BRPI0616385A2 - o-acilação seletiva de nucleosìdeos - Google Patents
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Abstract
O-ACILAçãO SELETIVA DE NUCLEOSIDEOS. A presente invenção refere-se a um processo de uma etapa para a O-acilação seletiva dos grupos hidróxi de um nucleosídeo sob condições básicas, utilizando DMAP e um anidrido de ácido carboxílico em mistura heterogênea de solvente aquoso.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "OACILAÇÃO SELETIVA DE NUCLEOSÍDEOS".
A presente invenção refere-se a um processo de uma etapa pa-ra a O-acilação seletiva dos grupos hidróxi de um nucleosídeo em uma mis-tura heterogênea de solventes aquosos sob condições básicas, utilizandoDMAP e um anidrido do ácido carboxílico.
Os nucleosídeos são compostos formados por uma porção deaçúcar, tipicamente ribose ou 2-desoxirribose em nucleosídeos que ocorremnaturalmente, e uma base heterocíclica, sendo esta tipicamente adenina,guanidina, citosina, timina ou uracila. Muitos nucleosídeos contêm umasubstituição amino básica na base heterocíclica, exibindo reatividade quími-ca característica de aminoálcoois. O átomo de nitrogênio e aminoálcoois sãofreqüentemente o grupo funcional mais reativo e pronto a se tornar acilado.
Os compostos de nucleosídeos e derivados dos mesmos assu-miram um papel importante na quimioterapia de doenças virais e neoplási-cas (vide, por exemplo, P. L. Sarma et al., Curr. Top. Med. Chem. 20044:895-919; W. B. Parker et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(6):592-596).Embora derivados de nucleosídeos sejam freqüentemente agentes quimiote-rápicos potentes, o uso clínico dos mesmos é muitas vezes limitado por suaspropriedades físicas subótimas que resultam em perfis farmacocinéticos ine-ficientes. Pró-fármacos de nucleosídeos exibem, às vezes, mais potência,biodisponibilidade e estabilidade que resultam em liberação melhorada dequantidades terapeuticamente efetivas da porção ativa para o alvo celular. Aalquilação, acilação ou outra modificação lipofílica de grupos funcionais nonucleosídeo, em muitos casos, melhora a difusão passiva através da paredeintestinal (transporte transcelular). Alternativamente, os grupos funcionaispodem estar ligados, tornando-se substratos para sistemas de transportesmediados por veículo, resultando em transporte ativo do pró-fármaco. J.-L.Kraus et ai, Curr. Med. Chem. 2003 10(18):1825-1846; P. Ettmayer et al., J.Med Chem., 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab.2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivativesfor various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H.Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985; G. M. Paulet-ti et ai, Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; e K. Beaumont et al., Curr.DrugMetab. 2003 4:461-485).
Uma abordagem para desenho de pró-fármaco, aplicável a nu-cleosídeos, é a acilação dos substituintes hidroxilas na porção de açúcar. Foirelatada tri-acilação seletiva dos resíduos de açúcar de uridinas (Η. B. Las-san et aí., Nucleoside Nucleotides 1998 17(9-11):1851-1856 e C.-T. Chen etal., Org. Lett. 2001 3(23):3729-3732.). Foi relatada O-acilação seletiva degrupos hidróxi dos nucleosídeos timidina e uridina, sob condições de transfe-rência de fase (M. Sekine, Nat. Prod. Lett. 1993 1(4):251-256). Nucleosídeossubstituídos com bases heterocíclicas são menos propensos a estas trans-formações seletivas. O preparo de hidrocloreto de 1-(2,3,5-tri-0-acetil-D-D-arabinofuranosil)citosina (ara-C HCI) utiliza um processo de duas etapas,compreendendo per-acetilação e hidrólise seletiva da N-acetila com ZnBr2anidro, MeOH e CHCI3 (M. Bobeck et al., J. Med. Chem. 1987 30(11):2154-2157). Uma abordagem similar para o preparo de tri-O-acil-derivados da 4-amino-1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidróxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona foi relatada por J. A. Martin et al. na patente U.S. Nq6 846 810, depositada em 19 de novembro de 2003. Foi relatado que a O-acilação seletiva dos substituintes do açúcar de nucleosídeos contendo cito-sina, sob condições ácidas, resulta em O-acilação da citidina, 2'-desoxicitidina e ara-O, R. G. Breiner et ai, J. Med. Chem. 1990 33(9):2596-2602; A.P. Martinez etal., J. Med. Chem. 1966 9(2):268). Embora sem dese-jar ser limitado por uma hipótese mecanicista, essas transformações foramrealizadas sob condições ácidas, resultando em prótons acrescentados aoamino substituinte, presente na base, e suprimindo, dessa forma, N-acilação.
