KR20080036655A - 뉴클레오사이드의 선택적인 ｏ-아실화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수성 이종 용매 혼합물 중에서 DMAP 및 카복실산 무수물을 사용하는 염기성 조건 하에 뉴클레오사이드의 하이드록시 기의 선택적인 O-아실화를 위한 1-단계 방법에 관한 것이다.

Description

뉴클레오사이드의 선택적인 Ｏ-아실화{SELECTIVE O-ACYLATION OF NUCLEOSIDES}
본 발명은 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP) 및 카복실산 무수물을 사용하는 염기성 조건 하에 이종 수성 용매 혼합물 중에서 뉴클레오사이드의 하이드록시 기의 선택적인 O-아실화를 위한 1-단계 방법에 관한 것이다.
뉴클레오사이드 화합물은 천연 뉴클레오사이드 중의 당 부분, 전형적으로는 리보오스 또는 2-데옥시리보오스, 및 헤테로사이클릭 염기(전형적으로는 아데닌, 구아니딘, 시토신, 티민 또는 유라실이다)로 구성된다. 많은 뉴클레오사이드는 상기 헤테로사이클릭 염기상에 염기성 아미노 치환을 가지며 아민 알콜의 특징인 화학 반응성을 나타낸다. 아미노 알콜의 질소 원자는 흔히 가장 반응성이며 쉽게 아실화되는 작용기이다.
뉴클레오사이드 화합물 및 그의 유도체는 바이러스 및 종양 질병의 화학요법에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정되었다(예를 들어, 문헌[P.L. Sarma et al., Curr. Top. Med. Chem. 2004 4:895-919] 및 [W.B. Parker et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(6):592-596]을 참조하시오). 뉴클레오사이드 유도체는 흔히 효능 있는 화학요법제이지만, 그의 임상적 용도는 종종 불량한 약동학 프로파일을 생성시키는 차선의 물성에 의해 제한된다. 뉴클레오사이드 전구약물은 때때로 증가된 효능, 생체이용률, 치료 유효량의 활성 부분의 세포 표적에의 전달을 향상시키는 안정성을 나타낸다. 상기 뉴클레오사이드 상의 작용기의 알킬화, 아실화 또는 다른 친지성 개질은 장 벽을 통한 수동 확산(세포통과 수송)을 종종 향상시킨다. 한편으로 상기 전구약물의 능동 수송을 생성시키는 담체-매개된 수송 시스템에 대한 기질인 작용기를 결합시킬 수도 있다(J.-L. Kraus et al., Curr. Med. Chem. 2003 10(18):1825-1846; P. Ettmayer et al., J. Med Chem., 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, 전구 약물의 디자인: 전구 약물의 디자인에서 다양한 작용기 및 화학적 존재들에 대한 생물가역적인 유도체, H. Bundgaard(ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985; G.M. Pauletti et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; 및 K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485).
뉴클레오사이드에 적용할 수 있는 전구약물 디자인에 대한 하나의 전략은 당 부분 상의 하이드록실 치환체의 아실화이다. 유리딘의 당 잔기의 선택적인 트라이-아실화가 보고되었다(H.B. Lassan et al., Nucleoside Nucleotides 1998 17(9-11):1851-1856 및 C.-T. Chen et al., Org. Lett. 2001 3(23):3729-3732). 상 전달 조건 하에서 티미딘 및 유리딘 뉴클레오사이드의 하이드록시 기의 선택적인 O-아실화가 보고되었다(M. Sekine, Nat. Prod. Lett. 1993 1(4):251-256). 아미노 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 염기로 치환된 뉴클레오사이드는 상기와 같은 선택적인 변환을 덜 겪는 듯하다. 1-(2,3,5-트라이-O-아세틸-□-D-아라비노퓨라노실)시토신 하이드로클로라이드(아라-C HCl)의 제조는 과아세틸화 및 무수 ZnBr2, MeOH 및 CHCl3에 의한 N-아세틸 결합의 선택적인 가수분해를 포함하는 2-단계 방법을 사용한다(M. Bobeck et al., J. Med. Chem. 1987 30(11):2154-2157). 