JP2006052182A

JP2006052182A - フッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法およびその中間体およびその製造方法

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Publication number: JP2006052182A
Application number: JP2004236246A
Authority: JP
Inventors: Takayoshi Torii; 高好鳥居; Tomoyuki Onishi; 智之大西; Kunisuke Izawa; 邦輔井澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2004-08-13
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2006-02-23

Abstract

【課題】工業的生産に適した、経済的かつ効率的な３’位（好ましくはα位）がフッ素化されたフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法およびその中間体およびその製造方法を提供する。
【解決手段】５’位が保護された新規な、８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体をフッ素化することによって、３’位がフッ素化された新規な８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルプリン誘導体（２）が高収率で得られ、さらに、化合物（２）に対し、脱硫工程、Ｒ¹の脱保護、又は必要に応じて核酸塩基の保護、脱保護、修飾を行うことにより、３’位がフッ素化された所望のプリンヌクレオシド誘導体を容易に合成することができる。
【化１】

【選択図】なし

Description

本発明は、３’位（好ましくは、α位）がフッ素化されたプリンヌクレオシド誘導体の製造方法に関し、更にはこれら誘導体の製造に有用な中間体化合物およびその製造方法に関する。

３’位（好ましくは、α位）がフッ素化されたプリンヌクレオシド誘導体は、抗腫瘍性や抗ウイルス性を有することから注目されている。例えば、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロアデノシンについては特許文献１、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシンについては特許文献２、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロイノシンについては非特許文献１がそれぞれ参照される。

３’−α位がフッ素化されたヌクレオシド誘導体の合成方法としては、例えば、３’−β位にヒドロキシル基を有する誘導体に対して、ＳＮ_２型置換反応によって立体反転的に３’−α位がフッ素化された誘導体を得る方法（非特許文献２を参照）が知られている。

しかしながら、この方法では、フッ素化工程において、最も効率的なフッ素化剤として知られているジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を使用しても脱離反応などの副反応が優先するため３５％と低収率であり、満足できるものではなかった。

また、対応する３−α位がフッ素化された糖を合成した後に、核酸塩基とカップリングさせることにより、３’−α位がフッ素化されたヌクレオシド誘導体を得る方法も知られている。この方法に関しては、３−α位がフッ素化された糖の合成方法については、非特許文献３及び非特許文献４が参照され、また、得られた３−α位がフッ素化された糖と核酸塩基とのカップリング方法については、非特許文献５および非特許文献６が参照される。

非特許文献３では、２−デオキシリボースを出発原料として、アノマー水酸基のメチル化、５位への保護基導入、３位ヒドロキシル基の酸化、還元を経て、３−β位がヒドロキシル基である糖に誘導し、この糖に対して、フッ素化剤（ＤＡＳＴ）を作用させることにより３−α位がフッ素化された糖が合成されている。しかしながら、この方法では、フッ素化された糖を合成するために多段階の工程が必要であり、フッ素化工程において、脱離反応が副反応として生じることに起因して低収率であり、さらに、核酸塩基とのカップリング反応を要することを考慮すると、本方法は、工業化に適していない。

非特許文献４では、キシロースを出発原料として、３−α位がフッ素化された糖が合成されている。しかしながら、この方法においても、３−α位がフッ素化された糖を得るために、多段階の工程数を経る必要があり、さらに２位のヒドロキシル基をデオキシ化することも困難であるので、本方法も工業化に適していない。

非特許文献５では、３−α位がフッ素化された糖と核酸塩基とを化学的にカップリグさせる方法が記載されている。しかしながら、本カップリング反応では、αアノマーとβアノマーとの生成比が１：１であり、理論上５０％以上の収率が見込めない上、一般的に生成比が１：１のα／βアノマー混合物の分離が困難であるので、本方法は工業化に適していない。

非特許文献６では、３−α位がフッ素化された糖の１位にホスファナート基を導入した後、これと核酸塩基とを酵素的にカップリングさせることにより選択的にβ−アノマーを得る方法が記載されている。しかしながら、この方法では、基質である１位ホスファナート体を得るためにメトキシ体からさらに３工程を要するので、工業化に適していない。

したがって、上記の非特許文献３〜６に記載された方法では、３’−α位にフッ素が導入された糖を得る工程および糖と核酸塩基とをカップリングさせる工程の双方に問題を有している。

また、チミジンを原料として３’−α位がフッ素化されたピリミジンヌクレオシド誘導体を合成した後（特許文献３参照）、３’−α位がフッ素化されたピリミジンヌクレオシド誘導体を、酵素的トランスグリコシル化により３’−α位がフッ素化されたプリンヌクレオシド誘導体へと誘導する方法が知られている（特許文献４参照）。