Foi relatada a O-acilação seletiva dos nucleosídeos guanosina e desoxigua-nosina com anidrido acético, na presença de MeCN/TEA/DMAP (quantidadecatalítica) (A. Matsuda et al., Synthesis 1986 385-386). Foi relatada a O-acilação seletiva de citidina, sob condições similares (M. A. Zinni et al., J.Mol. Cat. B 2004 29:129-132). Embora estas condições resultem em algumproduto seletivo O-acilado, o rendimento obtido de produtos O-acilados nãoé aceitável.
A presente invenção provê um processo para a O-acilação sele-tiva de um nucleosídeo da fórmula I, sob condições básicas, em uma misturaheterogênea de solventes aquosos, em que:
<formula>formula see original document page 4</formula>
R1 é hidrogênio, azido, Ci-6 alquila ou C1-3 acila;
Ra1 e Ra2 são, independentemente, hidrogênio ou hidroxila;
Rb1 e Rb2 são hidrogênio ou -O2CR2; e
R2 é C1-10 alquila ou fenila;
processo este que compreende as etapas de:
(i) dissolução de I e DMAP em mistura heterogênea de solven-tes aquosos e acréscimo de base aquosa para ajuste de pH de 7 para 13;
(ii) opcionalmente, acréscimo suficiente de NaCl aquoso satura-do para produzir uma mistura de reação bifásica;
(iii) acréscimo de um agente de acilação e de base adicionalsuficiente para manter o pH de 7 para 13;
(iv) monitoração da reação, descontinuando o acréscimo do re-ferido agente de acilação e da referida base, quando a conversão atingir umnível satisfatório;
(v) opcionalmente, o contacto dos O-acil-nucleosídeos com umácido, farmaceuticamente aceitável, para permitir o isolamento de um salácido adicional do O-acil-nucleosídeo.
Nucleosídeos acilados são pró-fármacos úteis que permitem aliberação eficiente de quantidades terapeuticamente efetivas de nucleosí-deos biologicamente ativos para pacientes. Ademais, derivados O-aciladosde nucleosídeos são freqüentemente intermediários químicos úteis para opreparo de análogos de nucleosídeos. A acilação seletiva de nucleosídeosnaturais, ou de derivados dos mesmos, é muitas vezes problemática pelapluralidade de sítios reativos em muitos nucleosídeos. Esta pluralidade ocor-re principalmente em derivados de nucleosídeos com um substituinte aminobásico na base heterocíclica, sendo este freqüentemente o grupo funcionalmais reativo na molécula. A reatividade química dos substituintes limita àsvezes os reagentes que podem ser utilizados para transformações químicas.
A substituição de ribose por azido deu origem a vários novos compostosfarmaceuticamente ativos. Infelizmente, o grupo azido pode ficar instável emmeio ao ácido e o substituinte azido é termicamente lábil e, por conseguinte,apresentar risco de explosão. Além disso, a substituição adicional, na porçãodo açúcar, pode alterar substancialmente a reatividade observada em nucle-osídeos naturais que não possuem a referida substituição. As condições pa-ra acilação seletiva em temperatura baixa sob condições não-ácidas são, porconseguinte, desejáveis. A produção em larga escala de compostos quími-cos impõe ainda limitações sobre os reagentes que podem ser utilizados.São vantajosas as reações que podem ser realizadas em solventes não in-flamáveis que possam ser facilmente reciclados ou descartados como resí-duos. Ademais, são desejáveis processos que limitem o número de etapasquímicas e de operações isoladas distintas, as quais podem ambas aumen-tar os custos de produção. Dessa forma, processos que não requerem a in-trodução de grupos de proteção são desejáveis. O presente processo de-monstrou ser uma via efetiva e geral para a O-acilação seletiva de nucleosí-deos.
