CN101249069A - 一种替米考星长效注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽禽类药物制备技术领域,具体说是一种替米考星长效注射液及其制备方法。目前,国内外已有对替米考星饮水剂、片剂、普通注射剂中,替米考星高、中剂量治疗组与泰乐菌素治疗组对鸡均具有明显的增重效果的报道,但两者增重效果差异效果不显著,替米考星与泰乐菌素相比具有用量少,抗感染效果显著的优点。本发明提供一种替米考星药物长效注射液及其制备方法,它是将替米考星原料药先后通过无水乙醇和蓖麻油中溶解、混匀、分装,最后灭菌所得到的一种长效注射液。其制备过程简单、成本低廉、临床使用效果显著,是一种安全、经济、高效、毒副作用小的禽畜类抗生新药。
Description
技术领域
本发明涉及兽禽类药物制备技术领域,具体说是一种替米考星药物的长效注射液及其制备方法。
背景技术
替米考星(Tilmicosin)是英国Elanco公司20世纪80年代开发的一种动物专用大环内酯类抗生素,90年代在我国批准上市。其为白色或淡黄色结晶粉末,在甲醇、乙腈、丙酮中易溶,在乙醇中溶解,在正己烷中几乎不溶。替米考星具有特殊的抗菌活性和药动学特征,并且对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用,尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性;其药动学已在奶牛、奶山羊、绵羊、猪、鸡等动物进行过研究,无论是内服还是皮下注射给药,均具有组织穿透力良好,吸收迅速,消除半衰期长,表观分布容积大,乳中、肺中药物浓度高且消除缓慢的特性。常用于牛、羊、猪、鸡等动物感染性疾病,特别是畜禽呼吸道疾病,放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、支原体感染和乳房炎的临床治疗。
目前,国内外已有对替米考星饮水剂、片剂和普通注射剂的相关报道。兰州兽药研究所曾对国产替米考星饮水剂的药效进行研究。选用健康鸡180只,随机分为6组,1~5组鸡用1个最小致死量的禽源多杀性巴氏杆菌C48-2菌液(含菌量约为6个/mL),取0.6mL经胸肌注射接种后2h,1~4组鸡开始饮用加药水连续给药5d,所有试验继续观察至接种后第15d,1~3组分别给替米考星饮水剂100mg/L、200mg/L、300mg/L,第4组给泰乐菌素饮水剂500mg/L,第5组只接种但不给药,第6组不接种也不给药。结果表明该药对人工感染引起的鸡巴氏杆菌病有良好的治疗作用,可降低死亡率,提高存活率,减少人工感染引起的病理损伤;采用连续饮水给药建议使用剂量为200mg/L连续使用3~5d后,替米考星高、中剂量治疗组与泰乐菌素治疗组对鸡均具有明显的增重效果,但两者增重效果差异效果不显著。替米考星与泰乐菌素相比具有用量少,抗感染效果显著的优点。
替米考星饮水剂、片剂、普通注射剂等和大多数传统制剂一样,其药物的释放均按一级动力学进行,血液中药物浓度起伏变化大,常出现“峰谷”现象,其血药浓度均有可能超出最低中毒浓度,且有效血药浓度维持时间短,往往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的和减少副反应,增加成本;并且有的剂型重复给药对动物的刺激较大,应激反应明显,不利于动物的健康生长。长效制剂(Prolonged-Release Medication)亦称延效制剂,是指在规定的环境中,通过适当的制剂方法,延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄的过程,从而达到延长药物作用目的的一类制剂,而长效制剂需根据药物在体内过程及其有效时间来设计合适的剂型,在临床实际设计中以延缓药物释放和延缓药物吸收的办法较为简单可行。因此畜牧业的发展客观上要求研制开发出优良的长效制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替米考星药物的长效注射液,以生产一种安全、经济、高效、毒副作用小的禽畜类常用抗生新药。