しかしながら、この方法では、フッ素化工程において取扱いの困難なフッ素化水素と三フッ化アルミニウムを併せて用いる必要があり、さらに２段階の酵素反応を要するなどの問題により、工業化に適していない。

さらに、２’−α位にヒドロキシル基またはヒドロキシル基をシリル化したシリルオキシ基を持ち、３’−β位にフッ素原子以外のハロゲン原子を持つ３−デオキシ−３−ハロゲノ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体をジアルキルアミノサルファートリフルオリドと反応させることにより、２’−β位にハロゲン原子が転位し３’−α位がフッ素化された２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−ハロゲノ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体に変換し、次いで２’位ハロゲン原子を脱ハロゲン化することにより２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を合成する方法が知られている（非特許文献７参照）。

しかしながら、この方法では、フッ素化工程において、２’位と３’位のフッ素化の位置選択性が十分でないという問題がある。
東独国特許第１５８９０３号明細書東独国特許第２０９１９７号明細書欧州特許出願第４９５２２４号明細書米国特許第５６３７５７４号明細書ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３２巻、１７４３頁、１９８９年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１７４３．）ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３１巻、２０４０頁、１９８８年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０４０）リービッヒズ・アナーレン・デア・ケミー１１３７頁、１９９０年（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９０，１１３７）バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ１３巻、８１７頁、２００３年（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，８１７．）カーボハイドレート・リサーチ３２８巻、４９頁、２００年（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２０００，３２８，４９）テトラヘドロン・レターズ４４巻、２８９９頁、２００３年（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００３，４４，２８９９．）ヌクレオシド・ヌクレオチド・アンド・ヌクリックアシッヅ２２巻、７１１頁、２００３年（ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２００３，２２，７１１）

本発明は、工業的生産に適した、経済的かつ効率的な３’位（好ましくはα位）がフッ素化されたフッ素化ヌクレオシド誘導体の製造方法およびその中間体およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５’位が保護された新規な、８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体をフッ素化試薬と反応させることによって、立体保持でフッ素化され、３’位（好ましくはα位）がフッ素化された新規な８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体が高収率で得られることを見い出した。

更にこの８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体の８位及び２’位に結合している硫黄原子を除去し、５’位ヒドロキシル基の脱保護、又は必要に応じて、核酸塩基の置換基変換等を行うことにより、３’位（好ましくは、α位）がフッ素化された所望のプリンヌクレオシド誘導体を容易に合成できることを見いだした。

本発明者らは以上の知見に基づき本発明を完成させた。

すなわち本発明は以下の内容を含むものである。

（１）一般式（１）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表されるプリンヌクレオシド誘導体に、フッ素化試薬を作用させることを特徴とする一般式（２）

［式中、Ｒ¹、Ｘ¹及びＹ¹は前記と同義である。］
で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。

（２）前記フッ素化試薬がフッ化パーフルオロアルカンスルホニルであり、塩基存在下に作用させる、（１）に記載の製造方法。

（３）（１）または２のいずれか１つに記載の方法に従って、一般式（２）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体を製造した後、
（Ａ）硫黄原子を除去する脱硫工程、
（Ｂ）Ｒ¹を除去する脱保護工程、
（Ｃ）Ｘ¹とＸ^２とが異なる基を示す場合、および／またはＹ¹とＹ^２とが異なる基を示す場合、Ｘ¹をＸ^２に変換し、および／またはＹ¹をＹ^２に変換する工程
の各工程を順不同に行うことを特徴とする、一般式（３）

［式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ^２は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。

（４）一般式（１）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ¹及びＹ¹は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（２）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ¹及びＹ¹は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（３）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｘ^２及びＹ^２は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有する、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の製造方法。

（５）一般式（４）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^２’は、それぞれ独立して水素原子、又はアミンの保護基を示す。］
で表されるプリンヌクレオシド誘導体に、フッ素化試薬を作用させることを特徴とする一般式（５）

［式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は前記と同義である。］
で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。

（６）前記フッ素化試薬は、フッ化パーフルオロアルカンスルホニルであり、塩基の存在下に作用させる、（５）に記載の製造方法。

（７）（５）または（６）のいずれか１つに記載の方法に従って、一般式（５）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体を製造した後、
（Ａ）硫黄原子を除去する脱硫工程、
（Ｂ）Ｒ¹を除去する脱保護工程
（Ｃ’）Ｒ^２及び／またはＲ^２’が保護基である場合には、脱保護工程
の各工程を順不同に行うことを特徴とする、一般式（６）

で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。

（８）一般式（４）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（５）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（６）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

で表される相対配置を有する、（５）〜（７）のいずれか１つに記載の製造方法。

（９）Ｒ¹及びＲ^２がそれぞれ置換基を有していてもよい、トリチル基、又は９−フェニルフルオレニル基であり、Ｒ^２’が水素である、（５）〜（８）のいずれか１つに記載の製造方法。