Em uma concretização da presente invenção, é provido um pro-cesso para O-acilação de compostos nucleosídeos compreendendo a disso-lução do composto nucleosídeo a ser acilado em uma mistura heterogêneade solventes orgânicos aquosos e, opcionalmente, o acréscimo suficiente desalmoura para formar uma mistura de duas fases, se necessário para produ-zir duas fases, e a adição de DMAP à mistura bifásica. A solução resultanteé resfriada até aproximadamente 5o C, sendo acrescentada base suficientepara ajustar o pH para entre aproximadamente 7 e aproximadamente 13,além de um agente de acilação. A reação é monitorada por uma técnicaconveniente e agente de acilação adicional até que a reação atinja o objetivofinal desejado. Base adicional é acrescentada, conforme exigido para mantero pH na faixa desejada. Durante a finalização da reação, o produto pode serposto opcionalmente em contato com um ácido farmaceuticamente aceitávelpara permitir o isolamento de um sal ácido adicional do O-acil nucleosídeo.Nos exemplos ilustrativos, neste pedido, o agente de acilação é o anidridode um ácido alcanóico baixo; no entanto, um versado na técnica apreciaráque várias alternativas de acilação são conhecidas e estas podem ser utili-zadas alternadamente nas presentes condições de reação.
Solventes aquosos, úteis no presente processo, incluem THFaquoso, dioxano aquoso, acetonitrila aquosa, terc-butil éter de metila aquosoe EtOAc aquoso.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, para a O-acilação seletiva de deri-vados de ribose ou arabinose, de acordo com a fórmula I, em que Ra1 e Ra2são OH. Um versado na técnica apreciará que todas as concretizações in-cluam também os compostos desoxirribose e desoxiarabinose (em que R1ae/ou Ra2 são hidrogênio). Cabe também esclarecer que, se R1a e/ou R2afor/forem hidrogênio, então, R1b e/ou R2b será/serão também, respectivamen-te, hidrogênio.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, para a O-acilação seletiva de deri-vados de ribose ou arabinose, de acordo com a fórmula I, em que R1 é hi-drogênio ou azido e Ra1 e Ra2 são OH.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, para a O-acilação seletiva de deri-vados de ribose ou arabinose, de acordo com a fórmula I, em que R1 é azidoe Ra1 e Ra2 são OH.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, para a O-acilação seletiva de deri-vados de ribose ou arabinose, dé acordo com a fórmula I, em que R1 é alqui-la ou acila e Ra1 e Ra2 são OH.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, para a acilação seletiva de um deri-vado de ribose ou arabinose, de acordo com a fórmula I, em que R1 é hidro-gênio ou azido, Ra1 e Ra2 são OH e A é A1 (4'-azido-citidina ou 4'azido-araC), A2 (4'-azido-guanosina) ou A3 (4'-azido-adenosina).
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que a mistura heterogênea desolvente orgânico aquoso é um éter aquoso. Em ainda outra concretizaçãoda presente invenção, é provido um processo, conforme aqui descrito acima,em que a mistura heterogênea de solvente orgânico aquoso é THF aquoso.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que a referida faixa de pH é deaproximadamente 7,5 a aproximadamente 12. Em ainda outra concretizaçãoda presente invenção, é provido um processo, conforme aqui descrito acima,em que a referida faixa de pH range é de aproximadamente 8 a aproxima-damente 10.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que a base é hidróxido de metalalcalino aquoso, bicarbonato de metal alcalino aquoso ou carbonato de me-tal alcalino aquoso.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que a base é hidróxido de po-tássio ou sódio aquoso.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que o agente de acilação é oum cloreto de ácido carboxílico, um anidrido de ácido carboxílico ou um acil-amidazol.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que o agente de acilação é oanidrido butírico, anidrido isobutírico, anidrido hexanóico, anidrido pentanói-co ou anidrido benzóico.Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que o agente de acilação é oanidrido isobutírico.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que o nucleosídeo é 4'-azido-citidina ou 4'-azido-araC, o solvente orgânico aquoso é THF aquoso, a baseaquosa é NaOH aquoso, a faixa de pH é de aproximadamente 8 a aproxi-madamente 10 e o agente de acilação é o anidrido isobutírico.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que o nucleosídeo é 4'-azido-citidina ou 4'-azido-araC, o solvente orgânico aquoso é THF aquoso, a baseaquosa é NaOH aquoso, a faixa de pH é de aproximadamente 8 a aproxi-madamente 10 e o agente de acilação é o anidrido isobutírico, sendo queeste processo compreende ainda a etapa do contato do nucleosídeo Ο-acilado com um ácido farmaceuticamente aceitável para produzir um sal áci-do adicional.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso, conforme aqui descrito acima, em que o nucleosídeo é 4'-azido-citidina ou 4'-azido-araC, o solvente orgânico aquoso é THF aquoso, a baseaquosa é NaOH aquoso, a faixa de pH é de aproximadamente 8 a aproxi-madamente 10 e o agente de acilação é o anidrido isobutírico, sendo queeste processo compreende ainda a etapa do contato do nucleosídeo O-acilado com ácido clorídrico ou ácido metanossulfônico para produzir um saldo ácido metanossulfônico adicional. Embora esta concretização refira-se aosal de uma O-acil 4'-azido-citidina ou 4'-azido-araC, a formação de um sal éum processo geral que pode se aplicar a outros O-acil nucleosídeos.
