CN101241788B - 在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用“一锅”法制备的能够在生理缓冲液中高度溶解并稳定分散的磁性纳米晶体。在生物相容性高分子或生物相容性高分子和带烷基链的小分子胺、羧酸或醇的共同存在的条件下，在高沸点非极性或高沸点弱极性溶剂中高温分解金属前驱体制备不同种类、不同尺寸、不同形貌的高结晶度磁性纳米晶体。本发明所采用的技术方法具有工艺简单、操作简便的特点。采用该技术制备的磁性纳米晶体粒径均一可控、结晶度高、磁响应性强、生物相容性好。最重要的是，所得到的磁性纳米晶体干粉样品长期放置后在生理缓冲液中仍然表现出极好的溶解性，因此，采用该技术方法制备的生物相容性磁性纳米晶体具有便于存贮和运输的特点，适于规模化和商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于材料化学、纳米科学及其生物医学领域，特别涉及利用“一锅”法在高沸点非极性或高沸点弱极性溶剂中制备高结晶度、能在生理缓冲液中高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体。
背景技术
磁性纳米晶体广泛应用于生物医学领域，包括：核磁共振造影(MRI)、细胞分离与标记、DNA分离、肿瘤的磁热治疗以及靶向药物载体等。然而，磁性纳米微粒的磁响应特性、生物相容性以及在生理条件下的稳定性一直制约着磁性纳米晶体在上述领域中的应用。
目前，磁性纳米微粒的化学制备方法主要包括：共沉淀法、高温热分解法、微乳液法、超声化学法等。共沉淀法制备得到的纳米微粒尺寸分布宽，产物组成不够明确；微乳液法制备的纳米微粒结晶度差，磁响应弱；超声化学法在纳米微粒的尺寸和形貌控制方面较差。近年来兴起的高温热分解法则克服了上述制备方法的缺点。由于高温热分解法采用较高的反应温度，有利于控制纳米晶体的成核和生长过程，因此所得到的纳米晶体结晶度高，尺寸分布窄；另一方面，该法采用有机相反应，从而避免了与铁离子有着极强配位能力的水参与反应过程，因此采用高温热分解法制备得到的磁性纳米晶体组成明确。从文献报道看，热分解法制备磁性氧化铁纳米晶体一般要采用非极性溶解或弱极性溶剂作为反应介质，同时采用带有长烷基链的有机小分子，如：脂肪酸、脂肪胺或脂肪醇等，作稳定剂。例如：Alivisatos等人曾最早利用热分解方法，通过在三辛胺中热分解(300℃)预先溶于辛胺的FeCup3(Cup＝C6H5N(NO)O-)，得到了油溶性的高质量磁性γ-Fe2O3磁性纳米晶体(J.Am.Chem.Soc.1999，121，11595)；彭笑刚等人则通过直接在十八烯中分解油酸铁(300℃)的方法制备了高质量的油溶性磁性Fe3O4纳米晶体(Chem.Mater.2004，16，3931)；Taeghwan Hyeon等人在油酸存在的条件下通过在十八烯中热分解油酸铁的方法实现了高质量油溶性Fe3O4纳米晶体的大规模制备，当反 应温度高于320℃的时候，还得到了单质铁纳米晶体(Nature Materials，2004，3，892)；Taeghwan Hyeon等人还报道了以五羰基铁为原料，以二辛醚为溶剂，以月桂酸为稳定剂，以三甲基氮氧化物为氧化剂，利用热分解方法制备了油溶性尺寸为13纳米的γ-Fe2O3磁性纳米晶体(J.Am.Chem.Soc.2001，123，12798)；Jinwoo Cheon等人同样利用五羰基铁为原料，以邻二氯苯为反应介质，以十二胺为表面稳定剂，在180℃下反应制备得到了12纳米的油溶性γ-Fe2O3磁性纳米晶体；Sun Shouheng等人通过以苯醚为溶剂，在油酸、油胺和1，2-十六烷二醇存在的条件下，通过分解乙酰丙酮铁实现了4～16纳米的磁性氧化铁纳米晶体的制备(J.Am.Chem.Soc.2002，124，8204)。上述研究工作奠定了高质量磁性纳米晶体的制备基础，然而采用上述方法得到的磁性纳米晶体，其表面只修饰有带长烷基链的小分子。这种修饰使得到的磁性纳米晶体只能溶解或分散在非极性或弱极性的有机介质中，因此，不能在单个微粒尺度上被用于生物医学领域。尽管通过复杂的后期配体置换可以使表面具有疏水结构的磁性纳米晶体具有水溶性，但该过程比较复杂，不利于实际应用。
最近，中国科学院化学研究所高明远课题组发展了上述热分解方法，通过采用强极性溶剂作为反应传热介质和配位溶剂，成功地建立了水溶性磁性纳米晶体的“一锅”反应制备技术(CN03136275.3、CN200610114459.X)。该技术摒弃了前面文献报道中所采用的弱极性或非极性溶剂，转而采用强极性溶剂，如：2-吡咯烷酮，作为反应介质及表面配位溶剂，通过在强极性溶剂中热分解乙酰丙酮铁(Chem.Mater.2004，16，1391)或FeCl3·6H2O(Angew.Chem.Iht.Ed.，2005，44，123)，通过“一锅”反应直接得到了水溶性磁性纳米晶体。在此基础之上，通过在反应体系中引入带有可反应官能基团的生物相容性大分子，如：羧基化聚乙二醇，高明远等人建立了生物相容性磁性纳米晶体的“一锅”反应制备技术(CN 03136273.7)。利用该技术方法通过“一锅”反应直接制备得到了水溶性、生物相容性(Adv.Mater，2005，17(8)，1001)及表面带有可反应基团的生物相容性磁性纳米晶体(Adv.Mater，2006，18，2553)。其中采用03136273.7专利所描述的方法得到的生物相容性磁流体长期稳定，所得的微粒干粉在水中具有优异的溶解性质或可分散性，但在生理缓冲液中的溶解性和稳定分散性还有待于进一步提高。因此，在03136273.7专利的基础上，我们发明了高结晶度、生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体的“一锅”反应制备技术。与03136273.7专利技术相比，本发明摒弃了作为反应介质的强极性配位溶剂，转而采用非极性或弱极性非配位溶剂作为反应介质，在反应体系中除了引入可与磁性纳米晶体 表面配位的生物相容性大分子的同时，还引入了可参与纳米晶体表面配位的带烷基链的小分子，得到了在生理缓冲液中可高度溶解并稳定分散的磁性纳米晶体。