（１０）一般式（１）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。

（１１）一般式（１）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ^１及びＹ^１は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有する、（１０）に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。

（１２）一般式（４）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^２’は、それぞれ独立して、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（１３）一般式（４）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有する、（１２）に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（１４）Ｒ¹及びＲ^２が、それぞれ、置換基を有していてもよい、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、又はアセチル基であり、Ｒ^２’が水素原子である、（１２）または（１３）に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（１５）一般式（２）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。
（１６）一般式（２）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ^１及びＹ^１は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有している、（１５）に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。

（１７）一般式（５）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^２’はそれぞれ独立して水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（１８）一般式（５）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有している、（１９）に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（１９）Ｒ¹及びＲ^２は、それぞれ、置換基を有していてもよい、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、又はアセチル基であり、Ｒ^２’は、水素原子である、（１７）または（１８）に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（２０）Ｒ¹が置換基を有していてもよい、トリチル基であり、Ｒ^２’、Ｒ^２’が一緒になってジメチルアミノメチリデン基である、（１２）または（１３）に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

（２１）Ｒ¹が置換基を有していてもよい、トリチル基であり、Ｒ^２’、Ｒ^２’が一緒になってジメチルアミノメチリデン基である、（１７）または（１８）に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。

本発明は、新規な化合物（１）を立体保持的にフッ素化することによって、３’位（好ましくはα位）がフッ素化された新規な化合物（２）を合成し、この化合物（２）に対して、脱硫、脱保護反応等を行うことにより、３’位（好ましくはα位）がフッ素化された所望のプリンヌクレオシド誘導体を収率よく合成でき、工業的生産に適した、経済的かつ効率的な３’位（好ましくはα位）がフッ素化されたフッ素化ヌクレオシド誘導体の製造方法およびその中間体およびその製造方法を提供することができる。

以下に本発明について詳細に説明する。

まず、本明細書に使用している記号を定義する。

本発明における式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示す。ヒドロキシル基の保護基としては、本発明の反応に悪影響を与えず、かつ、反応後容易に脱保護できる基であれば特に限定はなく、適切な保護基としては、例えばアシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、アルカノイル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７のものが挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜７のものが挙げられる。アラルキル基としては、例えばベンジル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、９−フェニルフルオレニル基等の炭素数７〜２２のものが挙げられる。シリル基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換のものが挙げられる。上記のアシル基等の他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のヒドロキシル基の保護基として一般に知られた基を使用してもよい。

上記に挙げた各保護基のうち、好ましいものとしては、アセチル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基が挙げられる。

本発明における式中、Ｒ^２、Ｒ^２’は、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。

アミノ基の保護基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定はなく、例えば、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、９−フェニルフルオレニル基等の炭素数７〜２２のものが挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基等の炭素数１〜１０のものが挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ^２とＲ^２’は、一緒になってアミノ基の保護基を形成する態様であってもよい。当該態様の保護基としては、アルキリデン基、アミノ基の窒素原子と一緒になってイミド基を形成する態様等が挙げられる。アルキリデン基としては、例えば、ベンジリデン基、ジフェニルメチリデン基、ビス（メチルチオ）メチリデン基、ジメチルアミノメチリデン基等が挙げられる。イミド基としては、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド等が挙げられる。

上記に挙げた各保護基のうち、好ましいものとしては、アセチル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、ジメチルアミノメチリデン基が挙げられ、特に好ましいものとしては、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基が挙げられる。

本発明における式中、Ｘ^１、Ｙ^１は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。ここで、置換されていてもよい上記各基における置換基には、保護基と修飾基とが含まれる。

本明細書においては、保護基は、化合物の他の部分の所望の変換を行った後、除去することが意図されている基を表し、修飾基は、化合物の他の部分の所望の変換を行った後においても、除去が意図されておらず、化学的性質または生理活性の変更を目的として導入される基を表す。

ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」における置換基に包含される保護基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定はなく、例えば、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキリデン基（アミノ基の窒素原子と一緒になったイミド基を形成する態様）等が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、９−フェニルフルオレニル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基等の炭素数１〜１０のものが挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基が挙げられる。アルキリデン基としては、例えば、ベンジリデン基、ジフェニルメチリデン基、ビス（メチルチオ）メチリデン基、ジメチルアミノメチリデン基等が挙げられる。イミド基の形態としては、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド等が挙げられる。

上記に挙げた各保護基のうち、好ましいものとしては、アセチル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基、ジメチルアミノメチレン基が挙げられ、特に好ましいものとしては、トリチル、９−フェニルフルオレニル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチルが挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」における置換基に包含される修飾基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定はなく、例えば、アルキル基、ハロアルキル基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基等の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。ハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基等が挙げられる。