Em outra concretização da presente invenção, é provido umprocesso para a acilação de derivados de nucleosídeos, em que a base éuridina ou timina opcionalmente substituída, compreendendo a dissolução docomposto nucleosídeo a ser acilado em uma mistura heterogênea de solven-te orgânico aquoso e, opcionalmente, o acréscimo de salmoura suficientepara formar uma mistura de duãs fases, se necessária para formar as duasfases, e a adição de DMAP à mistura bifásica. A solução resultante é resfria-da até aproximadamente 5°C sendo acrescentada base suficiente para a-justar o pH para entre aproximadamente 7 e aproximadamente 13, além deum agente de acilação. A reação é monitorada por uma técnica convenientee agente de acilação adicional até que a reação atinja o objetivo final dese-jado. Base adicional é acrescentada, conforme exigido para manter o pH nointervalo desejado. Durante a finalização da reação, o produto pode ser pos-to opcionalmente em contato com um ácido farmaceuticamente aceitávelpara permitir o isolamento de um sal ácido adicional do O-acil nucleosídeo.
Nos exemplos ilustrativos no presente, o agente de acilação é o anidrido deum ácido alcanóico baixo; no entanto, um versado na técnica apreciará quevários agentes de acilação alternativos (por exemplo, cloretos de ácido alca-nóico baixo) ou processos para ativar um ácido alcanóico são conhecidos eestes podem ser utilizados alternadamente nas presentes condições de rea-ção. A acilação de derivados de uridina e de timidina é acompanhada, àsvezes, por formação de subprodutos, provenientes da O- e/ou N-acilação dauridina e timidina, sendo que esta não é observada nas presentes condi-ções.
O termo "uma" entidade, conforme aqui utilizado, refere-se auma ou mais daquelas entidades; por exemplo, um composto refere-se a umou mais compostos, ou pelo menos um composto. Dessa forma, os termos"um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser utilizados al-ternadamente neste pedido.
A frase "conforme aqui definido acima" refere-se à definiçãomais ampla de cada grupo ou etapa do processo, conforme fornecida nosumário da Invenção ou na concretização mais geral da invenção.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que um evento descritosubseqüentemente pode, porém não precisa, ocorrer, e que a descrição in-clui exemplos em que ou evento ou circunstância ocorre e exemplos em queeste não ocorre.
O termo "agente de acilação", conforme utilizado neste pedido,refere-se a um anidrido, haleto ácido, cloro-carbonil-alcóxido (por exemplo,cloroformato de etila) ou um derivado ativado de α-aminoácidos N-protegidos. O termo "anidrido", conforme aqui utilizado, refere-se a compos-tos com a estrutura geral RC(O)-O-C(O)R, em que R é conforme definido nareivindicação 1. O termo "haleto ácido", conforme aqui utilizado, refere-se acomposto com a estrutura geral RC(O)X, em que X é um halogênio. O termo"acil imidazol" refere-se a um composto com a estrutura geral RC(O)X, emque X é N-imidazolila. O termo "derivado ativado" de um composto, confor-me aqui utilizado, refere-se a uma configuração provisoriamente reativa docomposto original que o torna ativo em uma reação química desejada, naqual o composto original é somente moderadamente reativo ou não reativo.
