CN101238137B - 4-或5-氨基水杨酸的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的4-或5-氨基水杨酸的衍生物，和包含这些4-或5-氨基水杨酸的衍生物作为活性成分的药物组合物，用于治疗肠疾病例如炎性肠病(IBD)和过敏性肠综合征(IBS)，和预防/治疗结肠癌。更特别地，这些衍生物包含通过偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺与4-或5-氨基水杨酸分子连接的硫化氢释放部分。此外，本发明提供了制备这些化合物的方法和它们在治疗IBD和IBS和预防/治疗结肠癌中的应用。

Description

4-或5-氨基水杨酸的衍生物
发明领域
本发明涉及用于治疗肠疾病例如例如炎性肠病(IBD)和过敏性肠综合征(IBS)及结肠癌化学预防的化合物。特别地，已经发展出了4-和5-氨基水杨酸衍生物，其具有经偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺键与5-或4-氨基水杨酸分子相连的硫化氢释放部分。 
发明背景 
炎性肠病(IBD)是导致小肠和结肠炎症的疾病的统称。溃疡性结肠炎是最常见的炎性肠病，它会影响胃肠(GI)道的很多部分，特别是下GI道，更特别地，是结肠和/或直肠。其次的IBD是克劳恩病(Crohn’sdisease)，其主要发生在小肠(回肠)和大肠(结肠)。 
溃疡性结肠炎是难以诊断的，它的症状类似于其它肠疾病和克劳恩病。克劳恩病与溃疡性结肠炎不同，因为它会导致向肠壁中产生更深的炎症。同时，克劳恩病通常发生在小肠，尽管它也会在嘴、食管、胃、十二指肠、大肠、盲肠和肛门处发生。 
任何年龄的人都可能发生溃疡性结肠炎，但是最常见的是从15到30岁开始，或较少见地在50到70岁之间发生。儿童和青少年有时也会发生这种疾病。溃疡性结肠炎会同等地影响男性和女性，在一些家庭中会发生传染。 
同样重要的是要考虑到，约5％的溃疡性结肠炎患者会发展结肠癌。癌症的危险随着结肠涉入的持续时间和程度而增加。例如，如果仅仅涉及结肠和直肠下段，那么癌症的危险不会高于正常人。但是如果涉及整个结肠，那么癌症的危险会比正常人比率高出32倍。因此，非常可能的是，用于治疗IBD的药物也可以用于预防结肠癌。 
IBD的发病机制可能涉及遗传因子、免疫因子和环境触发子之间 的多因子相互作用。近来的证据表明，对抗原应答的粘膜免疫系统的病理性激活是IBD发病机制中的关键因素。 
在炎症性过程中出现抗原后，紧接着会产生细胞因子、小的糖蛋白肽分子，后者会在不同细胞群中产生通信信号，以确定随后的免疫和炎症应答的方向。炎症前细胞因子包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。巨噬细胞是细胞因子的主要来源，上皮细胞也能产生很多这种类型的肽因子。 
T辅助(Th)细胞是细胞因子更重要的来源。与细胞介导的免疫应答有关的Th1细胞会产生IL-2、干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α。与炎症、NFkB的调节有关，特别是涉及IBD的发病机制的关键转录因子会调节Th1细胞产生的细胞因子的量(参见Neurath等人(1996)Nature Med.2：998-1004)。Th2细胞增强B细胞的抗体合成，并产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。 
趋化因子也被认为是结肠炎的病因。趋化因子是炎症前蛋白质，其通过粒细胞的化学连接和激活参加到免疫和炎症应答中。例如，RANTES是一种C-C趋化因子，其促进炎症细胞例如单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞的复原和激活。近来，也证明了在结肠炎的慢性期RANTES会增加(参见Ajuebor等人(2001)J.Immunol.166：552-558)。 
溃疡性结肠炎的治疗取决于疾病的严重性。大多数人用药物治疗，在严重的情况中，患者需要手术截除发病的结肠。 
过敏性肠综合征(IBS)一种常见的但人们了解不多的疾病，它会导致很多的肠部症状包括腹痛、腹泻和/或便秘、胃气胀、胀气和痉挛。尽管这些症状可以是有很多不同的肠疾病导致的，但是在排除更为严重的问题后通常诊断为IBS。有越来越多的证据证明了炎症在IBS的发病机制中的作用。 
治疗的目标是诱导和维持缓和，及改善IBD/IBS患者的生活质量。可以使用数种药物。 
包含5-氨基水杨酸(5-ASA，美沙拉嗪)或4-氨基水杨酸(4-ASA) 的药物-氨基水杨酸类有助于控制炎症。但是，美沙拉嗪和4-ASA会在通过GI道时被吸收，对到达下GI道，特别是结肠和直肠的美沙拉嗪的量有不利影响。因此，已经引进了很多的美沙拉嗪制剂以试图在通过肠(gut)和上GI道时保护美沙拉嗪。 
此外，已经引进了美沙拉嗪的几种前药，它们可以结肠特异性地递送美沙拉嗪。这些前药在肠和上GI道中较难吸收，因此更容易到达结肠。 
柳氮磺吡啶是磺胺吡啶和5-ASA的组合，用于诱导和维持缓和。柳氮磺吡啶在身体中代谢成5-ASA和磺胺吡啶。该磺胺吡啶组分将抗炎剂5-ASA载入到肠中。 
但是，磺胺吡啶会产生副作用，例如恶心、呕吐、胃灼热、腹泻和头痛。这些副作用通常是由磺胺吡啶在GI道中的活性及吸收到系统中而产生的。 
其他5-ASA剂例如奥沙拉秦、伊普柳氮和巴柳氮分别都有不同的载体，它们几乎没有副作用，可以用于不能服用磺胺吡啶的人。与磺胺吡啶不同，在肠道中这些5-ASA化合物的分解不会产生不希望的代谢产物。 
一般地，5-ASA化合物是通过灌肠剂口服的，或在栓剂中，这取决于结肠中炎症的位置。大多数患轻度或中度溃疡性结肠炎的人都首先用这类药物治疗。但是，一般并不认为这种疗法是最佳的，主要原因是药物的效力较差，也会导致患者的顺应性较差。 
可以使用的其他药物是皮质类固醇例如泼尼松、氢化可的松、布地奈德等等和免疫调节剂例如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤(6-MP)。这些药物会导致副作用，例如高血压、感染的危险增加等等。 