本发明又一目的在于提供一种制备过程简单、成本低廉的替米考星长效注射液的制备方法。
本发明所采用的技术方案为:一种替米考星长效注射液,其在于每100ml替米考星长效注射液分别含有10g替米考星、10ml无水乙醇和90ml蓖麻油;
所述的替米考星长效注射液为淡黄色、粘稠度较高的澄清油状液体;
上述的一种替米考星长效注射液的制备方法,包括以下步骤:
第一步,取10ml无水乙醇于干净带塞试管中,再取10g替米考星原料药加入装有无水乙醇的试管中,盖上塞子,漩涡振荡1min,以保证替米考星原料药完全溶解,得到一次混合液;
第二步,取90ml蓖麻油于干净烧杯中,将第一步制得的一次混合液加入其中,在烧杯上盖上平皿,室温磁力搅拌30min,保证一次混合液和蓖麻油完全混匀,得到二次混合液;
第三步,将第二步制备好的二次混合液用自动定量分注器分装安瓿瓶中,封口,于100℃流通蒸气灭菌30min,即得替米考星长效注射液。
由于替米考星是脂溶性药物,易溶于丙酮、乙醇、丙二醇等有机溶剂,在植物油中较难溶解,要配制替米考星的油制注射液,首先要解决其在油中溶解的问题。根据替米考星的理化特性及生产成本,本发明采用加入助溶剂无水乙醇(药用级)的方法来增溶,以使其在具有保护作用的蓖麻油中稳定溶解,其优点在于制备过程简单、成本低廉,临床使用效果显著。
并且其具有与泰乐菌素类似的分子结构和抗菌谱和广谱抗菌作用,对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用,对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征,被广泛用于治疗牛、羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染疾病,尤其是在预防和治疗畜禽呼吸道感染疾病方面效果更为明显。
具体实施方式
取10ml无水乙醇于干净带塞试管中,再取10g替米考星原料药加入装有无水乙醇的试管中,盖上塞子,漩涡振荡1min,以保证替米考星原料药完全溶解,得到一次混合液;再取90ml蓖麻油于干净烧杯中,将一次混合液加入其中,盖上烧杯平皿,室温磁力搅拌30min,保证一次混合液和蓖麻油完全混匀,得到二次混合液;最后将制备好的二次混合液用自动定量分注器分装浓度为5%的5ml、10ml的安瓿瓶中,封口,于100℃流通蒸气灭菌30min,灯检,包装,检验合格后投入市场。
替米考星由于其具有特殊的抗菌活性和药动学特征,已被广泛用于治疗牛、羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染疾病,尤其是在预防和治疗畜禽呼吸道感染疾病方面效果更为明显。其具体抑菌测试情况如下:
一、体外抑菌试验
1、材料和仪器准备
SW-CJ-1F型洁净工作台,100级,苏州安泰空气技术有限公司
QL-901 Vortex漩涡振荡器,其林贝尔仪器制造公司
XSZ-4G生物显微镜,重庆麦克光电仪器有限公司
隔水式电热恒温培养箱,上海市跃进医疗器械一厂
YXQG02型电热式蒸汽消毒器,山东新华医疗器械股份有限公司
DRAGON-MED10~100μL微量移液器,大龙医疗设备有限公司
DRAGON-MED100~1000μL微量移液器,大龙医疗设备有限公司
2、药品和试剂准备
替米考星原料药,武穴市龙翔药业有限公司,批号:20061226
替米考星长效注射液(100g/L),西北农林科技大学药理研究室,批号:20071023
