el aislamiento de la sal de adición de ácido del
O-acil nucleósido. En los ejemplos ilustrativos que
se adjuntan, el agente acilante es el anhídrido de un ácido
alcanoico inferior; no obstante, los técnicos en la materia
apreciarán que se conocen numerosos agentes acilantes alternativos
(por ejemplo cloruros de ácidos alcanoicos inferiores) o métodos
para activar un ácido alcanoico y que éstos se pueden utilizar de
manera intercambiable en las presentes condiciones de reacción. La
acilación de uridina y derivados de timidina está acompañada en
algunos casos por la formación se subproductos de O- y/o
N-acilación de la uridina y timidina que no se
observa en las presentes condiciones
La expresión "un" o "una" entidad tal
como se utiliza en esta descripción se refiere a uno o varios de
dicha entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o varios
compuestos o, como mínimo, a un compuesto. Como tales, los términos
"uno" (o "una"), "uno o varios" y "como mínimo
uno" pueden ser utilizados en esta descripción de manera
intercambiable.
La frase "tal como se ha definido en lo
anterior" se refiere a la definición más amplia para cada grupo o
etapa de proceso tal como se prevé en el resumen de la invención o
la realización más general de la invención.
"Opcional" o "opcionalmente" tiene el
significado de que un evento o circunstancia descrito de modo
subsiguiente puede ocurrir o no y que la descripción comprende
casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los
que no ocurre.
El término "agente acilante" tal como se
utiliza en esta descripción, se refiere a un anhídrido, haluro
ácido, clorocarbonilalcóxido (por ejemplo, etil cloroformato) o un
derivado activado de un aminoácido alfa N- protegido. El término
"anhídrido" tal como se utiliza en esta descripción se refiere
a compuestos con la estructura general
RC(O)-O-C(O)R
en la que R es la que se ha definido en la reivindicación 1. El
término "haluro ácido" tal como se utiliza en esta descripción
se refiere a compuestos con la estructura general
RC(O)X en la que X es un halógeno. El término "acil
imidazol" se refiere a un compuesto con la estructura general
RC(O)X en la que X es N- imidazolilo. El término
"derivado activado" de un compuesto tal como se utiliza en esta
descripción se refiere a una forma transitoria de reactivo del
compuesto original que hace activo al compuesto en la reacción
química deseada, en el que el compuesto original es sólo
moderadamente reactivo o no reactivo. La activación se consigue por
formación de un derivado o un grupo químico dentro de la molécula
con un contenido más elevado de energía libre que el del compuesto
original, que hace que la forma activada sea más susceptible a
reaccionar con otro reactivo. En el contexto de la presente
invención, la activación del grupo carboxi es de importancia
específica y se describen de manera más detallada de aquí en
adelante correspondientes agentes o grupos activadores que activan
el grupo carboxi. Son de especial interés para la presente invención
los anhídridos de ácido carboxílico y los cloruros de ácido
carboxílico. El proceso puede ser utilizado para introducir un
derivado de aminoácido en el que el agente acilante es un
N-carboxianhídrido N-uretano
N-carboxi anhídrido (UNCA) (W. D. Fuller et
al., J. Am. Chem. Soc. 1990 112: 7414-7416, que
se incorpora a título de referencia).
El término "ácido alcanoico" tal como se
utiliza en esta descripción, se refiere a un compuesto
RC(O)OH en el que R es un grupo alquilo tal como se
define en esta descripción. El término "ácido alcanoico
inferior" se refiere al grupo en el que R es alquilo inferior
tal como se define en esta descripción.
El término "alquilo" que se utiliza en esta
descripción indica un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado,
de cadena ramificada o no ramificada, que contiende de 1 a 10
átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un
residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de
1 a 6 átomos de carbono. "C_{1-10} alquilo"
tal como se utiliza en esta descripción se refiere a un alquilo
compuesto de 1 a 10 átomos de carbono. Uno o varios de los átomos
de carbono puede estar sustituido opcionalmente por oxígeno, azufre,
átomos de nitrógeno sustituido o no sustituido. Entre los ejemplos
de grupos alquilo se incluyen, sin que ello sirva de limitación,
grupos alquilo inferiores que comprenden metilo, etilo, propilo
i-propilo n-butilo
i-butilo t-butilo o pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
El término "acilo" tal como se utiliza en
esta descripción indica un grupo de fórmula -C(=O)R en el que
R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se ha definido en esta
descripción. El término "alquilo carbonilo" tal como se
utiliza en esta descripción indica un grupo de fórmula C(=O)R
en el que R es un alquilo tal como se define en esta
descripción.
El término azida tal como se utiliza en esta
descripción se refiere a un grupo N_{3} (N^{-}=N^{+}=N-).