发明内容
本发明的目的之一是提供尺寸可控、同时具有高结晶度及在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性的磁性纳米晶体。
本发明的目的之二是提供的生物相容性磁性纳米晶体干粉样品保存半年后仍能完全溶于生理缓冲液中，形成胶体或磁流体溶液。
本发明的目的之三是提供的生物相容性磁性纳米晶体在生理缓冲液中形成的磁流体或胶体溶液具有高度稳定性。
本发明的目的之四在于提供的生物相容性磁性纳米晶体，其表面聚合物修饰层所携带的羧基或胺基可直接被用于磁性纳米晶体与生物分子的共价耦联。
本发明的目的之五是提供的生物相容性磁性纳米晶体，其尺寸及形貌可以通过反应条件进行调控。
本发明的目的之六是提供一种具有高结晶度、同时在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体的“一锅”反应制备方法。
本发明是通过“一锅”反应，在高沸点的非极性或高沸点的弱极性溶剂中高温分解有机金属化合物或无机金属盐化合物，在生物相容性高分子或在生物相容性高分子和带烷基链的小分子胺、羧酸或醇共同存在的条件下，经一步反应制备出高结晶度，同时在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体。
本发明的在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体具有顺磁性、超顺磁性或铁磁性，粒径是1～60纳米，在磁性纳米晶体表面修饰有生物相容性高分子；或在磁性纳米晶体表面修饰有生物相容性高分子和带烷基链的小分子。
所述的生物相容性高分子占生物相容性磁性纳米晶体的质量百分含量是5～80％。
所述的带烷基链的小分子是带有烷基链的小分子胺、小分子羧酸或小分子醇，这些小分子在纳米晶体的形成过程中参与纳米晶体的形成并最终通过化学键修饰到纳米晶体的表面。其中，小分子胺、小分子羧酸或小分子醇的选择原则是沸点大于160℃，如CH2单元数大于7的胺、CH2单元数大于4的 小分子酸、CH2单元数大于7的醇及多元醇，CH2单元数的上限是24，其中优选10～18。在本发明中特别优选的带烷基链的小分子包括油酸、油胺、癸酸、十二胺、1，2-十六烷二醇等。其中，结构相似的小分子，其CH2单元数对所得到的磁性纳米晶体的形貌与可溶解性有一定的影响，但基本上不影响磁性纳米晶体的形成。将带有烷基链的小分子在磁性纳米晶体形成的同时，原位地修饰到磁性纳米晶体的表面，一方面可以降低磁性纳米晶体的表面电荷数，另一方面还可以优化纳米晶体表面的亲疏水性，从而实现纳米晶体在盐溶液中的高度溶解性或分散性。
所述的磁性纳米晶体主要是磁性过渡金属及其氧化物、磁性镧系稀土金属氧化物、过渡金属或稀土金属掺杂型磁性氧化物，优选铁及其氧化物，钆、铽、镝、钬、铒、铥的氧化物，以及钴、镍、锰或它们的氧化物。
所述的生物相容性高分子的分子量在600～20000，优选600～6000；主要选自线型、支化的聚乙二醇(PEG)，线型、支化的聚乙二醇与聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMA)、聚乙烯胺(PEI)、聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚亮氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚己内酯或聚乳酸(PLA)形成的嵌段共聚物中的一种。其中，上述聚合物最重要的结构特征是生物相容性聚合物是聚乙二醇或带有聚乙二醇链段的共聚物，因此所述的生物相容性聚合物即可以溶于非极性溶剂或弱极性溶剂又可以溶于水，最终使得到的磁性纳米晶体具有水溶性或水可分散性及生物相容性；聚合物上所带有的羧基基团和胺基基团可以通过与纳米晶体表面金属离子的配位，在纳米晶体形成的同时原位地修饰到纳米晶体表面。选用带有两个或两个以上羧基和(或)胺基基团的生物相容性高分子所制备得到的磁性纳米晶体，其表面则可以带有一个或一个以上的能够直接实现与生物分子进行共价耦联的羧基或胺基基团。
本发明的生物相容性磁性纳米晶体干粉样品放置半年后溶于生理缓冲液时的溶解度为0.1g/L～60g/L，且所得溶液放置半年后仍无沉淀析出。
本发明所述生理缓冲液是磷酸盐缓冲液(PBS)、无菌磷酸生理缓冲液(D-PBS)、Hank’s平衡盐溶液(HBSS)或Earle’s平衡盐溶液(EBSS)。
本发明所述磁性纳米晶体表面携带有在温和条件下可进一步反应的羧基或胺基。利用该功能基团可将本发明所述的生物相容性磁性纳米晶体与生物分子进行共价耦联。
本发明所述的生物分子包括氨基酸、多肽、蛋白、生物素、DNA的胺基衍生物或DNA的羧基衍生物及带有胺基或羧基的碳水化合物等。
本发明的在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳 米晶体的制备方法是采用“一锅”法，反应过程为一步反应，包括以下步骤：
(1)在反应容器中将有机金属化合物或无机金属盐化合物前驱体(如乙酰丙酮铁等)、生物相容性高分子(如分子量为2000的两端同时带有羧基的聚乙二醇等)和带烷基链的小分子(如油胺)溶于高沸点非极性或高沸点弱极性溶剂(如苯醚等)中形成混合反应溶液，其中，反应液中有机金属化合物或无机金属盐化合物的浓度为0.001mol/L～0.2mol/L，优选浓度为0.01～0.1mol/L；生物相容性高分子的浓度为0.001mol/L～1mol/L，优选0.05～0.6mol/L；带烷基链的小分子胺、小分子羧酸或小分子醇的浓度为0mol/L～0.2mol/L，优选0～0.1mol/L，其中，烷基链中CH2单元数为4～20个，优选单元数为10～18，具体实例如：油酸、油胺、癸酸、十二胺、1，2-十六烷二醇等；