磷酸替米考星原料药,南京农业大学动物药厂,批号:20070321
泰乐菌素注射液(50g/L),四川省简阳爱迪饲料药物有限公司,批号:20060209
乳糖酸红霉素粉针剂(25万单位),大连美罗大药厂,批号:66070503
牛肉膏,生化试剂,北京奥博星生物技术有限责任公司,批号:20051102
蛋白胨,生化试剂,北京奥博星生物技术有限责任公司,批号:20060802
琼脂条,海南省琼海市长坡琼脂厂,批号:20060521
氯化钠,分析纯,天津市北方天医化学试剂厂,批号:20060721
磷酸氢二钾,分析纯,天津市登峰化学试剂厂,20040506
氢氧化钠,分析纯,西安化学试剂厂,批号:050514
精密试纸,pH5.5~9.0,上海经济区试剂公司,批号:060218
微孔滤膜,规格:0.22μm,上海新亚净化器件厂
3、菌种准备
金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌,均由西北农林科技大学兽医微生物实验室鉴定、提供。
4、实验方法
(1)普通肉汤的配制
称取牛肉膏10g、蛋白胨20g、氯化钠5g、磷酸氢二钾1g,加入1000mL蒸馏水中,加热溶解,用0.5mol/L NaOH溶液调pH 7.4至7.6,再加热15min,补足水分。凉后用滤纸过滤,分装。置高压灭菌锅内,121℃高压蒸汽灭菌30min。
(2)普通琼脂的配制
在1000mL普通肉汤中,加入琼脂条20g,加热使之融化,用0.5mol/LNaOH溶液调pH 7.4至7.6,煮沸10~15min,补足蒸发水分至原量。用垫有薄层脱脂棉的双层纱布过滤,分装于三角瓶内,加塞,包装,于121℃高压蒸汽灭菌30min。
(3)血清肉汤的配制
按5%量将无菌血清加入灭菌普通肉汤中,混合均匀即可。
(4)鲜血琼脂平板的制备
无菌操作采取健康绵羊血液,置于盛有玻璃珠的灭菌三角瓶内,摇动,制成脱纤血。将灭菌普通琼脂融化待凉至50℃左右,按5%量将脱纤血加入,混匀后倾注于平皿中,即为鲜血琼脂平板。
(5)药液的配制
1、取灭菌后替米考星长效注射液,用灭菌的蓖麻油稀释成下列浓度备用:50、25、12.5、6.25、3.125、1.562、0.781、0.391、0.195、0.098g/L。
2、称取磷酸替米考星原料药和红霉素60mg,加入20mL肉汤配制成3000μg/mL的溶液,用0.22μm滤膜过滤除菌,分装于多个灭菌小瓶中,置于-4℃保存。每次取一小瓶使用。
(6)最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)的测定
1.采用试管二倍稀释法。根据替米考星的抑菌试验资料,确定试管二倍稀释法的最大浓度为1500μg/mL。每种药均做10个浓度,分别为:1500、750、375、187.5、93.75、46.875、23.438、11.719、5.860、2.930μg/mL。
2、挑取鲜血琼脂平板上典型生长菌落,接种于肉汤中,35℃培养18h后,菌液用3~5mL生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准,再用肉汤1∶10稀释(含菌量约107 CFU/mL)。稀释后菌液应在15min内尽快接种。
3、用微量加样器取0.1mL检测菌液由低到高浓度依次加到各试管中,加样时加样器枪头必须插到管内液面下加菌,并注意避免与管内壁接触,加好菌液的试管应当避免晃动。
4、35℃培养24h后阅读结果。抑制检测菌肉眼未见生长的最低浓度为各药对检测菌的最小抑菌浓度参见表1。
表1MIC试验结果(μg/mL)
Table 1The results of MIC(μg/mL)