A ativação é obtida pela formação de um derivado ou um grupamento quími-co dentro da molécula com um teor de energia livre mais alto do que o com-posto original, sendo que esta torna a configuração ativada mais susceptívela reagir com outro reagente. No contexto da presente invenção, a ativaçãodo grupo carbóxi é de particular importância, e os agentes ou grupamentoscorrespondentes de ativação que ativam o grupo carbóxi são descritos maisdetalhadamente abaixo. De particular interesse para a presente invenção,são os anidridos de ácidos carboxílicos e cloretos de ácidos carboxílicos. Oprocesso pode ser utilizado para introduzir derivados de a-aminácidos, noqual o agente de acilação é um N-carboxianidrido, anidridos N-uretano N-carbóxi (UNCA's) (W. D. Fuller et ai, J. Am. Chem. Soe. 1990 112:7414-7416, o qual é aqui incorporado por referência).
O termo "ácido alcanóico", conforme aqui utilizado, refere-se aum composto RC(O)OH, em que R é um grupo alquila, conforme aqui defini-do. O termo "ácido alcanóico baixo" refere-se ao grupo em que R é um alqui-la baixo, conforme aqui definido.
O termo "alquila", conforme aqui utilizado, indica um resíduo dehidrocarboneto monovalente, saturado de cadeia não ramificada ou ramifi-cada, contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila baixo" indicaum resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1a 6 átomos de carbono. "Cno alquila", conforme aqui utilizado, refere-se aum alquila composto de 1 a 10 carbonos. Um ou mais dos átomos de carbo-no podem ser opcionalmente substituídos por oxigênio, enxofre, átomo(s) denitrogênio substituído ou não substituído. Exemplos de grupos alquila inclu-em, entre outros, grupos alquila baixo, incluindo, metila, etila, propila, /-propila, π-butila, /-butila, í-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, hep-tila e octila.
O termo "acila", conforme aqui utilizado, indica um grupo com afórmula -C(=0)R, em que R é hidrogênio ou um alquila baixo, conforme aquidefinido. O termo "alquilcarbonila", conforme aqui utilizado, indica um grupocom a fórmula C(=0)R, em que R é um alquila, conforme aqui definido.
O termo "azido", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupoN3 (N=N+=N-).
A frase "mistura heterogênea de solvente aquoso", conformeutilizada no presente, refere-se a uma mistura de água e um co-solvente or-gânico que produz uma mistura com duas fases ou heterogênea. Esta mistu-ra heterogênea de solvente aquoso pode resultar de um co-solvente comsolubilidade aquosa limitada ou a potência iônica do componente aquosopode ser ajustada (por exemplo, pela adição de salmoura) para limitar a so-lubilidade do co-solvente na fase aquosa e, desse modo, produzir um siste-ma heterogêneo.
O termo "anidrido de ácido carboxílico", conforme aqui utilizado,refere-se a um composto com a fórmula geral (RCO)2O, em que R é um al-quila, conforme aqui definido, ou fenila.
O termo "hidróxido de metal alcalino" refere-se a um compostocom a fórmula MOH, em que M é Jitio1 sódio, potássio ou césio, "bicarbonatode metal alcalino" refere-se a um grupo MHCO3, em que M é sódio ou po-tássio, e "carbonato de metal alcalino" refere-se a um grupo M2CO3, em queM é sódio ou potássio. Um versado na técnica apreciará que outras basespodem ser utilizadas para manter o pH na faixa desejada, e as outras basesestão incluídas no escopo da invenção.
O termo "nucleosídeo", conforme aqui utilizado, refere-se a umcomposto unido a uma base purina ou pirimidina, ligada à posição 1 (carbo-no anomérico) de um carboidrato. Ribose e arabinose, e derivados desóxi edidesóxi dos mesmos, são componentes carboidratos comuns de nucleosí-deos.
Os termos "4'-azido-citidina", 4'-azido-adenosina", "4'-azido-guanosina" e "4'-azido-araC referem-se aos compostos (/)-(/V), respectiva-mente.
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A frase "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto sig-nifica um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividadefarmacológica desejada do composto original. Estes sais incluem: (1) saisácidos adicionais, formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar, ouformados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácidohexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, áci-do láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, áci-do fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzpoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanos-sulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trime-tilacético, ácido terciário butilacético, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucônico,ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácidomucônico e similar; ou (2) sais formados quando um próton ácido, presenteno composto original, é substituído por um íon de metal, por exemplo, umíon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso ou um íon de alumí-nio; ou co-ordena com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina,trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similar.