「置換されてもよいヒドロキシル基」における置換基に包含される保護基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定はなく、例えば、アシル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７のものが挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、９−フェニルフルオレニル基等の炭素数７〜２２のものが挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のヒドロキシル基の保護基として一般的なものを使用することができる。

「置換されてもよいヒドロキシル基」における置換基に包含される修飾基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定はなく、例えば、アルキル基、ハロアルキル基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜７のものが挙げられる。ハロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

本発明における式中、Ｘ^２、Ｙ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、上記Ｘ^１及びＹ^１と同様に定義される。

プリンヌクレオシドのプリン塩基部位は、上記に挙げた具体的なＸ^１、Ｙ^１（又はＸ^２、Ｙ^２）を組み合わせることによって、種々のものが構成され、Ｘ^１、Ｙ^１（又はＸ^２、Ｙ^２）の各組み合わせに対して、それぞれ、具体的な名称が知られている。以下の表にはＸ^１、Ｙ^１（又はＸ^２、Ｙ^２）の組み合わせ、およびその組み合わせに対するプリン塩基の名称を示している。

Ｘ^１、Ｙ^１の組み合わせのうち好ましいものとしては、（Ｘ¹＝Ｈ、Ｙ¹＝ＮＨ_２）、（Ｘ¹＝ＮＨ_２、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝Ｈ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝ＡｃＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝Ｐｈ_３ＣＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝ｐ−ＭｅＯＣ_６Ｈ_４Ｐｈ_２ＣＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝（ｐ−ＭｅＯＣ_６Ｈ_４）_２ＰｈＣＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝Ｍｅ_２ＮＣ＝Ｎ、Ｙ¹＝ＯＨ）等が挙げられ、特に、（Ｘ¹＝Ｐｈ_３ＣＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝ｐ−ＭｅＯＣ_６Ｈ_４Ｐｈ_２ＣＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）、（Ｘ¹＝（ｐ−ＭｅＯＣ_６Ｈ_４）_２ＰｈＣＮＨ、Ｙ¹＝ＯＨ）が好ましい。
Ｘ^２、Ｙ^２の組み合わせのうち、好ましいものとしては、アデニン（２）、グアニン（３）、ヒポキサンチン（４）が挙げられ、特に好ましいものとしては、グアニンが挙げられる。

以下、本発明のプリンヌクレオシドの製造方法について説明する。

（化合物（１）の製造方法）
新規な化合物（１）は、化合物（Ａ）

［式中、Ｘ³は水素原子、ハロゲン原子、置換基で置換されていてもよいアミノ基、又は置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ³は水素原子、ハロゲン原子、置換基で置換されていてもよいアミノ基、又は置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基を示す（該置換基は、保護基または修飾基である）。］
で表されるヌクレオシド誘導体に対して、下記の（Ａ’）、（Ｂ’）の各工程を順不同に行うことによって製造することが出来る。
（Ａ’）５’位のヒドロキシル基を保護してＲ^１を導入する工程、
（Ｂ’）必要に応じて、Ｘ³および／またはＹ³を保護、脱保護および修飾の少なくとも一つを行う工程。

式（Ａ）のＸ^３およびＹ^３は、それぞれ上記Ｘ^１およびＹ^１と同様のものが例示される。

原料の化合物（Ａ）は公知化合物であり、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン１５巻、９４頁、１９６７年（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６７，１５，９４）(X³=H、Y³=NH_２)、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン２０巻、６３５頁、１９７２年（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７２，２０，６３５）(X³=H、Y³=H)(X³=OH、Y³=OH)、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン２９巻、３４４９頁、１９８１年（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１，２９，３４４９）(X³= NH_２、Y³= NH_２)、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７２，５０，１１００） (X³=NH_２、Y³=OH)等に記載された方法に準じて製造することができる。

工程（Ａ’）は、化合物（Ａ）の５’位のヒドロキシル基を保護して、Ｒ^１で定義されるヒドロキシル基の保護基を導入する工程であり、保護基の種類により従来公知の方法（例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９９年（Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Wiley＆Sons, Inc. 1999）参照）により行うことができる。

以下、好ましい態様である保護基がアラルキル基（トリチル基、９−フェニルフルオレニル基等）である場合について説明するが、工程（Ａ’）は当該態様に限定されるものではない。

保護基のアラルキル基を導入する工程（Ａ’）は、化合物（Ａ）を塩基の存在下、アラルキルハライド（例えば、トリチルクロリド，４，４’-ジメトキシトリチルクロリド、９−ブロモ-９−フェニルフルオレン等）と反応させることにより行なうことができる。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン等が挙げられ、その使用量としては、化合物（Ａ）に対して通常１〜１００当量好ましくは１〜３当量である。
アラルキルハライドの使用量は、化合物（Ａ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。