(2)通入惰性气体排除反应体系中的氧气，将步骤(1)的反应液加热分解金属前驱体，得到生物相容性磁性纳米晶体；反应温度控制在120～350℃，优选180～280℃；反应时间为0.5～50小时，优选1～25小时；
(3)将步骤(2)中的反应液冷却至室温，加入体积为反应液体积5～40倍的有机溶剂(乙醚、石油醚、甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物等)沉淀出生物相容性磁性纳米晶体，并用同样的有机溶剂洗涤生物相容性磁性纳米晶体3～5次，通过离心分离得到生物相容性磁性纳米晶体；将所得生物相容性磁性纳米晶体溶于去离子水中，透析12～48小时进行纯化；
(4)将步骤(3)所得生物相容性磁性纳米晶体溶液再次用有机溶剂(乙醚、石油醚、甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物等)沉淀出生物相容性磁性纳米晶体，并洗涤3～5次，干燥后即可得到易于存储和运输的生物相容性磁性纳米晶体干粉；
(5)将步骤(4)所得生物相容性磁性纳米晶体干粉样品溶于生理缓冲液中得到稳定的磁流体。
所述的高沸点非极性溶剂，其特征是溶剂的沸点高于160℃，优选苯醚、二苄基醚、二辛醚、1-十八烯或油胺及其衍生物等；
所述的高沸点弱极性溶剂，其特征是溶剂的沸点高于160℃，优选三辛胺或三丁胺及其类似物等，
其中，苯醚、二苄基醚、二辛醚、1-十八烯或油胺的沸点分别为259℃、298℃、291℃、314℃和348～350℃；三辛胺和三丁胺的沸点分别为355～357℃和215℃。本专利所述纳米晶体是在上述溶剂体系中通过在回流或回流以下温度反应制备得到的。
所述的有机金属化合物是含有过渡金属或稀土金属的有机配合物，如： 三乙酰丙酮铁、二乙酰丙酮铁、五碳基铁、三乙酰丙酮镍、二乙酰丙酮镍、四碳基镍、三乙酰丙酮钴、二乙酰丙酮钴、八碳基二钴、三乙酰丙酮锰、二乙酰丙酮锰、环戊二烯三羰基锰、乙酰丙酮钆、苯基乙酰丙酮钆、三环戊二烯钆、乙酰丙酮铽、三环戊二烯铽、乙酰丙酮镝、三环戊二烯镝、乙酰丙酮钬、三环戊二烯钬、乙酰丙酮铒、三环戊二烯铒、乙酰丙酮铥、三环戊二烯铥及N-亚硝基苯胲(C6H5N(NO)O-)与铁、钴、镍、锰、钆、铽、镝、钬铒所形成的金属有机配合物。
所述的无机金属盐化合物是是含有过渡金属和稀土金属的无机盐和水合无机盐，包括上述金属的油酸盐、硬脂酸盐、脂肪酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、氯化物、硫酸盐、硝酸盐及其水合物，如：醋酸铁、草酸铁、油酸铁、硬脂酸铁、草酸镍、柠檬酸镍、醋酸镍、油酸镍、硬脂酸镍、醋酸钴、草酸钴、柠檬酸钴、癸酸钴、油酸钴、硬脂酸钴、醋酸锰、草酸锰、柠檬酸锰、葡萄糖酸锰、油酸锰、硬脂酸锰、醋酸钆、草酸钆、油酸钆、硬脂酸钆、醋酸铽、草酸铽、油酸铽、硬脂酸铽、醋酸镝、草酸镝、硬脂酸镝、油酸镝、醋酸钬、草酸钬、硬脂酸钬、油酸钬、醋酸铒、草酸铒、硬脂酸铒、油酸铒、醋酸铥、草酸铥、硬脂酸铥、草酸铥、三氯化铁、二氯化铁、四水合三氯化铁、六水合三氯化铁、硫酸亚铁、无水氯化镍、六水合氯化镍、氯化钴、六水合氯化钴、氯化锰、氯化钆、三水氯化钆、六水氯化钆、硝酸钆、硫酸钆、八水硫酸钆、氯化铽、六水氯化铽、硝酸铽、硫酸铽、八水硫酸铽、氯化镝、六水氯化镝、硝酸镝、硫酸镝、八水硫酸镝、氯化钬、六水氯化钬、硝酸钬、硫酸钬、八水硫酸钬、氯化铒、六水氯化铒、硝酸铒、硫酸铒、八水硫酸铒、氯化铥、六水氯化铥、硝酸铥、硫酸铥或八水硫酸铥。
所述的生物相容性高分子的分子量在600～20000，优选600～6000；主要选自线型、支化的聚乙二醇，也包括线型、支化的聚乙二醇与聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯胺、聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚亮氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚己内酯或聚乳酸形成的嵌段共聚物中的一种。上述生物相容性高分子的结构特征是在高分子链段上带有一个以上羧基或胺基基团。
所述的带烷基链的小分子是带有烷基链的小分子胺、小分子羧酸和小分子醇类化合物，其中烷基链CH2单元数为4～24个，优选10～18个。
本发明可通过改变反应条件，包括溶剂种类、生物相容性高分子的分子量和浓度、带烷基链的小分子胺、小分子羧酸或小分子醇的浓度等制备得到不同形状的磁性纳米晶体。
本发明可通过改变反应条件，包括金属前驱体的浓度、反应时间、升温 过程、生物相容性高分子的分子量和浓度，以及采用种子诱导生长的方法制备得到不同粒径的生物相容性磁性纳米晶体，在优化条件下得到的磁性纳米晶体，粒度相对标准偏差低于15％。
本发明所描述的生物相容性磁性纳米晶体与生物分子的共价耦联，可采用常规方法，如：
(1)将表面带有羧基的生物相容性磁性纳米晶体或生物分子溶于pH值为5.0～6.5的生理缓冲液中配成溶液，然后向该溶液中加入EDC·HCl(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和Sulfo-NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)将羧基进行活化，混匀，室温下反应10～20min；
(2)向步骤(1)的反应液中加入表面带有胺基，pH值为7.5～8.0的生物分子或生物相容性磁性纳米晶体的生理缓冲溶液，使反应液的pH值高于7.0，混匀，室温下反应2～4h。
所述的生物分子包括氨基酸、多肽、蛋白、生物素、DNA的胺基衍生物或DNA的羧基衍生物及带有胺基或羧基的碳水化合物等。
本发明制备生物相容性磁性纳米晶体所采用的技术方法具有工艺简单、操作简便的特点，即通过“一锅”反应可一步实现生理缓冲液中高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体的制备，所得生物相容性磁性纳米晶体结晶度高、粒度分布窄、尺寸可调、磁响应强、生物相容性好、在生理缓冲液中高度溶解并稳定分散，且表面带有功能基团，可进一步进行生物耦联。晶体干粉样品良好的溶解性为存储和运输提供了巨大的方便，适于规模化和商业化生产。
附图说明
图1.本发明实施例1所得样品的透射电镜照片(A)及其柱状粒度分布图(B)。
图2.本发明实施例1所得样品的电子衍射照片。
图3.本发明实施例1所得样品的磁滞回线。
图4.本发明实施例2所得磁流体在磁场中的照片。
图5.本发明实施例3所得样品的透射电镜照片(A)及其柱状粒度分布图(B)。
图6.本发明实施例5所得样品的透射电镜照片。
图7.本发明实施例12所得样品的透射电镜照片。
图8A.本发明实施例18回流2小时所得到的Fe3O4生物相容性磁性纳米晶体的透射电镜照片。
图8B.本发明实施例18回流2小时所得到的Fe3O4生物相容性磁性纳米晶体的粒径分布柱状图。
图8C.本发明实施例18回流24小时所得到的Fe3O4生物相容性磁性纳米晶体的透射电镜照片。
图8D.本发明实施例18回流24小时所得到的Fe3O4生物相容性磁性纳米晶体的粒径分布柱状图。
图9.本发明实施例19所得样品的透射电镜照片。
图10.本发明实施例20所得耦联物及其对照在电泳结束后的蛋白染色照片。
1#：Fe3O4与抗CEA嵌合抗体rch 24的耦联物；
2#：Fe3O4与抗CEA嵌合抗体rch 24的混和物；
3#：Fe3O4；
4#：抗CEA嵌合抗体rch 24。
附图标记
1.磁铁
具体实施方式
实施例1
将1.06g乙酰丙酮铁、12g双羧基PEG2000(按文献Adv.Mater.，2005，17(8)，1001方法制备)、3.87mL油胺溶解于50mL苯醚中，然后将上述溶液转入100mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧30分钟，回流反应液20小时，将反应体系冷却至室温，用乙醚沉淀出表面带有羧基的生物相容性磁性纳米晶体并洗涤三次，离心分离得到生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体。将所得纳米微粒溶于去离子水中，透析24小时，将所得溶液用乙醚和丙酮的混合液(体积比为3∶1)进行沉淀和洗涤，真空干燥后即可得到易于存储和运输的干粉。将干粉溶于去离子水中，利用透射电镜(TEM)对得到的磁性纳米晶体进行表征，附图1为生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体的透射电镜照片(A)及其粒径分布柱状图(B)。由电镜照片可知，生物相容性磁性纳米晶体为球形粒子，平均粒径为8.2纳米，粒径相对标准偏差为10％，单分散性好。附图2中的电子衍射照片表明该生物相容性磁性纳米晶体粒子结晶度高。热失重实验表明，所得生物相容性磁性纳米晶体粒子表面修饰的有机物的质量百分含量约为60％。附图3为该生物相容性磁性纳米晶体粒子的磁滞回线，晶体的饱和 磁化强度为35.7emu/g，具有超顺磁性。利用称重法测定该生物相容性磁性纳米晶体粒子在磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶解度为60g/L。
实施例2
将实施例1中得到的干粉样品室温放置半年后，称取0.6g，加入100mL0.01M PBS(磷酸盐缓冲液，pH＝7.4)将其完全溶解，配成6g/L的磁流体，该磁流体放置半年后无沉淀析出。附图4为该磁流体放置半年后置于磁铁旁拍摄的照片。
实施例3
将0.53g乙酰丙酮铁、6g单羧基PEG2000(按文献Adv.Mater.，2005，17(8)，1001方法制备)和1.93mL油胺溶于25mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应液12小时，冷却反应体系至室温，用乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，离心得到Fe3O4纳米晶体。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到的磁性纳米晶体的干粉，该经长期存放后在生理缓冲液中仍表现出非常好的溶解性能，溶解度高达50g/L。图5A是所得到的磁性纳米晶体的透射电镜照片。图5B是图5A中纳米晶体的粒度分布，其平均尺寸为5.3纳米。
实施例4
将0.176g乙酰丙酮铁、2g双羧基PEG4000和0.157mL油酸溶于25mL苄基醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应液1小时，冷却反应体系至室温，用乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，离心得到Fe3O4纳米晶体。将磁性纳米晶体溶于去离子水，采用透析方法纯化得到的磁性纳米晶体水溶液，将其干燥得到磁性纳米晶体的干粉。该磁性纳米晶体表面带有可进一步反应的羧酸基团，平均粒径为5.4纳米，该磁性纳米晶体的溶解度可达到58g/L。
比较实施例1
将0.212g乙酰丙酮铁、2.4g双羧基PEG2000溶解于15mL苯醚中，然后将上述溶液转入25mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧30分钟，回流反应液18小时，将反应体系冷却至室温。磁性Fe3O4纳米晶体的后处理过程与实施例1相同，得到的磁性纳米晶体平均粒径为7.7纳米，粒径相对标准偏差为 8.7％，单分散性好。但与实施例1，2和4中所描述的制备过程的差异是本制备过程没有小分子胺、酸或醇的参与，称重法测定所得到的磁性纳米晶体在磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶解度仅为1g/L。