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 트라이-O-아실 유도체를 제조하기 위한 유사한 2-전략이 2003년 11월 19일자로 출원된 미국 특허 제 6,846,810 호(J.A. Martin et al.)에 보고되었다. 산성 조건 하에서 시토신-함유 뉴클레오사이드의 당 치환체의 선택적인 O-아실화는 시티딘, 2'-데옥시시티딘 및 아라-C의 O-아실화를 생성시키는 것으로 보고되었다(R.G. Breiner et al., J. Med. Chem. 1990 33(9):2596-2602; A.P. Martinez et al., J. Med. Chem. 1966 9(2):268). 기계론적인 가설에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 이러한 변환은 상기 염기상의 아미노 치환체를 양자화하고 이에 의해 N-아실화를 억제하는 산성 조건 하에서 수행되었다. MeCN/TEA/DMAP(촉매량)의 존재 하에서 아세트산 무수물에 의한 구아노신 및 데옥시구아노신 뉴클레오사이드의 선택적인 O-아실화가 보고되었다(A. Matsuda et al., Synthesis 1986 385-386). 유사한 조건 하에서의 시티딘의 선택적인 O-아실화가 보고되었다(M.A. Zinni et al., J. Mol. Cat. B 2004 29:129-132). 이러한 조건은 일부 선택적인 O-아실화된 생성물을 생성시키지만, O-아실화된 생성물의 수율은 허 용가능한 정도는 아니다.
본 발명은 이종 수성 용매 혼합물 중에서 염기성 조건 하에 하기 화학식 I의 뉴클레오사이드의 선택적인 O-아실화 방법을 제공하며, 상기 방법은
(i) 화학식 I의 뉴클레오사이드 및 DMAP를 이종 수성 용매 혼합물에 용해시키고 수성 염기를 가하여 pH를 7 내지 13으로 조절하는 단계;
(ii) 선택적으로 2상 반응 혼합물을 생성시키기에 충분한 포화된 수성 NaCl을 가하는 단계;
(iii) 아실화제 및 상기 pH를 7 내지 13으로 유지시키기에 충분한 추가의 염기를 가하는 단계;
(iv) 상기 반응을 모니터하고 전환이 만족할만한 수준에 도달하면 상기 아실화제 및 상기 염기의 첨가를 중단하는 단계;
(v) 선택적으로 하기 화학식 II의 O-아실 뉴클레오사이드를 약학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 상기 O-아실 뉴클레오사이드의 산 부가염을 단리하는 단계
를 포함한다:
Figure 112008020061966-PCT00001
Figure 112008020061966-PCT00002
상기 식에서,
A는
Figure 112008020061966-PCT00003
이고;
R1은 수소, 아지드, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3아실이고;
Ra1 및 Ra2는 독립적으로 수소 또는 하이드록실이고;
Rb1 및 Rb2는 독립적으로 수소 또는 -O2CR2이고;
R2는 C1 - 10알킬 또는 페닐이다.
아실화된 뉴클레오사이드는 치료 유효량의 생물학적으로 활성인 뉴클레오사이드를 환자에게 효율적으로 전달할 수 있게 하는 유용한 전구약물이다. 또한, O-아실화된 뉴클레오사이드 유도체는 흔히 뉴클레오사이드 동족체의 제조에 유용한 화학적 중간체이다. 천연 뉴클레오사이드 또는 그의 유도체의 선택적인 아실화는 종종 많은 뉴클레오사이드에서 다수의 반응성 부위로 인해 문제가 된다. 이는 흔 히 헤테로사이클릭 염기상에 상기 분자 중에서 가장 반응성 작용기인 염기성 아민 치환체를 갖는 뉴클레오사이드 유도체의 경우 특히 사실이다. 상기 치환체의 화학 반응성은 때때로 화학 변환에 사용될 수 있는 시약을 제한한다. 아지드에 의한 리보오스의 치환은 여러 가지 새로운 약학적으로 활성인 화합물을 제공하였다. 불행하게도 상기 아지드 기는 산성 매질 중에서 불안정한 것으로 입증될 수 있으며 상기 아지드 치환체는 열적으로 불안정하고 따라서 폭발 위험이 있다. 더욱 또한 상기 당 부분 상의 추가적인 치환은 상기 치환이 없는 천연 뉴클레오사이드에서 관찰되는 반응성을 실질적으로 변경시킬 수 있다. 따라서 비 산성 조건 하에 저온에서 선택적인 아실화 조건이 바람직할 수 있다. 화학적 화합물의 대규모 생산은 사용될 수 있는 시약에 대해 추가적인 제약을 부과한다. 쉽게 재생되거나 폐기물로서 폐기될 수 있는 불연성 용매 중에서 수행될 수 있는 반응이 유리하다. 더욱 또한 생산 비용을 가중시킬 수 있는 별도의 화학 단계의 수 및 단위 조작을 모두 제한하는 공정이 바람직하다. 따라서 보호 기의 도입을 필요로 하지 않는 공정이 바람직할 수 있다. 본 발명의 방법은 뉴클레오사이드의 선택적인 아실화에 유효하고 일반적인 경로임이 입증되었다.
본 발명의 하나의 실시태양에서 아실화시킬 뉴클레오사이드 화합물을 이종 수성 유기 용매 혼합물에 용해시키고, 선택적으로, 경우에 따라, 2개의 상을 생성시키기에 충분한 염수를 가하여 2상 혼합물을 형성시키고 DMAP를 상기 2상 혼합물에 가함을 포함하는 뉴클레오사이드 화합물의 O-아실화 방법을 제공한다. 생성 용액을 약 5 ℃로 냉각시키고 pH를 약 7 내지 약 13으로 조절하기에 충분한 염기를 가하고 아실화제를 가한다. 상기 반응이 목적하는 종점에 도달할 때까지 상기 반응을 편리한 기법 및 추가적인 아실화제에 의해 모니터한다. 상기 pH를 목적하는 범위에서 유지시키는데 필요한 추가적인 염기를 가한다. 반응 후처리 동안, 상기 생성물을 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 상기 O-아실 뉴클레오사이드의 산 부가염을 단리시킬 수 있다. 본 발명의 예시적인 실시예에서 상기 아실화제는 저급 알칸산의 무수물이나, 당해 분야의 숙련가는 다수의 또 다른 아실화제들이 공지되어 있고 이들을 본 발명의 반응 조건에 호환적으로 사용할 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 수성 용매로는 수성 THF, 수성 다이옥산, 수성 아세토나이트릴, 수성 메틸 3급-부틸 에테르 및 수성 EtOAc가 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 Ra1 및 Ra2가 OH인 화학식 I에 따른 리보오스 또는 아라비노스 유도체의 상술한 바와 같은 선택적인 O-아실화 방법을 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 모든 실시태양이 또한 데옥시리보오스 및 데옥시아라비노스 화합물(이때 Ra1 및/또는 Ra2는 수소이다)을 포함함을 알 것이다. 또한 Ra1 및/또는 Ra2가 수소인 경우, R1b 및/또는 R2b도 또한 각각 수소임은 물론이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 R1이 수소 또는 아지드이고, Ra1 및 Ra2가 OH인 화학식 I에 따른 리보오스 또는 아라비노스 유도체의 상술한 바와 같은 선택적인 O-아실화 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 R1이 아지드이고, Ra1 및 Ra2가 OH인 화학식 I에 따른 리보오스 또는 아라비노스 유도체의 상술한 바와 같은 선택적인 O-아실화 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 R1이 알킬 또는 아실이고, Ra1 및 Ra2가 OH인 화학식 I에 따른 리보오스 또는 아라비노스 유도체의 상술한 바와 같은 선택적인 O-아실화 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 R1이 수소 또는 아지드이고, Ra1 및 Ra2가 OH이고, A가 A1(4'-아지도-시티딘 또는 4'아지도-아라-C), A2(4'-아지도-구아노신) 또는 A3(4'-아지도-아데노신)인 화학식 I에 따른 리보오스 또는 아라비노스 유도체의 상술한 바와 같은 선택적인 아실화 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 이종 수성 유기 용매 혼합물이 수성 에테르인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 실시태양에서 상기 이종 수성 유기 용매 혼합물이 수성 THF인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 pH 범위가 약 7.5 내지 약 12인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서 상기 pH 범위가 약 8 내지 약 10인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 염기가 수성 알칼리 금속 하이드록사이드, 수성 알칼리 금속 바이카보네이트 또는 알칼리 금속 카보네이트인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 염기가 수성 칼륨 또는 나트륨 하이드록사이드인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 아실화제가 카복실산 클로라이드, 카복실산 무수물 또는 아실 이미다졸인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 아실화제가 부티르산 무수물, 아이소부티르산 무수물, 헥산산 무수물, 펜탄산 무수물 또는 벤조산 무수물인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 아실화제가 아이소부티르산 무수물인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 뉴클레오사이드가 4'-아지도-시티딘 또는 4'-아지도-아라-C이고, 상기 수성 유기 용매가 수성 THF이며, 상기 수성 염기가 수성 NaOH이고, 상기 pH 범위가 약 8 내지 약 10이며, 상기 아실화제가 아이소부티르산 무수물인 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 뉴클레오사이드가 4'-아지도-시티딘 또는 4'-아지도-아라-C이고, 상기 수성 유기 용매가 수성 THF이며, 상기 수성 염기가 수성 NaOH이고, 상기 pH 범위가 약 8 내지 약 10이며, 상기 아실화제가 아이소부티르산 무수물이고, 상기 O-아실화된 뉴클레오사이드를 약학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 산 부가염을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 상술한 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 뉴클레오사이드가 4'-아지도-시티딘 또는 4'-아지도-아라-C이고, 상기 수성 유기 용매가 수성 THF이며, 상기 수성 염기가 수성 NaOH이고, 상기 pH 범위가 약 8 내지 약 10이며, 상기 아실화제가 아이소부티르산 무수물이고, 상기 O-아실화된 뉴클레오사이드를 염산 또는 메탄설폰산과 접촉시켜 하이드로클로라이드 또는 메탄설폰산 부가염을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 상술한 바와 같은 방법을 제공한다. 상기 실시태양이 O-아실 4'-아지도-시티딘 또는 4'-아지도-아라-C의 염에 관한 것이지만, 염의 형성은 다른 O-아실 뉴클레오사이드에 적용될 수 있는 일반적인 과정이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서 상기 염기가 유리딘 또는 선택적으로 치환된 티미딘인 뉴클레오사이드 유도체의 아실화 방법을 제공하며, 상기 방법은 아실화시킬 뉴클레오사이드 화합물을 이종 수성 유기 용매 혼합물에 용해시키고, 선택적으로, 필요에 따라, 2개의 상을 생성시키기에 충분한 염수를 가하여 2상 혼합물을 형성시키고 DMAP를 상기 2상 혼합물에 가함을 포함한다. 상기 생성되는 용액을 약 5 ℃로 냉각시키고 pH를 약 7 내지 약 13으로 조절하기에 충분한 염기를 가하고 아실화제를 가한다. 상기 반응이 목적하는 종점에 도달할 때까지 상기 반응을 편리한 기법 및 추가적인 아실화제에 의해 모니터한다. 상기 pH를 목적하는 범위에서 유지시키는데 필요한 추가적인 염기를 가한다. 반응 후처리 동안, 상기 생성물을 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 상기 O-아실 뉴클레오사이드의 산 부가염을 단리시킬 수 있다. 본 발명의 예시적인 실시예에서 상기 아실화제는 저급 알칸산의 무수물이나, 당해 분야의 숙련가는 다수의 또 다른 아실화제(예를 들어, 저급 알칸산 클로라이드) 또는 알칸산을 활성화시키는 방법이 공지되어 있고 이들을 본 발명의 반응 조건에 호환적으로 사용할 수 있음을 알 것이다. 유리딘 및 티미딘 유도체의 아실화는 때때로 본 발명의 조건 하에서는 관찰되지 않는 유리딘 및 티미딘의 O- 및/또는 N-아실화로부터의 부산물의 형성을 수반한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 어구 "하나의"는 하나 이상의 상기 존재를 지칭한다; 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 그 자체로서 "하나의" 및 "하나 이상의"를 본 발명에서 호환적으로 사용할 수 있다.