As abreviações que podem ser encontradas neste pedido depatente incluem: acetila (Ac), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol(HOBt), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de alto desempenho (H-PLC), metila (Me), ferc-butoxicarbonila (Boc), acetonitrila (MeCN), pirocarbo-nato de di-terc-butila ou boc anidrido (BOC2O), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzila (Bn), butila (Bu), meta-nol (MeOH), benziloxicarbonila (cbz ou Z), ponto de fusão (mp), carbonil dii-midazol (CDI)1 MeSO2- (mesil ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DAB-CO), espectro de massa (ms), metil f-butil éter (MTBE), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano(DCE), Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridínio (PDC),diclorometano (DCM), propila (Pr), libras por polegada quadrada (psi), diiso-propiletilamina (DIPEA, Base de Hunig), piridina (pir), temperatura ambiente,ta ou TA, Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA), ferc-butildimetilsilil ou J-BuMe2Si,(TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et3N ou TEA),Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoracético(TFA), cromatografia em camada delgada (TLC), acetato de etila (EtOAc),tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et2O), trimetilsilila ou Me3Si (TMS), etila(Et), ácido p-toluenossulfônico monohidratado (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- ou tosila (Ts)1 isopropila (/-Pr), N-uretano-N-carboxianidrido (UN-CA), etanol (EtOH). A nomenclatura convencional, incluindo os prefixos nor-mal (ri), iso (/'-), secundário (sec-), terciário (terc-) e neo, possui o seu signifi-cado habitual, quando utilizada junto a um grupo alquila. (J. Rigaudy e D. P.Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)
Exemplos de processos representativos, abrangidos pela pre-sente invenção e incluídos no escopo da invenção, são fornecidos nos E-xemplos a seguir. Estes exemplos são fornecidos para possibilitar que aque-les versados na técnica possam entender mais claramente e praticar a pre-sente invenção. Eles não devem ser considerados como um limite ao escopoda invenção, porém simplesmente para fins ilustrativos e representativos damesma.EXEMPLO 1
Ácido isobutírico (2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-isobutirilóxi-tetrahidro-furan-2-ilmetil éster
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma solução de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3, 4-dihidróxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1 H-pirimidin-2-ona (1; 2,0 g; 7,04mmols), THF (12 ml), água ( 8 ml) e DMAP (0,09 g; 0,70 mmol) foi tratadacom salmoura suficiente para produzir uma solução de duas fases (aproxi-madamente, 2 ml). A mistura resultante de duas fases foi resfriada para ca. 50C e anidrido isobutírico (3,56 g; 22,52 mmols) e KOH aquoso a 50% foramacrescentados simultaneamente em uma medida que manteve o pH da mis-tura da reação em aproximadamente 8,5. O progresso da reação foi seguidopor cromatografia e o material inicial foi consumido após o acréscimo de 3,2equivalentes do anidrido. EtOAc (50 ml) foi acrescentado e a fase orgânicafoi lavada duas vezes com salmoura diluída. As lavagens aquosas combina-das foram lavadas duas vezes com EtOAc (15 ml). As duas lavagens de E-tOAc foram combinadas e lavadas mais uma vez com água. Todo o materialextraído com EtOAc foi combinado, secado (Na2SO4) e concentrado in vá-cuo. O resíduo em IPA (10 ml) foi triturado com ácido metanossulfônico ( ca.0,7 g). Heptano (10 ml) foi acrescentado e a mistura, solidificada, sob agita-ção em RT. Foi acrescentada uma solução de heptano/IPA, a mistura foiaquecida até 60 0C e deixada para resfriar lentamente até a RT. O sólidoresultante foi filtrado, lavado com IPA/heptano e secado em uma estufa avácuo a 60 0C, dando origem a 3,35 g (80,5%, teoricamente, de 2a: mp 167-169 0C).