实施例5
将0.073g二乙酰丙酮镍、0.5g单羧基PEG2000、0.115mL油胺加入20mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，通氮气除氧60分钟，将反应液加热回流反应3小时，冷却反应体系至室温后，加入过量的乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得Ni纳米颗粒的粒径为30～60纳米，生物相容性聚合物的质量百分含量是5％。图6为所得到的金属Ni纳米晶体的电镜照片。
实施例6
将1.22g环戊二烯三羰基锰、24g双羧基PEG6000、2.56mL油酸溶解于200mL苯醚中，然后将上述溶液转入250mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧60分钟，将反应液加热回流反应25小时，冷却反应体系至室温，加入乙醚沉淀所得到的磁性纳米晶体。其余操作均同实施例1。所得表面带有羧酸基团的生物相容性氧化锰磁性纳米晶体粒径为15～30纳米，其表面羧酸基团的存在是通过文献方法鉴定的(Journal of Colloid and Interface Science，2007，311，469)。
实施例7
将0.588g五羰基铁、12g异端基(羧基、胺基)PEG2000溶解于50mL苯醚中，然后将上述溶液转入100mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧40分钟，加热反应体系至200℃，10小时后停止反应。其余操作均同实施例1。所得表面修饰有胺基的生物相容性磁性纳米晶体粒径为10～17纳米，具有铁磁性。红外光谱证明纳米晶体表面存在胺基。异段基PEG是通过双羧基PEG2000一端的羧基与乙二胺中一个胺基形成酰胺键的方法制备得到的。
实施例8
将1.29g二乙酰丙酮镍、20g羧基聚乙二醇与聚乳酸嵌段共聚物(PEG-b-PLA)(合成试剂：合成方法路线是利用端羟基PEG2000引发丙交酯聚合反应，得到嵌段聚合物，再与马来酸酐反应得到PLA末端带有羧基的嵌 段聚合物，分子量在3000-5000之间)加入到50mL油胺中，然后将上述溶液转入1 00 mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧30分钟，加热反应体系至280℃，8小时后停止反应。冷却反应体系至室温，用乙醚和丙酮混合液(体积比为5∶1)沉淀出生物相容性磁性纳米晶体并洗涤三次，离心分离得到生物相容性磁性纳米晶体，余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同。所得生物相容性磁性纳米晶体粒径为10～15纳米，表面修饰的生物相容性高分子的质量百分含量约为40％。
实施例9
将1.06g乙酰丙酮铁、12g聚乙二醇与聚丙烯酸嵌段共聚物(PEG-b-PAA)(合成试剂：采用ATRP方法，以PEG2000为大分子引发剂，采用活性聚合方法得到上述嵌段聚合物，平均分子量为5500，见参考文献：Langmuir，2005，21(9)，4205)、3.5g十二胺溶解于50mL苯醚中，然后将上述溶液转入100mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧30分钟，将反应液加热回流反应10小时，冷却反应体系至室温。其余操作均同实施例1。所得生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体的粒径为5～13纳米。
实施例10
将1.0g硬脂酸铁、12g带有羧基的支化PEG20000、0.5g癸酸加入到50mL 1-十八烯中，然后将上述溶液转入100mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧40分钟，将反应液加热回流反应1小时，将反应体系冷却至室温，其余操作均同实施例1。表面带有羧酸基团的生物相容性磁性Fe3O4纳米晶体粒径为6～10纳米，生物相容性聚合物的质量百分含量是80％。
实施例11
将2.94g乙酰丙酮钆、12.0g双羧基PEG2000和11.9mL油胺溶于200mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到250mL三口瓶中，通氮气除氧60分钟，将反应液加热至100℃进行真空除水，然后，回流反应液3小时，待反应体系冷却至室温后，加入过量的乙醚沉淀得到表面带有羧酸基团的顺磁性Gd2O3纳米晶体，余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得颗粒的平均尺寸为3.9纳米。
实施例12
将0.452g乙酰丙酮铒、1.82g双羧基PEG2000和1.8mL油胺溶于30mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，通氮气除氧60分钟，将反应液加热至85℃进行真空除水，然后，回流反应液5小时，待反应体系冷却至室温后，加入过量的乙醚沉淀得到表面带有羧酸基团的Er2O3纳米晶体，余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得颗粒的平均尺寸为3.2纳米，图7为Er2O3纳米颗粒的电镜照片。
实施例13