试验菌Strains | 替米考星长效注射液Tilmicosinlong-actinginjection | 磷酸替米考星Tilmicosinphosphate | 泰乐菌素注射液Tylosin | 红霉素Erythromycin |
金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus | 750 | 187.5 | >1500 | >1500 |
无乳链球菌Streptococcusagalactiae | 11.719 | 5.859 | 46.875 | 375 |
大肠杆菌Escherichia coli | 187.5 | 375 | 1500 | 187.5 |
沙门氏菌Salmonella | 1500 | 750 | >1500 | 750 |
巴氏杆菌Pasteurella | 750 | 750 | 750 | 93.75 |
5、结果与分析
(1)替米考星长效注射液对畜禽常见的5种致病菌均有抑制作用。
(2)替米考星长效注射液对金黄色葡萄球菌和无乳链球菌的抑菌作用强于泰乐菌素和红霉素,弱于磷酸替米考星;对大肠杆菌的抑制作用强于磷酸替米考星和泰乐菌素,和红霉素相当;对沙门氏菌的抑制作用强于泰乐菌素,弱于磷酸替米考星和红霉素;对巴氏杆菌的抑菌效果和磷酸替米考星、泰乐菌素相当,弱于红霉素。
(3)替米考星较老一代大环内酯类,其抗菌谱进一步扩大,对革兰氏阳性菌的作用增强,其对无乳链球菌的抗菌效果较好。其体外抑菌作用与磷酸替米考星和泰乐菌素相当。
二、体内抗菌试验
替米考星具有广谱抗菌作用,对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用,对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性在实验一中已经验证,试验二主要研究替米考星长效注射液对试验性感染巴氏杆菌鸡的疗效,为本品的临床应用提供有力依据。
1、材料和仪器准备
SW-CJ-1F型洁净工作台,100级,苏州安泰空气技术有限公司
XSZ-4G生物显微镜,重庆麦克光电仪器有限公司
隔水式电热恒温培养箱,上海市跃进医疗器械一厂
YXQG02型电热式蒸汽消毒器,山东新华医疗器械股份有限公司
DRAGON-MED10~100μL微量移液器,大龙医疗设备有限公司
托盘天平,江苏常熟衡器厂
2、药品和试剂准备
同体外抑菌试验相同。
3、菌种准备
巴氏杆菌由西北农林科技大学兽医微生物实验室鉴定、提供。
4、试验动物准备
雄性蛋鸡,试验前常规饲养3d,临床检查健康者,即为试验鸡。
5、实验方法
(1)试验动物分组及给药途径
将240只鸡随机分为8组,每组30只。第1组为替米考星长效注射液低剂量治疗组(20mg/kg),2组为中剂量组(40mg/kg),3组为高剂量组(50mg/kg),4组为泰乐菌素治疗组(10mg/kg),5组为磷酸替米考星(10mg/kg)治疗组,6组为红霉素(5mg/kg)治疗组,7组为阳性对照组,8组为阴性对照组。1~6组均为颈部皮下注射给药。
(2)活菌计数试验
将保存菌种接种于灭菌血清肉汤中,于37℃培养16~18h。将此培养的菌悬液依10倍顺序稀释为10-1、10-2、10-3、……、10-10,即9mL无菌生理盐水加1mL菌悬液为10-1,依此类推。选取10-5、10-6、10-7、10-8、10-95个浓度的0.1mL菌液放于鲜血琼脂平板上,轻轻推开菌液,不要接触平板边缘,平行做2个平板。置37℃培养18~20h,计算菌落数目,挑选平板上生长30~300个菌落的计数。共数两个平板,求其平均数,根据稀释浓度,算出每mL菌液的活菌数。
(3)预试验
取12只5日龄健康蛋鸡,随机分成4组,将活菌计数后的菌液分别注射于各组鸡的腹腔内,注射剂量不同。第1组注射0.05mL,第2组注射0.1mL,第3注射0.5mL,第4组注射1mL。根据临床症状及死亡率,决定攻毒剂量。