当該保護反応は、通常溶媒中で行なわれ、溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルである。溶媒の使用量は、通常化合物（Ａ）に対して１０〜１００重量倍である。

反応温度は、通常１０〜６０℃の範囲であり、反応時間は、通常１〜２４時間である。

工程（Ｂ’）の「必要に応じて」とは、例えば、Ｘ^３がＸ^１と異なる場合、および／またはＹ^３がＹ^１と異なる場合を指し、「保護、脱保護および修飾の少なくとも一つを行なう」とは、Ｘ^３および／またはＹ^３をそれぞれＸ^１およびＹ^１に変換すること意味する。

工程（Ｂ’）の「保護」は、Ｘ^３および／またはＹ^３がアミノ基および／またはヒドロキシル基である場合に、例えば上記で例示された保護基を導入する工程であり、「脱保護」は、保護基を除去する工程である。当該「保護」および「脱保護」は、従来公知の方法（例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９９年（Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd edition John Wiley＆Sons, Inc. 1999）参照)で行うことができる。

工程（Ｂ’）の「修飾」とは上記の「保護」および「脱保護」とは異なる置換基の変換を示し、例えば、Ｘ^３および／またはＹ^３がアミノ基および／またはヒドロキシル基である場合に、例えば上記で例示された修飾基を導入する工程またはハロゲン原子、水素原子などに変換する工程等を意味し、核酸合成における従来公知の方法（例えば、「Nucleic acid Chemistry PartII」Leroy B. Townsend, R. Stuart Tipson著、A Wiley-Interscience Publication出版参照)で行うことができる。

ここで、化合物（Ａ）のＸ³および／またはＹ³が、保護基で置換されたアミノ基、又は保護基で置換されたヒドロキシル基である場合、これらアミノ基またはヒドロキシル基は、上記工程（Ａ’）を実施する前に予め、工程（Ｂ’）を実施することにより保護基が付与されていてもよいが、上記工程（Ａ’）において、５’位のヒドロキシル基の保護化と同時に、工程（Ｂ’）に相当する保護化を行ってもよい。この場合、保護試薬等の使用量は、保護される基の数に乗じて使用すればよい。例えば、Ｘ³＝ＮＨ_２の場合、トリエチルアミン等の通常用いられる塩基条件下で塩化トリチルと反応させることにより、５’位とＸ³であるアミノ基との両方を同時にトリチル基で保護することができる。

工程（Ａ’）および（Ｂ’）によって、化合物（Ａ）に存在する保護化可能な基（例えば、３’位ヒドロキシル基）に同時に保護基が付与された場合は、選択的に３’位を脱保護することにより化合物（１）を製造することも可能である。例えば、化合物（Ａ）において、５’位ヒドロキシル基、Ｘ³であるアミノ基、および３’位ヒドロキシル基の全てを保護（例えば、アセチル基等のアシル基）した後、２級である３’位ヒドロキシル基のみを脱保護することも可能である。

なお、式（１）で表される化合物を得るための反応は、保護基を付与する反応であり、このような保護化反応は、保護基の種類、保護化の条件等一般に知られている方法により行うことができるので、保護化の詳細については、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９９年（Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd edition John Wiley＆Sons, Inc. 1999）を参照すればよいとして、ここでは詳細な説明は省略する。例えばトリチル基により保護する場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として用い、トリエチルアミンを塩基として添加して、塩化トリチルと化合物（Ａ）で表される化合物を所定時間反応させることによりトリチル化体を得ることができる。

（化合物（２）の製造方法）
新規な化合物（２）は、新規な化合物（１）にフッ素化試薬を作用させることにより得ることができる。

フッ素化に用いられるフッ素化試薬としては、求核的フッ素化試薬を使用することができ、例えば、金属フルオリド(フッ化カリウム、フッ化セシウム等)、アンモニウムフルオリド（フッ化テトラブチルアンモニウム等）、四フッ化硫黄系フッ素化試薬（ジエチルアミノサルファートリフルオリド、モルホリノサルファートリフルオリド等のジアルキルアミノサルファートリフルオリドなど）、フルオロアルキルアミン系フッ素化剤（ジエチルアミン-ヘキサフルオロヘプテン付加物、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジノン等）、フッ化パーフルオロアルカンスルホニル（フッ化パーフルオロブタンスルホニル、フッ化パーフルオロノナンスルホニル等）等が挙げられる。なかでもフッ化パーフルオロアルカンスルホニル、ジアルキルアミノサルファートリフルオリドが好ましく、スケールアップへの適用可能性の観点から、特にフッ化パーフルオロアルカンスルホニルが好ましい。ここで、フッ化パーフルオロアルカンスルホニルが含有する「アルカン」部分については、ブタン、ノナン等が挙げられる。また、ジアルキルアミノサルファートリフルオリドが含有する「アルキル」部分については、エチル、２−メトキシエチル等が挙げられる。また「ジアルキル」は一体化して環を形成してもよく、このような例としては、ジアルキルアミノがモルホリノとなったモルホリノサルファートリフルオリド等が挙げられる。
フッ素化剤の使用量は、化合物（１）に対して、通常、１〜３０当量、好ましくは、１〜１５当量である。また、上記各種のフッ素化試薬は、塩基条件等の他の条件が必要な場合があり、例えば、フッ化パーフルオロアルカンスルホニルの場合、塩基条件にてフッ素化を行う必要がある。この場合の塩基条件にするために使用される塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンである。当該アミンの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１〜３０当量、好ましくは、１〜１５当量である。