将0.444g乙酰丙酮镝、1.81g双羧基PEG2000和0.916g癸酸溶于30mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，通氮气除氧60分钟，回流反应液5小时，冷却反应体系至室温，加入过量的乙醚沉淀得到表面带有羧基的Dy2O3纳米晶体，余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得颗粒的平均尺寸为1～3纳米。
实施例14
将0.351g六水合氯化钬、0.917g双羧基PEG2000和1.8mL油胺溶于30mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，通氮气除氧60分钟，回流反应液5小时，冷却反应体系至室温，加入过量的乙醚沉淀得到表面带有羧基的Ho2O3纳米晶体，余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得颗粒的平均尺寸为7.5纳米。
实施例15
将2.96g硬脂酸钴、12g单羧基PEG6000和0.5g癸酸加入到30mL1-十八烯中，然后将上述溶液转入50mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧45分钟，加热回流体系1小时，将反应体系冷却至室温。余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得生物相容性四氧化三钴纳米晶体的尺寸为10～20纳米。
实施例16
将1.5g硬脂酸铁、6g双羧基PEG2000和0.5g 1，2-十六烷二醇加入到30mL苄基醚，然后将上述溶液转入50mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧45分钟，加热回流体系1小时，将反应体系冷却至室温，用乙醚沉淀出生物相容 性磁性纳米晶体并洗涤三次，离心分离得到表面带有羧酸基团的生物相容性四氧化三铁纳米晶体晶体。余下的后处理及纯化过程与实施例1中的相关步骤相同，所得颗粒的平均为5～12纳米。
实施例17
将0.531g乙酰丙酮铁、0.096g乙酰丙酮锰(II)、6g双羧基PEG4000、1.94g 1，2-十六烷二醇溶于25mL卞醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应液12小时，冷却反应体系至室温，用乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，离心得到Mn掺杂的磁性Fe3O4纳米晶体。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到磁性纳米晶体干粉，其中，磁性纳米晶体的其平均尺寸为6.8纳米。
实施例18
将4.24g乙酰丙酮铁、48g双羧基PEG2000、15.5mL油胺溶解于200mL苯醚中，然后将上述溶液转入250mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧50分钟。从该溶液中取出140mL置于分液漏斗中密闭放置，剩余60mL反应液加热到回流，2小时后，在回流状态下向反应液中滴加分液漏斗中的140mL溶液，2小时内滴完，滴完后继续回流反应液20小时。其余操作均同实施例1。附图8为回流2小时(A、B)和回流24小时(C、D)得到的生物相容性Fe3O4 磁性纳米晶体的透射电镜照片和粒径分布柱状图。由电镜照片可知，回流2小时补充滴加反应原料前，生物相容性磁性纳米晶体平均粒径为7.4纳米，补充滴加反应原料并继续回流20小时后，最终得到表面带有羧基的生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体，其平均粒径为9.9纳米。
实施例19
将1.06g乙酰丙酮铁、12g双羧基PEG600、3.87mL油胺溶解于50mL苯醚中，然后将上述溶液转入100mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧30分钟，回流反应液8小时，冷却反应体系至室温，用石油醚和乙醚混合液(体积比为3∶1)沉淀出生物相容性磁性纳米晶体，经三次洗涤、离心分离得到表面带有羧基的生物相容性磁性纳米晶体。将所得晶体溶于去离子水中，透析36小时，利用透射电镜(TEM)表征，附图9为生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体的透射电镜照片。由电镜照片可知，生物相容性磁性纳米晶体为花瓣形，粒径为13～33纳米。
实施例20
将实施例1中真空干燥后得到的干粉样品溶于0.01M PBS(pH＝6.5)中配成5g/L的溶液，取该溶液0.5mL，加入2μmol EDC·HCl(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和5μmol Sulfo-NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)，室温下反应15分钟后，加入0.5mL 2mg/mL的抗CEA嵌合抗体rch 24的PBS(pH＝8.0)溶液，室温反应4小时。对照实验即生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体与抗体的混合实验的实验条件与上述耦联反应相比，除了不加EDC·HCl和Sulfo-NHS之外，其余实验条件完全相同。反应结束后，采用5％(w/v)的非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳检测耦联反应。附图10为耦联物及其对照在电泳结束后的蛋白染色照片。1#是生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体与抗体的耦联物；2#是生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体与抗体的混合物；3#是生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体；4#是抗体。通过比较抗体染色后的条带发现，生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体与抗体混合物中抗体在泳道中的迁移速度与纯抗体几乎没有差别，而耦联物中抗体的迁移速度比纯抗体要快得多，这是由于带大量负电荷的生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体粒子耦联在抗体表面造成的；同时，通过比较耦联物和混合物中抗体迁移速度可以推断，耦联物中抗体与生物相容性Fe3O4磁性纳米晶体是通过共价键进行耦联，而不是非特异性相互作用。
实施例21
将0.531g乙酰丙酮铁、6g双羧基PEG4000溶于25mL三辛胺中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应液8小时，冷却反应体系至室温，用乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到磁性纳米晶体干粉，其中，磁性纳米晶体的尺寸为5～9纳米。用三丁胺代替三辛胺得到的磁性纳米晶体尺寸为3～8纳米。
实施例22
按照实施例4配方配制反应溶液，用等摩尔数的棕榈酸或花生酸代替油酸，经相同的反应步骤可得到尺寸为3～15纳米的磁性纳米晶体。
实施例23
将7.2g硬脂酸铁、80g单羧基PEG2000、2.28g油酸、20mL苯醚、20mL十八烯于100mL三口瓶中混合制成反应液，充氮气除氧30分钟后，回流反应液0.5小时，冷却反应体系至室温，用大量乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析48小时。采用与实施例1相同的方法得到磁性纳米晶体干粉，其中，磁性纳米晶体的其平均尺寸为4～9纳米。
实施例24
将0.6g乙酰丙酮铁、6g羧基PEG4000与支化聚乙烯胺形成的分子量约为8000的嵌段聚合物溶于25mL三丁胺中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应8小时，冷却反应体系至室温，用石油醚和乙醚的混合溶剂沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用石油醚和乙醚的混合溶剂洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到表面带有胺基的磁性纳米晶体干粉，其中，磁性纳米晶体的尺寸为3～15纳米。
实施例25
将0.6g乙酰丙酮铁、6g羧基PEG4000与聚乳酸形成的分子量约为10000的嵌段聚合物溶于25mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，220℃下反应4小时，冷却反应体系至室温，用甲醇和乙醚的混合溶剂沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用甲醇和乙醚的混合溶剂洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，分散于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到磁性纳米晶体的干粉，其中，磁性纳米晶体的尺寸为9～22纳米。
实施例26
将0.70g Fe(cup)3(Cup＝C6H5N(NO)O-)、6g双羧基PEG4000溶于25mL二辛醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应液4小时，冷却反应体系至室温，用乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析20小时。采用与实施例1相同的方法得到磁性纳米晶体干粉，其中，磁性氧化铁纳米晶体的尺寸为7～11纳米。
实施例27
将0.85g Gd(cup)3(按文献Analytical Chemistry，1954，26，883所描述方法制备)、6g双羧基PEG4000溶于25mL三辛胺中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，回流反应液4小时，冷却反应体系至室温，用乙醚沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用乙醚洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，溶于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到顺磁性Gd2O3纳米晶体干粉，其中，磁性纳米晶体的尺寸为3～8纳米。
实施例28
将0.6g乙酰丙酮铁、6g采用羧基PEG(2000)与聚丙氨酸形成的分子量约为6000嵌段聚合物溶于25mL苯醚中制成反应液，然后将反应液转移到50mL三口瓶中，充氮气除氧30分钟后，200℃下反应2小时，冷却反应体系至室温，用甲醇和乙醚的混合溶剂沉淀得到的磁性纳米晶体，并将其用甲醇和乙醚的混合溶剂洗三次，用离心分离方法富积沉淀，去除上清液。待其自然干燥后，分散于去离子水，然后透析24小时。采用与实施例1相同的方法得到磁性纳米晶体的干粉，其中，磁性纳米晶体的尺寸为8～15纳米。采用PEG与其它聚氨基酸，如：聚赖氨酸、聚亮氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸形成的共聚物代替上述羧基PEG(2000)与聚丙氨酸形成的共聚物，按照实施例5、6、8、11-13、15及25中描述的制备方法，同样可以实现上述磁性纳米晶体的制备。
实施例29
将0.212g乙酰丙酮铁、2.6g羧基PEG2000与聚己内酯形成的分子量约为8000的共聚物(按文献“《高分子学报》，2006，5，740”制备)溶解于15mL苯醚中，然后将上述溶液转入25mL的三口烧瓶中，通入氮气除氧40分钟，回流反应液2小时，将反应体系冷却至室温。磁性Fe3O4纳米晶体的后处理过程与实施例1相同，得到的磁性纳米晶体的尺寸为10～16纳米。
Claims (15)
1.一种在生理缓冲液中能够高度溶解并稳定分散的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的磁性纳米晶体表面修饰有生物相容性高分子和带烷基链的小分子，其中，生物相容性高分子选自聚乙二醇或含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物，上述聚合物的分子量为600～20000，带有一个或一个以上的羧基或胺基，带烷基链的小分子选自小分子胺、小分子羧酸和小分子醇，其中，烷基链CH2单元数为4～24个；所述的磁性纳米晶体是通过“一锅”反应，在高沸点的非极性或高沸点的弱极性溶剂中高温分解有机金属化合物或无机金属盐化合物，在生物相容性高分子和带烷基链的小分子存在的条件下，经一步反应制备出的。
2.根据权利要求1所述的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的磁性纳米晶体具有顺磁性、超顺磁性或铁磁性。
3.根据权利要求1所述的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的磁性纳米晶体选自磁性过渡金属及其氧化物、过渡金属掺杂型磁性氧化物；磁性纳米晶体的粒径是1～60纳米。
4.根据权利要求1所述的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的磁性纳米晶体选自磁性镧系稀土金属氧化物和稀土金属掺杂型磁性氧化物。
5.根据权利要求1所述的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的生物相容性高分子是线型、支化的聚乙二醇，线型、支化的聚乙二醇与聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯胺、聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚亮氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚己内酯或聚乳酸形成的嵌段共聚物中的一种。
6.根据权利要求1所述的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的生物相容性高分子在修饰到在磁性纳米晶体表面上后，其聚合物链上可带有一个或一个以上的能够直接与生物分子进行共价耦联的羧基或胺基基团。
7.根据权利要求1所述的生物相容性磁性纳米晶体，其特征是：所述的生物相容性高分子占生物相容性磁性纳米晶体的质量百分含量是5～80％。
8.一种根据权利要求1～7中任一项所述的生物相容性磁性纳米晶体的制备方法，其特征是，通过下面的一步反应制备生物相容性磁性纳米晶体：
将磁性纳米晶体前驱体、生物相容性高分子和带烷基链的小分子溶于高沸点非极性溶剂或高沸点弱极性溶剂中，通入惰性气体排除反应体系中的氧气，然后加热金属前驱体溶液，经高温反应直接得到生物相容性磁性纳米晶体，
其中，
磁性纳米晶体前驱体是含有过渡金属的有机配合物或者无机化合物，其在反应液中的浓度为0.001mol/L～0.2mol/L，
生物相容性高分子是分子量为600～20000的聚乙二醇或含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物，带有一个或一个以上羧基或胺基，所述生物相容性高分子的浓度为0.001mol/L～1mol/L，
带烷基链的小分子胺、羧酸或醇的浓度为0mol/L～0.2mol/L，其中，烷基链中CH2单元数为4～24个。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是：所述的过渡金属元素选自铁、钴、镍、锰和镧系稀土金属元素中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征是：所述的过渡金属的有机配合物中的配体为乙酰丙酮、羰基、苯基乙酰丙酮、环戊二烯、N-亚硝基苯胲(C6H5N(NO)O-)。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征是：所述的过渡金属的无机化合物为上述金属的氯化物、硫酸盐、硝酸盐及其水合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征是：用过渡金属的油酸盐、硬脂酸盐、脂肪酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、草酸盐替换过渡金属的无机化合物。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征是：所述的高沸点非极性溶剂或高沸点弱极性溶剂的沸点高于160℃。
14.根据权利要求8所述的方法，该方法还包括以下步骤：
加入有机溶剂沉淀并洗涤生物相容性磁性纳米晶体，通过离心分离得到的生物相容性磁性纳米晶体；将所得生物相容性磁性纳米晶体溶于去离 子水中，通过透析进行纯化，得到生物相容性磁性纳米晶体溶液。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括以下步骤：
将生物相容性磁性纳米晶体溶液经过沉淀、洗涤和干燥过程得到生物相容性磁性纳米晶体干粉。
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