(4)治疗试验
攻毒前,所有鸡进行称重。根据预试验结果,最终确定攻毒剂量为0.05mL。称重完毕后,1~7组每只鸡腹腔注射巴氏杆菌菌液0.05mL。注射巴氏杆菌2h后,按2.3项下方法给药,泰乐菌素、磷酸替米考星、红霉素治疗组,每日给药2次,连用3d;替米考星长效注射液高、中、低剂量组颈部皮下给药1次。接种及给药后仔细观察和记录各组雏鸡的临床症状及死亡情况等,连续观察5d。5d后,将鸡称重后处死,解剖死亡鸡,观察病理变化。
6、结果与分析
(1)活菌计数结果
10-5浓度的菌液培养后菌落数大于300,10-7、10-8、10-9浓度的菌液培养后菌落平均数不足30,均不作为计数范围。10-6浓度菌液的菌落平均数为128,推算出原菌液中活菌数为1.28×109个/mL。
(2)预试验结果
2h后,4组鸡均出现精神沉郁、食欲不振、缩颈、扎堆、拉稀等临床症状,24h后,第2、3、4组鸡全部死亡,第1组鸡2只死亡,1只存活,故确定攻毒剂量为0.05mL。
(3)治疗试验结果
1.临床症状
2h后,大部分鸡出现精神沉郁、缩颈、闭眼、呆立、食欲下降、饮欲下降、拉黄褐色水样稀粪、扎堆等症状。20~24 h后感染巴氏杆菌鸡开始出现死亡。
2.病理剖检变化
急性死亡(24~48h死亡的鸡只)鸡剖检变化主要表现为:腹腔积液、腹膜有出血点、肝稍肿、质脆,肝脏边缘呈淡黄色,表面有灰白色针尖大的坏死点,部分淤血,脾脏稍肿大、质地较柔软、发黑。肠黏膜、肌胃、腺胃、十二指肠有出血点,嗉囊充盈,肾脏稍肿胀。
3.各组鸡死亡及增重情况
替米考星长效注射液、泰乐菌素、磷酸替米考星、红霉素对鸡巴氏杆菌感染均有一定的治疗作用,恢复比阳性对照组快,其中以替米考星长效注射液中、低组和红霉素组的疗效较为突出。各组鸡的死亡率、治愈率及增二重情况参见表2。
表2 药物对鸡巴氏杆菌感染的疗效
Table 2 Efficacy of medication in control of infection with Pasteurella in
chickens
(4)结果分析:
1、替米考星长效注射液中、低剂量组和红霉素治疗组的治愈率显著高于泰乐菌素和磷酸替米考星治疗组(P<0.05)。替米考星长效注射液低剂量组的增重显著高于阳性对照组,与阴性对照组相当,显著高于其它各组(P<0.01或0.05)。
2、替米考星长效注射液中、低剂量和红霉素对鸡巴氏杆菌感染具有较明显的治疗作用,并且替米考星长效注射液中、低剂量和红霉素的治疗效果较好,尤以替米考星长效注射液低剂量组效果更突出,且不影响增重。
3、感染鸡临床症状明显、剖检病变典型,证明本试验巴氏杆菌感染的疾病模型复制是成功的。
Claims (3)
1. 一种替米考星长效注射液,其特征在于每100ml替米考星长效注射液分别含有10g替米考星、10ml无水乙醇和90ml蓖麻油。
2. 根据权利要求1所述的替米考星长效注射液为淡黄色、粘稠度较高的澄清油状液体。
3. 一种权利要求1所述的替米考星长效注射液的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
第一步,取10ml无水乙醇于干净带塞试管中,再取10g替米考星原料药加入装有无水乙醇的试管中,盖上塞子,漩涡振荡1min,以保证替米考星原料药完全溶解,得到一次混合液;
第二步,取90ml蓖麻油于干净烧杯中,将第一步制得的一次混合液加入其中,在烧杯上盖上平皿,室温磁力搅拌30min,保证一次混合液和蓖麻油完全混匀,得到二次混合液;
第三步,将第二步制备好的二次混合液用自动定量分注器分装安瓿瓶中,封口,于100℃流通蒸气灭菌30min,即得替米考星长效注射液。
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