"본 발명에서 상기 정의한 바와 같은"이란 어구는 발명의 요약 또는 발명의 가장 일반적인 실시태양에 제공된 바와 같은 각각의 기 또는 공정 단계에 대한 가장 광범위한 정의를 지칭한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 개시되는 사건 또는 상황이 일어날 필요가 있을 수도 또는 없을 수도 있으며, 상기 설명이 상기 사건이나 상황이 일어난 상황 및 일어나지 않은 상황을 포함함을 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "아실화제"란 용어는 N-보호된 알파 아미노산의 무수물, 산 할라이드, 클로로카보닐알콕사이드(예를 들어, 에틸 클로로포메이트) 또는 활성화된 유도체를 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "무수물"이란 용어는 화학식 RC(O)-O-C(O)R(이때, R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "산 할라이드"란 용어는 화학식 RC(O)X(이때, X는 할로겐이다)의 화합물을 지칭한다. "아실 이미다졸"이란 용어는 화학식 RC(O)X(이때, X는 N-이미다졸릴이다)의 화합물을 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 화합물의 "활성화된 유도체"란 용어는 단지 보통으로 반응성이거나 비반응 성인 원래의 화합물을 목적하는 화학 반응에서 활성으로 만드는 상기 화합물의 일시적인 반응성 형태를 지칭한다. 활성화는 원래 화합물의 경우보다 더 큰 자유 에너지 함량을 갖는 분자내 유도체 또는 화학적 무리의 형성에 의해 성취되며, 이는 상기 활성화된 형태를 또 다른 시약과 좀 더 반응하기 쉽게 만든다. 본 발명과 관련하여 카복시 기의 활성화가 특히 중요하며 상기 카복시 기를 활성화시키는 상응하는 활성화제 또는 활성화 무리는 하기에 보다 상세히 개시된다. 본 발명에 특히 중요한 것은 카복실산 무수물 및 카복실산 클로라이드이다. 상기 방법을 사용하여 아미노산 유도체를 도입시킬 수 있으며, 이때, 아실화제는 N-카복시무수물 N-유레탄-N-카복시 무수물(UNCA's)이다(W.D. Fuller et al., J. Am. Chem. Soc: 1990 112:7414-7416(본 발명에 참고로 인용된다)).
본 발명에 사용된 바와 같은 "알칸산"이란 용어는 화합물 RC(O)OH(이때, R은 본 발명에 정의한 바와 같은 알킬 기이다)를 지칭한다. "저급 알칸산"이란 용어는 R이 본 발명에 정의한 바와 같은 저급 알킬인 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 10을 갖는 분지되지 않거나 분지된 쇄의 포화된 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지된 쇄의 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "C1 - 10알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 구성된 알킬을 지칭한다. 탄소원자 중 하나 이상은 산소, 황, 치환되거나 비치환된 질소 원자에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다. 알킬 기, 저급 알킬 기의 예로는 비제한적 으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "아실"이란 용어는 화학식 -C(=O)R(이때, R은 수소 또는 본 발명에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다)의 기를 나타낸다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "알킬카보닐"이란 용어는 화학식 C(=O)R(이때, R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 나타낸다.
본 발명에 사용된 바와 같은 아지드란 용어는 N3(N-=N+=N-) 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "이종 수성 용매 혼합물"이란 용어는 2상 또는 이종 혼합물을 생성시키는 물과 유기 공용매의 혼합물을 지칭한다. 상기 이종 수성 용매 혼합물은 제한된 수 용해도를 갖는 공용매로부터 생성되거나 또는 상기 수성 성분의 이온 강도를 상기 수성 상에 대한 상기 공용매의 용해도를 제한하도록 조절하여(예를 들어, 염수의 첨가에 의해) 이종 시스템을 생성시킬 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "카복실산 무수물"이란 용어는 화학식 (RCO)2O(이때, R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 또는 페닐이다)의 화합물을 지칭한다.