本反応は、反応溶媒中で行われ、好適な反応溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定はないが、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、このうち、好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフランを挙げることができる。溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常、５〜５０重量倍であり、１０〜３０重量倍が好ましい。反応時間は、用いるフッ素化試薬によって異なるが、例えば、フッ化パーフルオロアルカンスルホニルを用いた場合には、２〜２４時間である。また、反応温度についても、用いるフッ素化剤によって異なるが、例えば、フッ化パーフルオロアルカンスルホニルを用いた場合には、４０〜８０℃である。

（化合物（３）の製造方法）
化合物（３）は、上記により得られた化合物（２）に対して、下記の各工程を順不同にて行うことにより得ることができる。
（Ａ）硫黄原子を除去する脱硫工程
（Ｂ）Ｒ¹を除去する脱保護工程
（Ｃ）Ｘ¹とＸ^２が異なる基を示す場合、および／またはＹ¹とＹ^２が異なる基を示す場合、Ｘ¹をＸ^２に変換し、および／またはＹ¹をＹ^２に変換する工程。

（Ａ）の工程に採用される条件としては、目的とする脱硫反応以外の部分に副反応を生ずるおそれがない限り、特に限定されないが、代表的な脱硫方法としては、ラネーニッケルを用いる方法が挙げられる。

ラネーニッケルを用いる方法により脱硫反応を行う場合、好適な溶媒としては、１−プロパノール、１−ブタノール、トルエンが挙げられる。ラネーニッケルの使用量は、その活性グレードにもよるが、通常、化合物（２）に対して、通常、３〜５０重量倍、好ましくは、５〜２０重量倍である。また、本反応における好適な反応時間は、１〜２４時間であり、好適な反応温度は、７０〜１５０℃である。

（Ｂ）の工程は、ヒドロキシル基の脱保護工程であり、前述のヒドロキシル基の保護基として挙げた各基に対してそれぞれ脱保護方法が周知である（例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９９年（Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd edition John Wiley＆Sons, Inc. 1999）参照）。例えば、Ｒ¹がトリチル基である場合には、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の適当な酸を使用する条件下に、適当な温度（例えば、１０〜１００℃）で攪拌することにより、脱保護される。

（Ｃ）の工程は、Ｘ¹とＸ^２が異なる基を示す場合、および／またはＹ¹とＹ^２が異なる基を示す場合、必要に応じて適宜なされる工程であり、具体的には、保護、脱保護、修飾する処理を施して、Ｘ^２及び／またはＹ^２を形成する工程である。ここで、保護は、上記工程（Ｂ’）におけるヒドロキシル基またはアミノ基に対する保護と同様の操作を行うことができ、該保護には種々の基および各基毎に保護化反応が知られおり、また、脱保護反応についても、上記保護基に応じて種々のものが知られているので、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９９年（Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd edition John Wiley＆Sons, Inc. 1999）を参照するとして、詳しい説明は省略する。また、修飾も、上記工程（Ｂ’）と同様に行うことができる。

工程（Ｃ）における保護、脱保護、修飾は、工程（Ａ）および工程（Ｂ）の反応条件で、同時に進行してもよい。例えばＸ^１および／またはＹ^１が保護基で置換されたアミノ基および／または保護基で置換されたヒドロキシル基である場合に、、工程（Ｂ）の脱保護の反応条件において、当該保護基が除去されて、すなわち、工程（Ｃ）の脱保護が同時に進行してもよい。

（化合物（４）の製造方法）
新規な化合物（４）は、前述の化合物（１）において、Ｘ^１＝ＮＲ^２Ｒ^２’（Ｒ^２およびＲ^２’は、前記と同義を示す。）、Ｙ^１＝ＯＨである場合に該当し、化合物（１）と同様の反応を行うことにより製造することができるので、本化合物（４）の製造方法については、前述の化合物（１）の製造方法を参照すればよいものとして、詳細な説明は省略する。