柳氮磺吡啶、奥沙拉秦和巴柳氮是美沙拉嗪的衍生物，其中非-美沙拉嗪载体与美沙拉嗪通过重氮键连接。这些前药不会在肠和上GI道中容易地吸收，因此可以到达结肠，在结肠中它们通过结肠微生物群的偶氮-还原酶而分裂，向结肠中直接释放美沙拉嗪和载体。 
美沙拉嗪的其他衍生物包括通过该分子的羧基和羟基官能团与美 沙拉嗪连接的载体。其中，已经报道了用氨基酸例如L-色氨酸和L-甘氨酸或加入其他生物学化合物例如牛磺酸来制备酯或酰胺。这些前药是以它们对于羧基肽酶和氨基肽酶A释放美沙拉嗪的作用的活性为基础。(R.Pellicciari等人(1993)Journal of Medicinal Chemistry，36，pg.4201-7)。 
现有技术中大部分与美沙拉嗪连接的载体部分是惰性的。因此，要求将载体部分与5-ASA或4-ASA相连，后两种药物也是生物活性的，可以用于治疗IBD/IBS。 
发明简述 
一般地，能够在组织中释放H2S的硫化氢(H2S)释放部分是通过偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺键与4-或5-氨基水杨酸(4-或5-ASA)分子相连，形成本发明的4-或5-ASA衍生物。通过H2S释放部分与4-或5-ASA的共价连接，本发明的衍生物可以作为前药，其在肠和上GI道较难吸收，因此更容易到达结肠。 
4-或5-ASA的抗炎性质和它们在治疗溃疡性结肠炎中的应用是文献广泛报道的。4-或5-ASA减轻了肠炎症、腹泻(大便频繁)、直肠出血和胃痛。近来，H2S已经显示了作为神经调节剂的功能，显示了抗炎作用。此外，H2S显示出可以将伤害感受调节为结肠直肠膨胀(参见Distrutti等人(2005)Evidence That Hydrogen Sulfide ExertsAntinociceptive Effects in the Gastrointestinal Tract byActivating KATP Channels.J.Pharm.and Exp.Ther.316：325-335，通过参考引入本文)。最后，H2S已经在肠组织中显示出平滑肌松弛作用(参见Teague，B.等人(2002)，The Smooth Muscle Relaxant effectof Hydrogen Sulfide In Vitro：Evidence for a Physiological Roleto Control Intestinal Contractility.Br.J.Pharmacol.137.139-145，通过参考引入本文)。 
令人惊奇地，与单独的H2S释放部分相比，H2S释放部分与4-或5-ASA的共价结合改善了H2S部分的H2S释放能力。这表明，当H2S释 放部分与4-或5-ASA的共价结合时，以及H2S释放部分通过GI道中存在的各种酶水解或分裂而与4-或5-ASA分裂而释放出两个活性成分(即，进一步作用的4-或5-氨基水杨酸和H2S释放部分)时，可以释放出H2S。 
在减轻炎症方面，在结肠炎患者中减轻腹泻和大便潜血中方面，在减轻与结肠直肠膨胀有关的内脏痛方面，本发明的衍生物优于单独的4-或5-ASA、H2S释放部分和4-或5-ASA与H2S释放部分的混合物。此外，本发明的衍生物也能降低环氧合酶(COX)1、COX-2、构成性内皮一氧化氮合成酶(eNOS)和诱导性NOS(iNOS)的mRNA水平，据信所述酶是与炎症有关的酶。 
因此，在本发明的一个方面，本发明的衍生物可以用于治疗胃肠(GI)道的炎症，例如炎性肠病(IBD)和过敏性肠综合征(IBS)。不与任何理论相联系，据认为，从硫化氢释放部分释放的硫化氢显示出抗炎作用，包括抑制NFkB、调节几种炎症前基因表达的转录因子。此外，据认为，H2S的抗伤害性作用可能与ATP-敏感性K+(KATP)通道有关。 
在本发明的另一个方面，本发明的4-或5-ASA衍生物可以有效地降低HT-29人结肠癌细胞的生存能力，因此可以用于预防和/或治疗结肠癌。 
广义地，本发明的化合物具有下列通式： 
A-L-R    (I) 
其中： 
A是 
其中-N＝在4或5位， 
Figure S2006800251569D00061
其中-NH在4或5位， 
Figure S2006800251569D00062
其中-NH2在4或5位， 
或 
Figure S2006800251569D00063
其中-NH2在4或5位； 
L是O、O-C＝O、S、N或共价键以形成酯键、酸酐键、硫代酯键、酰胺键或偶氮键；和 
R是在组织中释放H2S的硫化氢释放部分。应当理解的是，可以在本发明中使用任何在组织中释放H2S的无毒性的、有效的硫化氢释放部分。 
在一个优选的实施方案中，R选自： 
Figure S2006800251569D00071
Figure S2006800251569D00081
Figure S2006800251569D00101
Figure S2006800251569D00111
或 
在生物组织中，上述所有部分都释放H2S；但是，大多数的H2S释放部分都通过与N-乙酰半胱氨酸不同的机制来发挥作用。众所周知的是，在各种组织中N-乙酰半胱氨酸转化为半胱氨酸，半胱氨酸的体内代谢会产生H2S。H2S主要是由负责L-半胱氨酸代谢的两种类型的吡哆醛5′-磷酸基依赖性酶(即胱硫醚γ-裂解酶和胱硫醚β-合成酶)产生的(参见Fujii等人(2005)Hydrogen Sulfide as an EndogenousModulator of Biliary Bicarbonate Excretion in the Rat Liver.Antioxid.Redox Signal.7：788-794，通过参考引入本文)。 
药学可接受的盐例如与碱金属和碱土金属、无毒性胺和氨基酸的盐也是本发明的一部分。优选的盐是与精氨酸和胍丁胺的盐。也包括药学可接受的酸加成盐。 
在本发明又一个方面，提供了本发明的化合物和药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物，特别是用于治疗GI道的炎症的药物组合物。 
根据本发明的其他实施方案，在需要治疗的患者中治疗GI道的炎症，例如炎性肠病(IBD)和过敏性肠综合征(IBS)的方法，包括给患者施用有效量的4-或5-ASA衍生物和它们的盐。此外，提供了在需要的受试者中治疗或预防结肠癌的方法，包括给受试者施用有效量的4-或5-ASA衍生物和它们的盐。 
在一个进一步的实施方案中，本发明提供了4-或5-ASA衍生物和它们的盐在制备治疗GI道的炎症的药物中的应用。本发明也提供了4-或5-ASA衍生物和它们的盐在治疗GI道的炎症中的应用。 
优选的化合物是下列化学式中的那些： 
2-羟基-4-或5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯偶氮基]-苯甲酸(II)， 
Figure S2006800251569D00132
4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(III)， 
4或5-氨基-2-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯氧基羰基氧]-苯甲酸(IV)， 
Figure S2006800251569D00134
2-羟基-4或5[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯氧基羰基氨基]-苯甲酸(V)， 
Figure S2006800251569D00141
4-或5-{[(1-羧基-2-巯基-乙基氨基甲酰)-甲基]-偶氮}-2-羟基-苯甲酸(VI)， 
Figure S2006800251569D00142
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸(1-羧基-2-巯基-乙基氨基甲酰)-甲基酯(VII)， 
Figure S2006800251569D00143
4-或5-氨基-2-[(1-羧基-2-巯基-乙基氨基甲酰)-甲氧基羰基氧]-苯甲酸(VIII)， 
Figure S2006800251569D00144
4-或5-[(1-羧基-2-巯基-乙基氨基甲酰)-甲氧基羰基氨基]-2-羟基-苯甲酸(IX)， 
Figure S2006800251569D00151
与N-乙酰半胱氨酸形成的4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(X)， 
Figure S2006800251569D00152
4-或5-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(XI)， 
Figure S2006800251569D00153
2-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氧)-4或5-氨基-苯甲酸(XII)， 
Figure S2006800251569D00154
2-羟基-4或5-({4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetan)-2-基]-苯氧基甲基}-偶氮)-苯甲酸(XIII)， 
Figure S2006800251569D00161
4-或5-氨基-2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基甲氧基羰基氧}-苯甲酸(XIV)， 
Figure S2006800251569D00162
2-羟基-4-或  5-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基甲氧基羰基氨基}-苯甲酸(XV)， 
Figure S2006800251569D00163
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基甲基酯(XVI)， 
Figure S2006800251569D00164
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯基酯(XVII)， 
Figure DEST_PATH_G200680025156920080425D000011
4-或5-氨基-2-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4] 
二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氧}-苯甲酸(XVIII)， 
Figure DEST_PATH_G200680025156920080425D000012
2-羟基-4-或5-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4] 
二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氨基}-苯甲酸(XIX)， 
Figure DEST_PATH_G200680025156920080425D000013
4-或5-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基偶氮)-2-羟基-苯甲酸(XX)， 
2-(4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酰氨基)-4-硫代氨基甲酰-丁酸(XXI)， 
Figure S2006800251569D00181
4-或5-氨基-2-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基氨基甲酰氧基)-苯甲酸(XXII)， 
Figure S2006800251569D00182
2-羟基-4-或5-[3-(1-羟基甲基-3-硫代氨基甲酰-丙基)-脲基]-苯甲酸(XXIII)， 
Figure S2006800251569D00183
4-或5-氨基-2-(2-氨基-4-硫代氨基甲酰-丁酰氧)-苯甲酸(XXIV)， 
Figure S2006800251569D00184
4-或5-(2-氨基-4-硫代氨基甲酰-丁酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(XXV)， 
Figure S2006800251569D00191
与2-氨基-4-硫代氨基甲酰-丁酸形成的4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(XXVI)， 
4-硫代氨基甲酰苯基4-或5-氨基-2-羟基苯甲酸酯(XXVII)， 
Figure S2006800251569D00193
4-或5-氨基-2-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氧基)-苯甲酸(XXVIII)， 
Figure S2006800251569D00194
2-羟基-4-或5-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氨基)-苯甲酸(XXIX)， 
Figure S2006800251569D00195
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸硫代氨基甲酰基甲酯(XXX)， 
Figure S2006800251569D00201
4-或5-氨基-2-硫代氨基甲酰甲氧基羰基氧基-苯甲酸(XXXI)， 
Figure S2006800251569D00202
2-羟基-4-或5-硫代氨基甲酰甲氧基羰基氨基-苯甲酸(XXXII)， 
Figure S2006800251569D00203
与硫酸单-(2-巯基-乙基)酯形成的4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(XXXIII)， 
Figure S2006800251569D00204
4-或5-氨基-2-(2-巯基-乙氧基磺酰氧基)-苯甲酸(XXXIV)，和 
Figure S2006800251569D00205
5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(XXXV)。 
最优选的化合物是下列物质： 
5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(XXXV)； 
Figure S2006800251569D00212
4-硫代氨基甲酰苯基4-或5-氨基-2-羟基苯甲酸酯(XXVII)；和 
Figure S2006800251569D00213
与N-乙酰半胱氨酸形成的4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(X)。 
附图简述 
附图1显示的是在用增加剂量的美沙拉嗪和本发明的化合物XXXV治疗后具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠的疾病效能得分。 
附图2显示的是在用增加剂量的美沙拉嗪和本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的髓过氧化酶(MPO)活性。 
附图3显示的是用化合物XXXV、单独用美沙拉嗪、单独用5-对羟苯基-1，2-二硫杂环戊烯(dithione)-3-硫酮(ADT-OH)和美沙拉嗪与 ADT-OH的混合物治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的疾病效能得分。 
附图4显示的是用化合物XXXV、单独用美沙拉嗪、单独用ADT-OH和美沙拉嗪与ADT-OH的混合物治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的髓过氧化酶(MPO)活性。 
附图5显示的是用化合物XXVII、单独用美沙拉嗪、单独用4-羟基硫代苯甲酰胺(4-HTB)和美沙拉嗪与4-HTB的混合物治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的疾病效能得分。 
附图6显示的是用化合物XXVII、单独用美沙拉嗪、单独用4-羟基硫代苯甲酰胺(4-HTB)和美沙拉嗪与4-HTB的混合物治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的髓过氧化酶(MPO)活性。 
附图7显示的是用50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的髓过氧化酶(MPO)活性。 
附图8显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中的疾病效能得分。 
附图9显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中结肠肿瘤坏死因子(TNF-α)mRNA表达。 
附图10显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中干扰素γ(IFN-γ)mRNA表达。 
附图11显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中各种白细胞介素(IL)mRNA、即IL-1、-2、10和-12mRNA表达。 
附图12显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中RANTES mRNA的结肠水平。 
附图13显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中结肠的COX-1和COX-2 mRNA表达。 
附图14显示的是用载体(1％CMC)、50mg/kg美沙拉嗪和等剂量的本发明的化合物XXXV治疗后，在具有TNBS-诱导性结肠炎的小鼠中结肠的eNOS和iNOS mRNA表达。 
附图15(a)和(b)显示的是分别使用美沙拉嗪和本发明的化合物XXXV时，在内脏疼痛感知的大鼠模型中的感觉得分。 
附图16(a)和(b)显示的是分别使用美沙拉嗪和本发明的化合物XXXV时，在内脏疼痛感知的大鼠模型中的直肠内压。 
附图17显示的是在有或没有格列本脲的条件下美沙拉嗪、化合物XXXV和化合物XXVII的痛觉得分。 
附图18显示的是化合物XXXV、化合物XXVII、美沙拉嗪、ADT-OH和4-HBT的痛觉得分。 
附图19显示的是在胃内施用阿司匹林应答中的白细胞粘附。 
附图20是试验的末期(第60-65分钟)白细胞粘附的条形图。 
附图21是一个条形图，显示的是半胱氨酸、ADT-OH、化合物XXXV、4-HTB和化合物XXVII的H2S产生。 
附图22是浓度-应答曲线，显示的是本发明的H2S释放部分的血管舒张作用。 
优选实施方案的详述 
现在参照本文所述的优选实施方案描述本发明。但是应当理解的是，这些实施方案的目的是解释说明本发明，而不是意欲对权利要求定义的本发明的范围构成限制。 
本发明的化合物包含两个活性部分，4-或5-ASA和硫化氢释放部分，它们之间通过偶氮、酯、酸酐、硫酯或酰胺键连接在一起。偶氮还原酶的存在使得可以从偶氮键前药中释放4-或5-ASA，因此靶向递送到结肠中，并同时减少系统吸收。类似地，羧基肽酶和氨基肽酶A 的存在也使得可以分别从酯和酰胺前药中释放4-或5-ASA。酯酶和硫酯酶将会分别分裂酯和硫酯键。最后，脂肪酶将会分裂酸酐键。可以用已知的起始物质和试剂来制备本发明的化合物。 
本发明的化合物可以用于预防或治疗各种疾病，特别是GI道的炎症，包括但不限于，口腔炎症例如粘膜炎、感染性疾病(例如，病毒、细菌和真菌疾病)和克劳恩病、食管的炎症例如食管炎、化学伤导致的疾病(例如，摄取碱液)、胃食管返流疾病、胆汁酸返流、巴雷特食管、克劳恩病和食管狭窄、炎症例如胃炎(例如，幽门螺旋杆菌、酸-消化性疾病和萎缩性胃炎)、乳糜泻、消化性溃疡病、胃的癌前期病变、非溃疡性消化不良和克劳恩病、胃部的炎症例如克劳恩病、细菌生长过度、消化性溃疡病、和肠裂、结肠的炎症例如克劳恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠综合征、传染性结肠炎(例如，假膜性结肠炎例如难辨羧菌结肠炎、沙门氏菌肠炎、志贺氏杆菌感染、耶尔森菌病、隐孢子虫病、微孢子虫感染和病毒感染)、辐射诱导的结肠炎、免疫妥协的宿主中的结肠炎(例如，盲肠炎)、结肠的癌前期病变(例如，发育异常、肠的炎症和结肠息肉)、直肠炎、与痔疮有关的炎症、痉挛性肛部痛、直肠裂；肝、胆囊和/或胆道疾病例如胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化和胆囊炎；和肛痈。 
根据要治疗的特定情况或疾病状态，患者可以以任何适当的治疗有效和安全的量来施用本发明的化合物，这是本领域技术人员很容易即可确定的。最理想地，这些化合物以每日约1到约2000mg的剂量范围，以单或多剂量施用，尽管根据要治疗的患者的体重和情况及所选择的具体施用途径可以进行必要的改变。但是，最理想地，剂量水平的范围是约0.1到约100mg/kg，优选约5到90mg/kg，最优选约5到50mg/kg。但是根据要治疗的患者的体重、情况及它们对所述药物的个体应答，以及所选择的药物制剂的类型和在进行施用时的时间和间隔期，可以进行改变。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平就已经足够，而在另一些情况中，可以使用更大的剂量而不产生任何有害的副作用，条件是该大剂量要首先分成几个小剂量以进行全 天的施用。 
本发明的化合物可以以任何药物制剂的形式施用，其性质取决于施用的途径。可以通过常规方法，使用相容的、药学可接受的赋形剂或载体来制备这些药物组合物。这些组合物的例子包括胶囊、片剂、透皮贴剂、锭剂、糖锭、喷雾剂、糖浆、粉末、颗粒、凝胶、酏剂、栓剂等等，制备临时溶液、可注射制剂、直肠、眼部、阴道制剂等等。优选的施用途径是口和直肠途径。 
当用于口服时，可以使用的片剂包含各种赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸以及各种崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、海藻酸和某些复合硅酸盐、以及粒状粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，为进行压片可以使用润滑剂例如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石。相似类型的固体组合物也可以在胶囊中使用填充剂，与其相关的优选物质还包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。当希望水性混悬液和/或酏剂用于口服时，活性成分可以与增甜剂或调味剂、着色物质和乳化剂和/或悬浮剂(如果需要)组合，与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合在一起。 
可以将剂型设计为立即释放、控制释放、延长释放、延迟释放或靶向延迟释放。这些术语的定义是本领域技术人员已知的。此外，该剂型的释放曲线会受到聚合性混合物的组成、包衣性基质组成、多颗粒组成、包衣性多颗粒组成、基于离子交换树脂的组成、基于渗透作用的组成或生物可降解性聚合物的组成的影响。不希望受理论的束缚，据信，可以通过有利的扩散、溶解、侵蚀、离子交换、渗透或其组合影响释放。 
当胃肠外施用时，可以施用活性化合物的芝麻或花生油或水性丙二醇溶液。如果必要，水性溶液应当是适当缓冲的(优选pH大于8)，液体稀释剂首先是等张的。水性溶液是适合静脉注射的目的。在无菌条件下制备所有这些溶液都是通过本领域普通技术人员公知的标准制药技术很容易即可完成的。 
下面非限制性的实施例进行了进一步的描述，能够使本领域普通技术人员制备和使用本发明。 
化合物的制备
实施例1 
2-羟基-5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基偶氮基]-苯甲酸(4)[式II的化合物]的合成 
Figure S2006800251569D00261
(4-丙烯基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-丙烯基-苯基胺(1)(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_0
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到(4-丙烯基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)(90％收率)。 
5-(4-氨基-苯基)-[1，2]二硫杂环戊烯-3-硫酮(3)的合成 
在二甲基甲酰胺(500ml)中加热(4-丙烯基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2，4.5mmol)和硫(31.5mmol)8小时；除去溶剂后残留物几乎完全溶于甲苯。尝试用2N的氢氧化钠水溶液萃取甲苯液，得到橘色固体状的沉淀。将该产品溶于沸水中，在室温下用4N盐酸处理30分钟，加入4N NaOH得到所需的产品(3)(收率55％)。 
2-羟基-5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基偶氮基]-苯甲酸(4)的合成 
将5-(4-氨基-苯基)-[1，2]二硫杂环戊烯-3-硫酮(3，0.56mmol)溶解于5ml的浓HCl和2.5ml水的混合物中，用亚硝酸钠(0.56mmol)溶液重氮化。其间，将水杨酸(0.56mmol)、氢氧化钾(1.12mmol)和碳酸钠溶于水中。将重氮混悬液分批加入到水杨酸的碱性溶液中，在整个反应其间通过加入另外量的氢氧化钾溶液维持碱性在足够高的水平。在2天后，将反应混合物在50℃下加热30分钟，通过HCl和滤除沉淀重氮化合物(4)(收率85％)，得到式II的化合物，2-羟基-5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯3-基)-苯基偶氮基]-苯甲酸。 
实施例2 
2-羟基-4-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基偶氮基]-苯甲酸(2)[式II的化合物]的合成 
Figure S2006800251569D00271
2-羟基-4-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基偶氮基]-苯甲酸(2)的合成 
将4-氨基-2-羟基-苯甲酸(1，1mmol)溶解于10mL浓HCl和5mL水的混合物，用亚硝酸钠(1mmol)溶液重氮化。将重氮混悬液分批加入到5-苯基-[1，2]二硫杂戊烯-3-硫酮(1mmol)的二甲基甲酰胺溶液中。2天后，将反应混合物在50℃下加热30分钟。在冷却后，通过HCl和滤除沉淀重氮化合物(2)(收率65％)，得到式II的化合物，2-羟基-5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基偶氮基]-苯甲酸。 
实施例3 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(4)[式XXXV的化合物]的一般合成过程 
5-对羟基苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)的合成 
将茴香脑(1)(32.5g，0.21mol)和硫(45g，1.40mol)在二甲基甲酰胺(250ml)中加热8小时；除去溶剂后残留物几乎完全溶于甲苯。尝试用2N的氢氧化钠水溶液萃取甲苯液，得到橘色固体状的沉淀(8.5g)，m.p.超过300℃。将该产品溶于沸水中，在加入盐酸后得到橙色沉淀(2)(50％收率)，m.p.188-189℃。1H NMR(DMSO)δ6.86(d，2H)，7.68(s，1H)，7.75(d，2H)，10.51(s，-OH)；MS(ESI)，m/z 225(M-)。 
Figure S2006800251569D00282
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25mL二
Figure 2006800251569_1
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗 涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)的合成 
在室温下，将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(4)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(2)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入5-对-羟基苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用40％TFA的CH2Cl2溶液处理粗中间体(3)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物3。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到4-或5-氨基-2-羟基苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(4)[式XXXV的化合物](40％收率)。 
化合物5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(4)：1H NMR(DMSO)δ7.07(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46(d，2H)，7.79(s，1H)，7.85(s，1H)，8.01(d，2H)，10.35(s，-OH)；MS(ESI)，m/z 362(M+)。 
实施例4 
2-(叔丁氧羰基)-4-或5-氨基苯基碳酸氢酯(5) 
3-(叔丁氧羰基)-4-或5-羟基苯基-氨基甲酸(6)的一般合成过程 
Figure S2006800251569D00301
4-或5-氨基-2-乙氧基羰基氧-苯甲酸(1)和4-或5-乙氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(2)的合成 
在装配干燥管的圆底烧瓶中将4-或5-氨基水杨酸(3.0mmol)溶解于40mL氯仿中。逐渐加入氯甲酸乙酯(3.0mmol)，将该溶液回流2小时。真空蒸发氯仿，然后将残留物吸收到醚中。用木炭给醚相脱色，过滤，真空除去溶剂。然后将所得到的残留物溶解于乙醇中，用正己烷沉淀回收粗油状半固体的产物。在硅胶上通过快速色谱法纯化粗产品，用乙醚/己烷(73，v/v)洗脱，得到标题化合物4-或5-氨基-2-乙氧基羰基氧-苯甲酸(1：收率58％)和4-或5-乙氧基羰基氨基-2-羟基苯甲酸(2：收率34％)。 
4-或5-氨基-2-乙氧基羰基氧-苯甲酸叔丁基酯(3)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向(1)(3.0mmol)的50ml二甲基甲 酰胺溶液中加入羟基苯丙三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向该反应混合物中加入叔丁醇(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脱，由此得到4-或5氨基-2-乙氧基羰基氧-苯甲酸叔丁基酯(3)(55％收率)。 
4-或5-乙氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(4)的合成 
根据所报道的得到化合物(3)的方法得到化合物(4)。收率：74％ 
2-(叔丁氧羰基)-4-或5-氨基苯基碳酸氢酯(5)的合成 
向化合物(3)(3.5g；0.011mol)的乙醇(80ml)溶液中加入NaOH1N(40ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用HCl 1N中和该溶液。除去乙醇，并用乙酸乙酯(3×150ml)进行萃取；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂：得到白色固体状的2-(叔丁氧羰基)-4-或5-氨基苯基碳酸氢酯(5)(3g；0.010mol；收率：89％)。 
3-(叔丁氧羰基)-4-或5-羟基苯基-氨基甲酸(6)的合成 
根据所报道的得到化合物(5)的方法得到化合物(6)。收率：91％ 
实施例5 
4-或5-氨基-2-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基氨基甲酰氧基)-苯甲酸(11)[式XXII的化合物]、4-或5-[3-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基)-脲基]-2-羟基-苯甲酸(12)的一般合成过程 
5-硫代-L-谷酰胺-OtBu(2)的合成 
将L-谷酰胺-OtBu·HCl(1)(1.2mmol；0.3g)和Lawesson试剂(0.75mmol；0.3g)加入到苯(20mL)中，将混合物回流下加热15分钟。然后冷却该反应，真空蒸发。在100g的硅胶上进行粗产品的色谱处理，用乙酸乙酯和正己烷的混合物洗脱。得到0.2g(76％收率)白色固体状的的产品(2)：1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，1.8-2.8(m，5H)，4.0-4.8(m，3H)；MS(ESI)，m/z 219(M+)。 
Figure S2006800251569D00331
2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向(5)(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_2
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)(80％收率)。 
3-(叔丁氧羰基)-4-或5-羟基苯基-氨基甲酸(8)的合成 
在室温下，将化合物6(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(8)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基氨基甲酰氧基)-苯甲酸(11)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向(7)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入2-氨基-4-硫代氨基甲酰-丁酸叔丁基酯(3.0mmol)和三乙胺(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用40％TFA的CH2Cl2溶液处理粗中间体(9)。2小时后除去 溶剂，得到粗残留物状的化合物(11)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到4-或5-氨基-2-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基氨基甲酰氧基)-苯甲酸(11)[式XXII的化合物](45％收率)。 
4-或5-[3-(1-羧基-3-硫代氨基甲酰-丙基)-脲基]-2-羟基-苯甲酸(12)的合成 
根据所报道的得到化合物(11)的方法得到化合物(12)。收率：38％ 
实施例6 
4-或5-氨基-2-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯氧基羰基氧]-苯甲酸(15)[式IV的化合物] 