Ácido butírico (2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-£>/s-butirilóxi-tetrahidro-furan-2-ilmetil éster (2b, R = CO-n-C3H7; 1,45 g; 83.3%, teoricamente) foi preparado de modo similar, excetoque o anidrido iso-butírico foi substituído por anidrido butírico.EXEMPLO 2
Ácido isobutírico 5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1 -il)-2-azido-3,4-bis-isobutirilóxi-tetrahidro-furan-2-ilmetil éster
<formula>formula see original document page 15</formula>
Uma pasta fluida de 3 (12,0 kg) e DMAP (0,46 kg), em THF (48litros) e água (36 litros), é tratada com KOH aquoso a 50% para ajustar o pHpara aproximadamente 8,5. A mistura resultante é resfriada até 10°C e tra-tada com anidrido isobutírico (21,6 kg), enquanto que o pH é mantido emaproximadamente 8-11 (pela adição simultânea de KOH a 50%) e a tempe-ratura em aproximadamente 10-15°C. A reação foi monitorada por HPLC e,depois que a reação foi concluída, EtOAc (35 litros) foi acrescentado, sendoo lote filtrado através de CELITE®. O filtrado foi separado em duas fases e afase líquida foi extraída com EtOAc (2 χ 30 litros). As fases combinadas deEtOAc foram lavadas com salmoura diluída e o EtOAc foi destilado e substi-tuído por IPA. A solução resultante foi diluída com heptano, resultando naprecipitação de 4. A pasta fluida resultante foi deixada em repouso em apro-ximadamente 0°C e o sólido foi isolado por filtração, lavado com uma mistu-ra de heptano-IPA e secado em uma estufa a vácuo a aproximadamente 50°C para dar origem a 17,01 kg (89%, teoricamente) de 4 com 99,3 % de pu-reza na análise por HPLC.
EXEMPLO 3
Ácido isobutírico 2-(6-amino-purin-9-il)-4-isobutirilóxi-5-isobutiriloximetil-tetrahidro-furan-3-il éster
<formula>formula see original document page 15</formula>
O composto do título foi preparado como descrito para o exem-plo 1, a partir de adenosina (5, 10g; 37,42 mmols), DMAP (0,46 g; 3,74mmols), THF (40 ml) e H2O (30,0 ml). Foram necessários, no total, 5,8 equi-valentes de anidrido do ácido isobutírico para conversão completa que deuorigem a 17,8 g (100%, teoricamente) de 6.
EXEMPLO 4
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ACILAÇÃO COM UM CLORETO ÁCIDO
Uma solução de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3, 4-dihidróxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona (3; 6,0 g;18,01 mmols), THF (35 ml), salmoura (10 ml) e DMAP (0,2 g) foi tratada comsalmoura suficiente para produzir uma solução de duas fases (aproximada-mente 2 ml). A mistura de duas fases resultante foi resfriada para ca. 5 0C ecloreto de isobutiroila e KOH a 50% foram acrescentados simultaneamenteem uma medida que manteve o pH da mistura da reação em aproximada-mente 8,5. A mistura foi monitorada por HPLC e a adição continuou até oconsumo completo de todo o material inicial. A análise por HPLC indicou apresença de produtos de tri e tetraacila. O pH da mistura da reação foi ajus-tado para ca. 1,5 com H2SO4 diluído e a mistura, agitada durante a noite,resultou na hidrólise de todos os produtos tetra-acilados. O produto foi extra-ído em EtOAc e os extratos combinados foram lavados cuidadosamente comágua, sendo o pH ajustado para ca. 1,5 ml. A solução resultante de EtOAcfoi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar origem a 7,8 g de 4 quefoi analisado para 85,3%.
ACILACÃO COM CARBONIL DIIMIDAZOL E ÁCIDO ISOBUTÍRICO
A uma mistura de 3 (1,0 g; 3,00 mmols), DMAP (37 mg), THF(1,0 ml) e água (4,0 ml) foi acrescentado NaOH a 50% até que o pH chegas-se a 7-8 e, em seguida, ajustada para pH 9,5 com NaHCO3 saturado. Foiacrescentado carbonildiimidazol (1,3 g; 9,0 mmols) a uma solução de ácidoisobutírico (0,8 g; 9,00 mmols), em THF (10 ml), e a agitação continuou atéque não houvesse mais efervescência. A última solução foi acrescentadalentamente à pasta fluida contendo 3 em RT. O pH foi mantido em ca. 9, pe-lo acréscimo de base. A análise por HPLC revelou uma mistura de produtosmono, di e triacilados, na qual os últimos dois predominavam. A reaçãoprosseguirá até que concluída, se acil imidazol adicional for acrescentado etodo material tiver sido convertido para o produto.