La frase "mezcla disolvente acuosa
heterogénea" tal como se utiliza en esta descripción se refiere a
una mezcla de agua y un co-solvente orgánico que
produce una mezcla de dos fases o heterogénea. Esta mezcla de
disolvente acuoso heterogéneo puede resultar de un
co-solvente con solubilidad acuosa limitada o la
concentración iónica del componente acuoso se puede ajustar (por
ejemplo por la adición de salmuera) para limitar la solubilidad del
co-solvente en la fase acuosa y producir de esta
manera un sistema heterogéneo.
El término "anhídrido de ácido carboxílico"
tal como se utiliza en esta descripción, se refiere a un compuesto
con la fórmula general (RCO)_{2}O en la que R es alquilo
tal como se ha definido o fenilo.
El término "hidróxido de metal alcalino" se
refiere a un compuesto de fórmula MOH en la que M es litio, sodio,
potasio o cesio, "bicarbonato de metal alcalino" se refiere a
un grupo MHCO_{3} en el que M es sodio o potasio y "carbonato
de metal alcalino" se refiere a un grupo M_{2}CO_{3} en el
que M es sodio o potasio. Los técnicos en la materia apreciarán que
se pueden utilizar otras bases para mantener el pH dentro de la gama
de valores deseados y otras bases se encuentran dentro del ámbito
de la invención.
El término "nucleósido" utilizado en esta
descripción se refiere a un compuesto de una base purina o
pirimidina enlazada en la posición 1 (carbono anomérico) de un
carbohidrato. Los términos ribosa y arabinosa así como los
derivados deoxi o dideoxi de los mismos son componentes
carbohidratos comunes de nucleósidos.
Los términos
"4'-azido-citidina",
4'-azido-adenosina",
"4'-azido-guanosina" y
"4'-azido-araC se refieren
respectivamente a compuestos (i)-(iv).
La frase "sal farmacéuticamente aceptable"
de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable
y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto
matriz. Estas sales incluyen: (1) sales por adición de ácido,
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético,
ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico,
ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico,
ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
cinámico ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido
4-clorobenzensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido camporsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril
sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico,
ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto
matriz es sustituido o bien por un ion metálico, por ejemplo un ion
de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de
aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y similares.
Las abreviaturas que se pueden encontrar en la
presente solicitud incluyen acetilo (Ac), ácido acético (HOAc),
1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt),
atmósferas (Atm), cromatografía líquida de alta presión (HPLC),
metilo (Me), tert-butoxicarbonilo (Boc),
acetonitrilo (MeCN), di-tert-butil
pirocarbonato o anhídrido boc (BOC_{2}O), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI), benzilo (Bn), butilo (Bu), metanol (MeOH),
benziloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusión (mp), carbonil
diimidazol (CDI), MeSO_{2}-(mesil o Ms),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO), espectro de masas (ms), metilo t-butil éter
(MTBE),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(DBU), N-metilmorfolino (NMM),
N-metilpirrolidona (NMP),
1,2-dicloroetano (DCE),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), piridina
dicromato (PDC), diclorometano (DCM), propil (Pr), libras por
pulgada cuadrada (psi), diisopropil-etilamina
(DIPEA, Hunig's Base), piridina (pyr), temperatura ambiente rt o RT,
N,N-dimetilo acetamida (DMA),
tert-butild-imetilsilil o
i-BuMe_{2}Si, (TBDMS),
4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP),
trietilamina (Et_{3}N o TEA),
N,N-dimetil-formamida (DMF),
dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA),
cromatografía de capa delgada (TLC), acetato de etilo (EtOAc),
tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et_{2}O), trimetilsililo o
Me_{3}Si (TMS), etilo (Et), ácido
p-toluenesulfórico monohidratado (TsOH o pTsOH),
4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2-} o
tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr),
N-uretano-N-carboxianhídrido
(UN-CA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional
que incluye los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-),
terciario (tert-) y neo tienen su significado habitual cuando se
utilizan con una fracción alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney,
Nomenclature in Organic Chemistry (Nomenclatura en química
orgánica), IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
En los siguientes ejemplos se indican ejemplos
de procesos representativos comprendidos dentro de la presente
invención y dentro del alcance de la misma. Estos ejemplos se
facilitan para posibilitar a los técnicos en la materia una
compresión más clara y para la práctica de la presente invención. No
se deben considerar como limitativos del ámbito de la invención
sino meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Una solución de
4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetiltetrahidro-furan-2-ilo)-1H-pirimidina-2-ona
(1,2,0 g, 7,04 mmol), THF (12 mL), agua (8 mL) y DMAP (0,09 g 0,70
mmol) fue tratada con suficiente salmuera para producir una
solución de dos fases (aproximadamente 2 mL). La mezcla de dos fases
resultante fue enfriada a unos 5ºC y se añadieron simultáneamente
anhídrido isobutírico (3,56 g, 22,52 mmol) y 50% de KOH acuoso a una
velocidad que mantenía el pH de la mezcla de reacción
aproximadamente a 8,5. El avance de la reacción fue seguido
cromatográficamente y se consumió el material inicial después de la
adición de 3,2 equivalentes del anhídrido. Se añadió EtOAc (50 mL)
y la fase orgánica fue lavada dos veces con salmuera diluida. Los
lavados acuosos combinados fueron lavados dos veces con EtOAc (15
mL). Los dos lavados de EtOAc fueron combinados y diluidos una vez
con agua. Todos los extractos de EtOAc fueron combinados con
(Na_{2}SO_{4}) seco y concentrados en vació. El residuo se
encontraba en IPA (10 mL) y fue triturado con ácido metansulfónico
(aproximadamente 0,7 g). Se añadió heptano (10 mL) y la mezcla se
solidifico con agitación a temperatura ambiente (RT). Se añadió una
solución de heptano/IPA, la mezcla fue calentada a 60ºC y se dejo
enfriar lentamente a temperatura ambiente. El sólido resultante fue
filtrado y lavado con IPA/heptano y secado en una estufa con vacío a
60ºC consiguiendo 3,35 g (80,5% teórico) de 2a: pf
167-169ºC.
Se preparó de manera similar ácido butírico
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidina-1-ilo)-2-azido-3,4-bis-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetiléster(2b,R=CO-n-C_{3}H_{7};
1,45 g; 83,3% teórico) excepto que el anhídrido
iso-butírico fue sustituido por anhídrido
butírico
Una emulsión de 3 (12,0 kg) y DMAP (0,46 kg) en
THF (48 L) y agua (36 L) es tratada con 50% de KOH en solución
acuosa para ajustar el pH aproximadamente a 8,5. La mezcla
resultante es enfriada a 10ºC y tratada con anhídrido isobutírico
(21,6 kg) manteniendo simultáneamente el pH a 8-11
(por adición simultánea de 50% de KOH) y a una temperatura
aproximada de 10-15ºC. La reacción fue controlada
por HPLC y después de terminar la reacción se añadió EtOAc (35 L) y
el lote fue filtrado a través de CELITE®. El filtrado fue separado
en dos fases y la fase acuosa fue extraída dos veces con EtOAc (2 x
30 L). Las fases combinadas de EtOAc fueron lavadas con salmuera
diluida y se destiló EtOAc y se sustituyo con IPA. La solución
resultante fue diluida con heptano lo que resulto en la
precipitación del compuesto 4. La emulsión resultante fue mantenida
durante un tiempo a 0ºC aproximadamente y el sólido fue aislado por
filtración, lavado con una mezcla heptano-IPA y
secado en una estufa de vacío aproximadamente a 50ºC facilitando
17,01 kg (89% teórica) del compuesto 4 que tenía una pureza de 99,3%
según análisis mediante
hplc.
hplc.
El compuesto del título fue preparado tal como
se ha descrito para el ejemplo 1 a partir de adenosina (5, 10 g;
37,42 mmol), DMAP (0,46 g, 3,74 mmol), THF (40 mL) y
H_{2}O(30,0 mL). Se requirió un total de 5,8 equivalentes
de anhídrido de ácido isobutírico para completar la conversión que
proporcionó 17,8 g (100% teórico) del compuesto 6.
Una solución de
4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hiroximetil-tetrahidro-furan-2-ilo-1H-pirimidin-2-ona
(3, 6,0 g, 18,01 mmol), THF (35 mL), salmuera (10 mL) y DMAP (0,2
g) fue tratada con suficiente salmuera para producir una solución
de dos fases (aproximadamente 2 mL). La mezcla resultante de dos
fases fue enfriada aproximadamente a 5ºC y se añadió
simultáneamente cloruro de isobutiroilo y 50% de KOH en solución
acuosa a una tasa que mantenía el pH de la mezcla de reacción
aproximadamente a 8,5. La reacción fue controlada por HPLC y se
continúa la adición hasta el consumo total del material inicial. El
análisis por HPLC indico la presencia de un producto tri- y
tetra-acilo. El pH de la mezcla de reacción fue
ajustado aproximadamente a 1,5 con H_{2}SO_{4} diluido y la
reacción fue agitada durante una noche lo cual resulto en la
hidrólisis de cualquier producto tetra-acilatado.
El producto fue extraído en EtOAc y los extractos combinados fueron
lavados de manera completa con agua ajustada a un pH aproximado de
1,5 mL. La solución resultante de EtOAc fue secada (MgSO_{4}),
filtrada y evaporada proporcionando 7,8 g del compuesto 4 que por
ensayo mostró 85,3%.
A una emulsión de compuesto 3 (1,0 g, 3,00
mmol), DMAP (37 mg), THF (1,0 mL) y agua (4,0 mL) se añadió NaOH al
50% hasta pH 7-8 y a continuación se ajusto a pH
9,5 con NaHCO_{3} saturado. Se añadió carbonildiimidazol (1,3 g,
9,0 mmol) a una solución de ácido isobutírico (0,8 g, 9,00 mmol) en
THF (10 ml) y se continúa la agitación hasta que no se observó
efervescencia. La solución fue añadida lentamente a la emulsión que
contenía compuesto 3 a temperatura ambiente. El pH se mantuvo
aproximadamente a valor 9 por adición de una base. El análisis HPLC
reveló una mezcla de producto mono-, di- y triacilatado en la que
predominaban los dos últimos. La reacción procede a su terminación
si se añade acil imidazol hasta que todo el material se convierte en
producto.
Las características que se han dado a conocer en
la descripción anterior o, en la reivindicaciones siguientes,
expresadas en sus formas específicas o en términos de medios para
llevar a cabo la función que se ha dado a conocer o de un método o
proceso para conseguir el resultado que se ha dado a conocer, según
sea apropiado, pueden ser utilizados separadamente o en cualquier
combinación de dichas características para realizar la invención en
diversas formas de la misma.
La invención anterior ha sido descrita en
detalle a título ilustrativo y como ejemplo, a efectos de claridad
y de compresión. Será evidente para los técnicos en la materia que
los cambios y modificaciones se pueden realizar dentro del ámbito
de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se comprenderá que
la descripción anterior está destinada a tener efectos ilustrativos
y no restrictivos. El alcance de la invención debe ser determinado,
por lo tanto, no con referencia la descripción anterior sino que se
debe determinar la referencia a las reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
1. Procedimiento para la
O-acilación selectiva de un nucleósido I para
proporcionar un O-acil nucleósido II en condiciones
de reacción básicas
en las
que:
- A es A1, A2 o A3
- R^{1} es hidrógeno, azida, C_{1-6} alquilo o C_{1-3} acilo;
- R^{a1} y R^{a2} son independientemente hidrógeno o hidroxilo;
- R^{b1} y R^{b2} son hidrógeno o -O_{2}CR^{2}; y,
- R^{2} es C_{1-10} alquilo o fenilo;
cuyo proceso comprende las siguientes
etapas:
(i) disolver I y DMAP en una mezcla disolvente
acuosa heterogénea y añadir base acuosa para ajustara el pH de 7 a
13;
(ii) añadir opcionalmente suficiente NaCl en
solución acuosa saturada para producir una mezcla de reacción
bifásica;
(iii) añadir un agente acilante y base adicional
suficiente para mantener el pH de 7 a 13;
(iv) controlar la reacción e interrumpir la
adición de dicho agente acilante y dicha base cuando la conversión
alcanza un nivel satisfactorio;
(v) establecer contacto opcionalmente del
O-acil nucleósido con un ácido farmacéuticamente
aceptable para permitir el aislamiento de una sal adicional de
ácido del O-acil nucleósido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R^{a1} y R^{a2} son ambos OH y R^{b1} y R^{b2} son
ambos -O_{2}CR^{2}.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que R^{1} es H o N_{3}.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que R^{1} es N_{3}.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que dicho nucleósido de fórmula I es
4'-azidocitidina,
4'-azido-guanosina,
4'-azido-adenosina o 4'azido-
ara-C.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente orgánico acuoso heterogéneo es un éter
acuoso.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicho disolvente orgánico acuoso heterogéneo es
tetrahidrofurano acuoso.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha gama de pH es de 7,5 a 12.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que dicha gama de pH es de 8 a 10.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha base es un hidróxido de metal alcalino, un bicarbonato
alcalino o un carbonato de metal alcalino.
11. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que dicha base es KOH.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho reactivo acilante es un anhídrido de ácido carboxílico,
acil cloruro o un acilimidazol.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que dicho reactivo acilante es anhídrido isobutírico, hexanoico,
tripentanoico, butírico, o benzoico.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que dicho reactivo acilante es anhídrido isobutírico.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho nucleósido de fórmula I es
4'-azidocitidina o
4'-azido-araC, dicho disolvente
orgánico acuoso es un disolvente de tetrahidrofurano acuoso
bifásico, dicha base es NaOH, dicha gama de pH es aproximadamente
de 8 a 10 y dicho reactivo acilante es anhídrido isobutírico.
16. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que dicho proceso comprende además la etapa de establecer
contacto con dicho O-acil nucleósido con un ácido
farmacéuticamente aceptable para producir una sal de adición de
ácido.
17. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que dicho ácido farmacéuticamente aceptable inorgánico u orgánico
es ácido clorhídrico o ácido metansulfónico.
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