（化合物（５）の製造方法）
新規な化合物（５）は、前述の化合物（２）において、Ｘ^１＝ＮＲ^２Ｒ^２’（Ｒ^２およびＲ^２’は、前記と同義を示す。）、Ｙ^１＝ＯＨである場合に該当し、化合物（２）と同様の反応を行うことにより製造することができるので、本化合物（５）の製造方法については、前述の化合物（２）の製造方法を参照すればよいものとして、詳細な説明は省略する。

（化合物（６）の製造方法）
化合物（６）は、前述の化合物（３）において、Ｘ^１＝ＮＲ^２Ｒ^２’（Ｒ^２およびＲ^２’は、前記と同義を示す。）、Ｙ^１＝ＯＨである場合に該当し、化合物（３）と同様の反応を行うことにより製造することができるので、本化合物（６）の製造方法については、前述の化合物（３）の製造方法を参照すればよいものとして、詳細な説明は省略する。なお、工程（Ｃ’）は、工程（Ｃ）のうち脱保護に相当する工程である。

なお、上記各工程は、化学反応において一般に知られている単離・生成方法によって精製することができ、具体的には、各種クロマトグラフィー、抽出、再結晶等を、適宜、単独またはこれらを組み合わせて用いることができる。

以下、フッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法に関する実施例について説明する。

（実施例１）
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジトリチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニンの合成
カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７２，５０，１１００）に記載の方法に準じて合成した８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．０３ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）と塩化トリチル（１４．６ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）とを加え、４０℃で２０時間加熱攪拌した。得られた溶液にメタノール（５０ｍＬ）を加え反応を停止させ、減圧下濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とを加えて分層した後、水層にジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて再抽出し、得られた二つの有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン（７３ｍＬ）を加えて室温で１２時間スラリー洗浄し、得られた固体をクロマトグラフィー（抽出液ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール＝１６：１）により精製し、目的物（７．８８ｇ，６０％収率）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．０４−７．３０（ｍ，３０Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ７８１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例２）
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジトリチル−８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニンの合成
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジトリチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（７８．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、フッ化パーフルオロブタンスルホニル（０．２２４ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え６５℃で２０時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）とを加えて分層し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール＝３２：１）により精製し、目的物（７１．８ｍｇ，９１％収率）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，３０Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例３）
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジトリチル−３’α−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンの合成
ラネーニッケル（５５０ｍｇ，川研ファイン製ＮＤＨＴ−９０）に１−プロパノール（５ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した後静置し、溶剤をデカンテーションで除いた。この操作をもう一度繰り返した後、トルエン（５ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した後静置し、溶液をデカンテーションで除き、トルエン（１ｍＬ）、Ｎ^２，５’-Ｏ−ジトリチル−８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（３９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃で１２時間加熱撹拌した。冷却後得られた反応液にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、ラネーニッケルをろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール＝１６：１）により精製し、目的物（２２．９ｍｇ，６１％収率）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．００−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｍ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｍ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．６２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，３１Ｈ）．ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ７５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例４）
３’α−フルオロ−２，３’−ジデオキシグアノシンの合成
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジトリチル−３’α−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（２２．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（０．３ｍＬ）に加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール＝４：１）により精製し、目的物（５．６ｍｇ，６９％収率）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ２．５０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝５３．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ２７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例５）
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジアセチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニンの合成
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン２９巻、３４４９頁、１９８１年（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８１，２９，３４４９）に記載の方法に準じて合成したＮ^２，３’，５’-Ｏ−トリアセチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（１．５２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（トータル０．８４ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を２０分おきに０．３ｍＬ、０．３ｍＬ、０．１２ｍＬ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍＬずつ、８０分かけて加えた。その後、反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．７ｍＬ）を加えて反応を停止させ、減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール１６：１→４：１）により精製し、目的物（４２３ｍｇ，３１％収率）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ３８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例６）
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジアセチル−８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニンの合成
Ｎ^２，５’-Ｏ−ジアセチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（７６．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液にジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．９９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、４０℃で１時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｇ）を加えて反応を停止させ、減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール３２：１→１６：１）により精製し、目的物（３５．８ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ１．８３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝２３．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ３８３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例７）
Ｎ^２−ジメチルアミノメチレン−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニンの合成
カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７２，５０，１１００）に記載の方法に準じて合成した８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（５９４．６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌し、得られた反応液を減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール８：１）により精製し、目的物（７２８．０ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ３５２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例８）
Ｎ^２−ジメチルアミノメチレン−５’−Ｏ−トリチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニンの合成
Ｎ^２−ジメチルアミノメチレン−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（７１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）とピリジン（２ｍＬ）混合溶液に、塩化トリチル（６６９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を三度に分け、１０分おきに加え、室温で２５時間攪拌し、得られた反応液を減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール８：１）により精製し、目的物（５５８．８ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，１５Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例９）
Ｎ^２−ジメチルアミノメチレン−５’−Ｏ−トリチル−８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン
Ｎ^２−ジメチルアミノメチレン−５’−Ｏ−トリチルメチル−８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−アラビノフラノシルグアニン（５９．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．０５ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、４０℃で１時間加熱攪拌した。得られた反応液をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合溶液に加えて反応を停止し、分層した。水層にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて再抽出し、得られた二つの有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン：メタノール３２：１→１６：１）により精製し、目的物（２６．０ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）δ２．９６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝２４．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，１５Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ，１Ｈ）．ＥＳＩＭＡＳＳｍ／ｚ５９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