As características descritas na descrição precedente, ou as rei-vindicações seguintes, expressadas em suas formas específicas ou em ter-mos de um meio para executar a função descrita, ou um método ou proces-so para se obter o resultado descrito, conforme apropriado, poderão, sepa-radamente ou em qualquer combinação destas características, ser utilizadaspara realização da invenção em diversas formas da mesma.
A invenção precedente foi descrita em alguns detalhes, por meiode ilustração e exemplo, visando objetividade e entendimento. Será evidentepara qualquer pessoa versada na técnica que alterações e modificações po-dem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. Por con-seguinte, deverá ser entendido que a descrição acima pretende ser ilustrati-va e não restritiva. O escopo da invenção deve, por conseguinte, ser deter-minado não em referência à descrição acima, porém deve, ao invés, ser de-terminada em referência às reivindicações seguintes anexadas, juntamentecom o escopo completo de equivalentes aos quais estas reivindicações fazem jus.
Todas as patentes, os pedidos de patentes e publicações, cita-dos neste pedido de patente, são aqui incorporados, em sua totalidade, porreferência neste pedido, para todos os fins e na mesma medida conforme secada um destes, patente, pedido de patente ou publicação, tivessem sidoassim indicados individualmente.
Claims (17)
1. Processo para a O-acilação seletiva de um nucleosídeo I paradar origem a um O-acil nucleosídeo Il1 em reação sob condições básicas<formula>formula see original document page 18</formula>em que:A é Α1, Α2 ou Α3R1 é hidrogênio, azido, Ci-6 alquila ou C1-3 acila;Ra1 e Ra2 são, independentemente, hidrogênio ou hidroxila;Rb1 e Rb2 são hidrogênio ou -O2CR2; eR2 é C1-10 alquila ou fenila;cujo processo compreende as etapas de:(i) dissolução de I e DMAP em uma mistura heterogênea de sol-vente aquoso e acréscimo de base aquosa para ajustar o pH de 7 para 13;(ii) opcionalmente, adição suficiente de NaCI aquoso saturadopara produzir uma mistura de reação bifásica;(iii) acréscimo de um agente de acilação e base adicional sufici-ente para manter o pH de 7 para 13;(iv) monitoração da reação, descontinuando o acréscimo do re-ferido agente de acilação e da referida base quando a conversão atingir umnível satisfatório;(v) opcionalmente, o contato do O-acil nucleosídeo com um áci-do farmaceuticamente aceitável para permitir o isolamento de um sal ácidoadicional do O-acil nucleosídeo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Ra1 e Ra2são ambos OH e Rb1 e Rb2 são ambos -O2CR2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é H ou N3.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é N3.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referidonucleosídeo da fórmula I é 4'-azido-citidina, 4'-azido-guanosina, 4'-azido-adenosina ou 4,azido-ara-C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referidosolvente orgânico aquoso heterogêneo é um éter aquoso.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o referidosolvente orgânico aquoso heterogêneo é tetrahidrofurano aquoso.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referidafaixa de pH é de 7,5 a 12.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a referidafaixa de pH é de 8 a 10.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referi-da base é um hidróxido de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalinoou um carbonato de metal alcalino.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a referi-da base é KOH.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do reagente de acilação é um anidrido de ácido carboxílico, cloreto de acilaou um acilimidazol.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o refe-rido reagente de acilação é o anidrido isobutírico, hexanóico, tripentanóico,butírico ou benzóico.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o refe-rido reagente de acilação é o anidrido isobutírico.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do nucleosídeo da fórmula I é 4'-azido-citidina ou 4'-azido-araC, o referidosolvente orgânico aquoso é um solvente bifásico de tetrahidrofurano aquoso,a referida base é NaOH, a referida faixa de pH é de aproximadamente 8 aaproximadamente 10 e o referido reagente de acilação é o anidrido isobutíri-CO.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o refe-rido processo compreende ainda a etapa de contato do referido O-acil nu-cleosídeo com um ácido farmaceuticamente aceitável para a produção deum sal ácido adicional.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o refe-rido ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável é o ácido clo-rídrico ou metanossulfônico.
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| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |