CN101245094B - 肽醛的一种液相合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肽醛的一种合成方法。解决目前采用固相合成法成本较高，液相合成法产率较低的技术问题。主要合成步骤：a.以保护氨基酸为原料在有机溶剂中合成C-端以硫苄酯为保护基的肽链；b.在肽硫苄酯的有机溶剂中加入10％Pd-C、Et3SiH，在20～35℃反应6～8小时后得到肽醛；本发明主要用于合成活性肽醛。

Description

肽醛的一种液相合成法
技术领域：
本发明涉及肽醛的合成方法，特别涉及肽醛的一种液相合成法。
背景技术：
肽醛是许多与人类疾病相关重要酶的抑制剂，如对凝血酶，HIV蛋白水解酶等的抑制作用，在治疗高血压，心肌梗塞，老年痴呆症，关节炎，肿瘤等方面起重要作用(Ref1：Chem.Rev.，1997，97，133.Ref2：Chem.Rev.，1997，97，1359.Ref3：Biopolymers，2000，55，165)。肽醛也是有机合成中重要的中间体，在多肽衍生物合成中被广泛应用(Ref1：J.Am.Chem.Soc.，1981，103，6251.Ref2：J.Am.Chem.Soc.，1989，111，3368)。在以往报道各种肽醛的固相合成方法成本较高，不利于肽醛合成的推广。
发明内容：
本发明的目的是提供一种合成肽醛的方法，解决目前采用固相合成法成本较高，液相合成法复杂的技术问题。本发明的技术方案为：肽醛的一种液相合成法，包括以下步骤：
a.以保护氨基酸为原料在有机溶剂中合成C-端以硫苄酯为保护基的肽链；
b.在上述产物的有机溶剂中加入10％Pd-C和Et3SiH，在20～35℃反应6～8小时后得到肽醛。有机溶剂为丙酮或四氢呋喃。
步骤a中有机溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种。步骤b中有机溶剂为四氢呋喃和丙酮中的一种。
以Z-Val-Phe-H为例包括如下步骤：
1.Boc-Phe-OH溶解到适量的有机溶剂中，加入HOBt、NMM或Et3N或DIEA和苄硫醇，冰浴下搅拌5～15min，加入DCC，20～30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜。合成的Boc-Phe-SBzl经2mol/L二氧六环盐酸气脱保护得到H-Phe-SBzl。有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种。
2.Z-Val-OH和H-Phe-SBzl溶解到适量的有机溶剂中，加入HOBt和NMM或Et3N，冰浴下搅拌5～15min，加入DCC，20～30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到Z-Val-Phe-SBzl。有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种。
3.Z-Val-Phe-SBzl经10％Pd-C，Et3SiH在20～35℃反应6小时还原得到Z-Val-Phe-H。溶剂为丙酮或四氢呋喃。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
Boc：叔丁氧羰基
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
NMM：N-甲基吗啡啉
DCC：二环己基碳二亚胺
DIEA：二异丙基乙胺
Boc-Phe-OH：N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸
Boc-Phe-SBzl：N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸硫苄酯
H-Phe-SBzl：苯丙氨酸硫苄酯
AC-Leu-OH：N-乙酰-亮氨酸
H-Leu-OMe·HCl：亮氨酸甲酯盐酸盐
Z-Val-OH：N-苄氧羰基-缬氨酸
Z-Val-Phe-SBzl：N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨酸硫苄酯
Et3N：三乙胺
Et3SiH：三乙基硅烷
Z-Val-Phe-H：N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨基醛
合成路线如下：
Figure G07137554920070315D000021
本发明的有益效果是：该方法合成肽醛的原料简单易得，经过常用的还原方法就可以得到肽醛，且不影响各基团的保护基，产率较高，成本低，便于大规模生产。
具体实施方式：
参照实例对本发明作进一步的详细描述，但不限于这些具体实例。
实施例1，参照合成路线，Boc-Phe-OH 2.65g(10mmol)溶解DMF溶剂中，加入HOBt 1.35g(10mmol)、DIEA 4.3mL(25mmol)，冰浴下搅拌10min，加入DCC2.27g(11mmol)，30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜。合成的Boc-Phe-SBzl经2mol/L二氧六环盐酸气脱保护得到HCl·H-Phe-SBzl 2.2g。Z-Val-OH 1.63g(6.5mmol)和H-Phe-SBzl·HCl 2.16g(7mmol)溶解到适量的DMF溶液中，加入HOBt1.08g(8mmol)和NMM 2.2mL(20mmol)，冰浴下搅拌10min，加入DCC2.06g(10mmol)，30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到Z-Val-Phe-SBzl 2.8g。Z-Val-Phe-SBzl 1.00g(2mmol)溶解在60mL丙酮中，热水浴保持20～35℃，抽真空后反应液用氮气或氩气保护，加10％Pd-C 0.19g，Et3SiH 1.01g(10mmol)还原得到Z-Val-Phe-H 0.3g，反应时间为6小时。
实施例2，第一次冰浴搅拌时间为5min，加入DCC后20min撤掉冰浴，第二次冰浴搅拌时间为5min，加入DCC后20min撤掉冰浴，最后还原反应时间为7小时，其余与实施例1相同。
实施例3，第一次冰浴搅拌时间为15min，加入DCC后25min撤掉冰浴，第二次冰浴搅拌时间为15min，加入DCC后25min撤掉冰浴，最后还原反应时间为8小时，其余与实施例1相同。
实施例4，AC-Leu-OH 1.73g(10mmol)，H-Leu-OMe·HCl 2.00g(11mmol)溶解在DMF溶剂中，加入HOBt 1.35g(10mmol)、NMM 2.8mL(25mmol)，冰浴下搅拌10min，加入DCC 2.27g(11mmol)，30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜。合成的AC-Leu-Leu-OMe溶解在四氢呋喃或甲醇或二者混合液中，加LiOH饱和水溶液保持PH值为11，得到AC-Leu-Leu-OH 2.3g。AC-Leu-Leu-OH 2.29g(8mmol)和H-Ala-SBzl·HCl 2.04g(8.8mmol)溶解到适量的DMF溶液中，加入HOBt1.08g(8mmol)和NMM 2.2mL(20mmol)，冰浴下搅拌10min，加入DCC1.82g(8.8mmol)，30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到AC-Leu-Leu-Ala-SBzl3.2g。AC-Leu-Leu-Ala-SBzl 1.75g(3.8mmol)溶解在100mL丙酮中，热水浴保持20～35℃，抽真空后反应液用氮气或氩气保护，加10％Pd-C 0.33g，Et3SiH 1.93g(19mmol)反应7h得到AC-Leu-Leu-Ala-H0.5g。

Claims (1)

1.肽醛的一种液相合成法，其特征是包括如下步骤：
a、以N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸为原料溶解到有机溶剂四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种中，加入1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉、三乙胺、二异丙基乙胺和苄硫醇，冰浴下搅拌5～15min，加入二环己基碳二亚胺，20～30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜；合成的N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸硫苄酯经2mol/L二氧六环盐酸气脱保护得到苯丙氨酸硫苄酯；
b、将N-苄氧羰基-缬氨酸和苯丙氨酸硫苄酯溶解到有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种中，加入1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉和三乙胺，冰浴下搅拌5～15min，加入二环己基碳二亚胺，20～30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨酸硫苄酯；
c、N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨酸硫苄酯在有机溶剂丙酮或四氢呋喃中经10％钯碳和三乙基硅烷在20～35℃反应6～8小时还原得到N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨基醛。
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