"알칼리 금속 하이드록사이드"란 용어는 화학식 MOH(이때, M은 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘이다)의 화합물을 지칭하고, "알칼리 금속 바이카보네이트"는 기 MHCO3(이때, M은 나트륨 또는 칼륨이다)을 지칭하고, "알칼리 금속 카보네이트" 는 기 M2CO3(이때, M은 나트륨 또는 칼륨이다)를 지칭한다. 당해 분야의 숙련가는 다른 염기를 사용하여 상기 pH를 목적하는 범위로 유지시킬 수 있고 상기 다른 염기들은 본 발명의 범위 내에 있음을 알 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "뉴클레오사이드"란 용어는 탄수화물의 1번 위치(아노머 탄소)에 결합된 퓨린 또는 피리미딘 염기의 화합물을 지칭한다. 리보오스 및 아라비노스, 및 그의 데옥시 또는 다이데옥시 유도체는 뉴클레오사이드의 공통적인 탄수화물 성분이다.
"4'-아지도-시티딘", "4'-아지도-아데노신", "4'-아지도-구아노신" 및 "4'-아지도-아라-C"란 용어는 각각 하기 화합물 (i) 내지 (iv)를 지칭한다.
Figure 112008020061966-PCT00004
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는, 유기 염기, 예를 들어, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.
본 출원에서 발견될 수 있는 약어는 하기와 같다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 대기(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 메틸(Me), 3급-부톡시카보닐(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카보닐(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카보닐 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 파운드 퍼 스퀘어 인치(psi), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 허니히 염기), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TEA), 박층 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에테르(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-유레탄-N-카복시무수물(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 통상적(n), 아이소(i-), 2급(2급-), 3급(3급-) 및 네오를 포함한 통상적인 명명법은 알킬 부분과 함께 사용 시 그들의 통상적인 의미를 갖는다(J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford).
본 발명에 포함되고 본 발명의 범위 내에 있는 전형적인 과정의 예를 하기 실시예에 제공한다. 이들 실시예는 당해 분야의 숙련가가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주해서는 안 되며 단지 그의 예시 및 전형으로서 간주해야 한다.
실시예 1
아이소부티르산 (2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-아이소부티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터
Figure 112008020061966-PCT00005
4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(화합물 1, 2.0 g, 7.04 밀리몰), THF(12 ㎖), 물(8 ㎖) 및 DMAP(0.09 g, 0.70 밀리몰)의 용액을 2상 용액(약 2 ㎖)을 생성시키기에 충분한 염수로 처리하였다. 생성되는 2상 혼합물을 약 5 ℃로 냉각시키고 아이소부티르산 무수물(3.56 g, 22.52 밀리몰) 및 50% 수성 KOH를 상기 반응 혼합물의 pH를 약 8.5에서 유지시키는 속도로 동시에 가하였다. 상기 반응의 진행을 크로마토그래피에 의해 추적하였으며 출발 물질은 3.2 당량의 상기 무수물의 첨가 후에 소비되었다. EtOAc(50 ㎖)를 가하고 유기 상을 묽은 염수로 2회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc(15 ㎖)로 2회 세척하였다. 상기 2개의 EtOAc 세척물을 합하고 물로 1회 세척하였다. 모든 EtOAc 추출물을 합하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축시켰다. 잔사는 IPA(10 ㎖) 중에 있었으며 이를 메탄설폰산(약 0.7 g)으로 연마하였다. 헵탄(10 ㎖)을 가하였으며 상기 혼합물은 RT에서 교반 시 고화되었다. 헵탄/IPA의 용액을 가하고, 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 RT로 서서히 냉각시켰다. 생성 고체를 여과하고 IPA/헵탄으로 세척하고 진공 오븐에서 60 ℃에서 건조시켜 3.35 g(이론치의 80.5%)의 2a(융점 167-169 ℃)를 제공하였다.