本発明は、３’位（好ましくはα位）がフッ素化されたプリンヌクレオシド誘導体の製造方法に関し、更にはこれら誘導体の製造に有用な中間体化合物およびその製造方法に関しており、工業的生産に適した、経済的かつ効率的な３’−α位がフッ素化されたフッ素化ヌクレオシド誘導体の製造方法およびその中間体およびその製造方法を提供することができる。

Claims

一般式（１）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表されるプリンヌクレオシド誘導体に、フッ素化試薬を作用させることを特徴とする一般式（２）

［式中、Ｒ¹、Ｘ¹及びＹ¹は前記と同義である。］
で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。
前記フッ素化試薬がフッ化パーフルオロアルカンスルホニルであり、塩基存在下に作用させる、請求項１に記載の製造方法。
請求項１または２のいずれか１つに記載の方法に従って、一般式（２）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体を製造した後、
（Ａ）硫黄原子を除去する脱硫工程、
（Ｂ）Ｒ¹を除去する脱保護工程、
（Ｃ）Ｘ¹とＸ^２とが異なる基を示す場合、および／またはＹ¹とＹ^２とが異なる基を示す場合、Ｘ¹をＸ^２に変換し、および／またはＹ¹をＹ^２に変換する工程
の各工程を順不同に行うことを特徴とする、一般式（３）

［式中、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ^２は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。
一般式（１）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ¹及びＹ¹は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（２）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ¹及びＹ¹は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（３）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｘ^２及びＹ^２は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の製造方法。
一般式（４）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^２’は、それぞれ独立して水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるプリンヌクレオシド誘導体に、フッ素化試薬を作用させることを特徴とする一般式（５）

［式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は前記と同義である。］
で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。
前記フッ素化試薬は、フッ化パーフルオロアルカンスルホニルであり、塩基の存在下に作用させる、請求項５に記載の製造方法。
請求項５または６のいずれか１つに記載の方法に従って、一般式（５）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体を製造した後、
（Ａ）硫黄原子を除去する脱硫工程、
（Ｂ）Ｒ¹を除去する脱保護工程
（Ｃ’）Ｒ^２及び／またはＲ^２’が保護基である場合には、脱保護工程
の各工程を順不同に行うことを特徴とする、一般式（６）

で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体の製造方法。
一般式（４）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（５）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有し、
一般式（６）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

で表される相対配置を有する、請求項５〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
Ｒ¹及びＲ^２がそれぞれ置換基を有していてもよい、トリチル基、又は９−フェニルフルオレニル基であり、Ｒ^２’が水素である、請求項５〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
一般式（１）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。
一般式（１）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ^１及びＹ^１は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有する、請求項１０に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。
一般式（４）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^２’は、それぞれ独立して、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
一般式（４）で表されるプリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有する、請求項１２に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
Ｒ¹及びＲ^２が、それぞれ、置換基を有していてもよい、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、又はアセチル基であり、Ｒ^２’が水素原子である、請求項１２または１３に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
一般式（２）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ¹は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。
一般式（２）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｘ^１及びＹ^１は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有している、請求項１５に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルプリン誘導体。
一般式（５）

［式中、Ｒ¹はヒドロキシル基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^２’はそれぞれ独立して水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。］
で表される、８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
一般式（５）で表されるフッ素化プリンヌクレオシド誘導体は、

[式中、Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^２’は、上記と同義である。]
で表される相対配置を有している、請求項１７に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
Ｒ¹及びＲ^２は、それぞれ、置換基を有していてもよい、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基、又はアセチル基であり、Ｒ^２’は、水素原子である、請求項１７または１８に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
Ｒ¹が置換基を有していてもよい、トリチル基であり、Ｒ^２’、Ｒ^２’が一緒になってジメチルアミノメチリデン基である、請求項１２または１３に記載の８，２’−アンヒドロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。
Ｒ¹が置換基を有していてもよい、トリチル基であり、Ｒ^２’、Ｒ^２’が一緒になってジメチルアミノメチリデン基である、請求項１７または１８に記載の８，２’−アンヒドロ−３’−デオキシ−３’−フルオロ−８−メルカプト−９−アラビノフラノシルグアニン誘導体。