부티르산 (2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-부티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터(2b, R = CO-n-C3H7; 1.45 g; 이론치의 83.3%)를, 아이소-부티르산 무수물을 부티르산 무수물로 치환함을 제외하고 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2
아이소부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-아이소부티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터
Figure 112008020061966-PCT00006
THF(48 L) 및 물(36 L) 중의 화합물 3(12.0 ㎏) 및 DMAP(0.46 ㎏)의 슬러리를 50% 수성 KOH로 처리하여 pH를 약 8.5로 조절하였다. 생성 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, pH를 약 8 내지 11(50% KOH의 동시 첨가에 의해)에서 유지시키고 온도 를 약 10 내지 15 ℃에서 유지시키면서 아이소부티르산 무수물(21.6 ㎏)로 처리하였다. 상기 반응을 HPLC에 의해 모니터하고 상기 반응을 완료시킨 후에 EtOAc(35 L)를 가하고 상기 회분을 CELITE(등록상표)를 통해 여과하였다. 상기 여액을 2개의 상으로 분리시키고 수성상을 EtOAc(2 x 30 L)로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 상을 묽은 염수로 세척하고 EtOAc를 증류시키고 IPA로 치환하였다. 생성 용액을 헵탄으로 희석하여 화합물 4를 침전시켰다. 생성 슬러리를 약 0 ℃에서 숙성시키고 고체를 여과에 의해 단리하고, 헵탄-IPA 혼합물로 세척하고 진공 오븐에서 약 50 ℃에서 건조시켜 17.01 ㎏(이론치의 89%)의 화합물 4를 제공하였으며 이는 HPLC 분석에 의해 99.3% 순수하였다.
실시예 3
아이소부티르산 2-(6-아미노-퓨린-9-일)-4-아이소부티릴옥시-5-아이소부티릴옥시메틸-테트라하이드로퓨란-3-일 에스터
Figure 112008020061966-PCT00007
표제 화합물을 아데노신(화합물 5, 10 g; 37.42 밀리몰), DMAP(0.46 g, 3.74 밀리몰), THF(40 ㎖) 및 H2O(30.0 ㎖)로부터 실시예 1에 대해 개시한 바와 같이 제조하였다. 총 5.8 당량의 아이소부티르산 무수물이 완전한 전환에 필요하였으며 이는 17.8 g(이론치의 100%)의 화합물 6을 제공하였다.
실시예 4
Figure 112008020061966-PCT00008
산 클로라이드에 의한 아실화
4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(화합물 3, 6.0 g, 18.01 밀리몰), THF(35 ㎖), 염수(10 ㎖) 및 DMAP(0.2 g)의 용액을 2상 용액(약 2 ㎖)을 생성시키기에 충분한 염수로 처리하였다. 생성되는 2상 혼합물을 약 5 ℃로 냉각시키고 아이소부티로일 클로라이드 및 50% 수성 KOH를, 상기 반응 혼합물의 pH를 약 8.5에서 유지시키는 속도로 동시에 가하였다. 상기 반응을 HPLC에 의해 모니터하였으며 모든 출발 물질이 소모될 때까지 상기 첨가를 계속하였다. HPLC 분석은 트라이- 및 테트라-아실 생성물이 존재함을 가리켰다. 반응 혼합물의 pH를 묽은 H2SO4로 약 1.5로 조절하고 반응물을 밤새 교반하여 임의의 테트라-아실화된 생성물을 가수분해시켰다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 물로 철저히 세척하고 약 1.5 ㎖의 pH로 조절하였다. 생성된 EtOAc 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 7.8 g의 화합물 4를 제공하였으며 이는 85.3%인 것으로 분석되었다.
카보닐 다이이미다졸 및 아이소부티르산에 의한 아실화
화합물 3(1.0 g, 3.00 밀리몰), DMAP(37 ㎎), THF(1.0 ㎖) 및 물(4.0 ㎖)의 슬러리에 pH가 7 내지 8이 될 때까지 50% NaOH를 가하고, 이어서, pH를 포화된 NaHCO3로 9.5로 조절하였다. 카보닐다이이미다졸(1.3 g, 9.0 밀리몰)을 THF(10 ㎖) 중의 아이소부티르산(0.8 g, 9.00 밀리몰) 용액에 가하고 추가의 발포가 없을 때까지 계속 교반하였다. 후자의 용액을 RT에서 화합물 3을 함유하는 슬러리에 서서히 가하였다. pH를 염기의 첨가에 의해 약 9에서 유지시켰다. HPLC 분석은 모노-, 다이- 및 트라이아실화된 생성물의 혼합물(나중의 2개가 우세하였다)을 나타내었다. 상기 반응은 모든 물질이 생성물로 전환될 때까지 아실 이미다졸을 첨가하는 경우 완료로 진행할 것이다.
상기 설명, 또는 하기의 청구의 범위에 개시된 특징을 그의 특정한 형태 또는 개시된 작용을 수행하기 위한 수단에 의해 표현하거나, 또는 적합한 경우 개시된 결과를 획득하기 위한 방법 또는 공정을 별도로 또는 상기와 같은 특징을 선택적으로 조합하여 본 발명을 그의 다양한 형태로 실현하기 위해 사용할 수 있다.
상기 본 발명은 명확성 및 이해를 위해서 예시 및 실시예에 의해 일부 상세히 개시하였다. 변화 및 변경을 첨부된 청구의 범위 내에서 실시할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명이 예시적인 것이지 제한적인 것은 아님은 물론이다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 설명을 기준으로 결정되는 것이 아니며, 대신에 청구의 범위라 칭해지는 등가물의 전체 범위와 함께 상 기와 같은 첨부된 청구의 범위를 기준으로 결정되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그들의 내용 전체가 각각의 개별적인 특허, 특허 출원 또는 공보가 그렇게 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (17)

  1. 염기성 반응 조건 하에서 하기 화학식 II의 O-아실 뉴클레오사이드를 제공하기 위한 하기 화학식 I의 뉴클레오사이드의 선택적인 O-아실화 방법으로서,
    (i) 화학식 I의 뉴클레오사이드 및 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 이종 수성 용매 혼합물에 용해시키고 수성 염기를 가하여 pH를 7 내지 13으로 조절하는 단계;
    (ii) 선택적으로 2상 반응 혼합물을 생성시키기에 충분한 포화된 수성 NaCl을 가하는 단계;
    (iii) 아실화제 및 상기 pH를 7 내지 13으로 유지시키기에 충분한 추가의 염기를 가하는 단계;
    (iv) 상기 반응을 모니터하고 전환이 만족할만한 수준에 도달하면 상기 아실화제 및 상기 염기의 첨가를 중단하는 단계;
    (v) 선택적으로 상기 O-아실 뉴클레오사이드를 약학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 상기 O-아실 뉴클레오사이드의 산 부가염을 단리하는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008020061966-PCT00009
    화학식 II
    Figure 112008020061966-PCT00010
    상기 식에서,
    A는
    Figure 112008020061966-PCT00011
    이고;
    R1은 수소, 아지드, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3아실이고;
    Ra1 및 Ra2는 독립적으로 수소 또는 하이드록실이고;
    Rb1 및 Rb2는 독립적으로 수소 또는 -O2CR2이고;
    R2는 C1 - 10알킬 또는 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra1 및 Ra2가 모두 OH이고, Rb1 및 Rb2가 모두 -O2CR2인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 H 또는 N3인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 N3인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 I의 뉴클레오사이드가 4'-아지도시티딘, 4'-아지도-구아노신, 4'-아지도-아데노신 또는 4'-아지도-아라-C인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    이종 수성 유기 용매가 수성 에테르인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    이종 수성 유기 용매가 수성 테트라하이드로퓨란인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    pH 범위가 7.5 내지 12인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    pH 범위가 8 내지 10인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    염기가 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 바이카보네이트 또는 알칼리 금속 카보네이트인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    염기가 KOH인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    아실화제가 카복실산 무수물, 아실 클로라이드 또는 아실이미다졸인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    아실화제가 아이소부티르산, 헥산산, 트라이펜탄산, 부티르산 또는 벤조산 무수물인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    아실화제가 아이소부티르산 무수물인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 뉴클레오사이드가 4'-아지도시티딘 또는 4'-아지도-아라-C이고, 수성 유기 용매가 2상 수성 테트라하이드로퓨란 용매이고, 염기가 NaOH이고, pH 범위가 약 8 내지 약 10이고, 아실화제가 아이소부티르산 무수물인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    O-아실 뉴클레오사이드를 약학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 산 부가염을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산이 염산 또는 메탄설폰산인 방법.
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