2-羟基-4-或5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯氧基羰基氨基]-苯甲酸(16)[式V的化合物]的一般合成过程 
Figure S2006800251569D00351
5-对羟基苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)的合成 
将茴香脑(1)(32.5g，0.21mol)和硫(45g，1.40mol)在二甲基甲酰胺(250ml)中加热8小时；除去溶剂后残留物几乎完全溶于甲苯。尝试用2N的氢氧化钠水溶液萃取甲苯液，得到橘色固体状的沉淀(8.5g)，m.p.超过300℃。将该产品溶于沸水中，在加入盐酸后得到橙色沉淀(2)，(收率50％)，m.p.188-189℃。1H NMR(DMSO)δ 6.86(d，2H)，7.68(s，1H)，7.75(d，2H)，10.51(s，-OH)；MS(ESI)，m/z 225(M-)。 
Figure S2006800251569D00361
2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向(5)(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_3
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)(80％收率)。 
3-(叔丁氧羰基)-4-或5-羟基苯基-氨基甲酸(8)的合成 
在室温下将化合物6(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(8)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯氧基羰基氧基]-苯甲酸(15)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向(7)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入5-对-羟基苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留 物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用40％TFA的CH2Cl2溶液处理粗中间体(13)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(15)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式IV的化合物4-或5-氨基-2-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)苯氧基羰基氧基]-苯甲酸(15)，(45％收率)。 
2-羟基-4-或5-[4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯氧基羰基氨基]-苯甲酸(16)的合成 
根据所报道的得到化合物(15)的方法得到化合物(16)，式V的化合物。收率：38％ 
实施例7 
4-或5-氨基-2-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氧基}- 
苯甲酸(19)[式的化合物XIV] 
2-羟基-4-或5-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氨基}- 
苯甲酸(20)[式XIII的化合物] 
Figure S2006800251569D00381
(对-羟基苯基)-二硫代磷酸酐的合成 
将155-158℃，下将红P(4g；0.129mol)、S(4g；0.125mol)和PhOH(4g；0.042mol)加热5.5小时，在室温下冷却反应混合物，收集沉淀(5.5g，34％收率)。m.p.224-226℃。NMR和MS分析与对-羟基苯基二硫代磷酸酐相符。 
Figure S2006800251569D00391
2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向(5)(10.0mmol)的25ml二烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)(80％收率)。 
3-(叔丁氧羰基)-4-或5-羟基苯基-氨基甲酸(8)的合成 
在室温下，将化合物6(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(8)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氧}-苯甲酸(19)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向(7)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入对-羟基苯基二硫代磷酸酐(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用40％TFA的CH2Cl2溶液处理粗中间体(17)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物 (19)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XIV的化合物，4-或5-氨基-2-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氧基}-苯甲酸(19)(65％收率)。 
2-羟基-4-或5-{4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯氧基羰基氨基}-苯甲酸(20)的合成 
根据所报道的得到化合物(19)的方法得到化合物(20)，式XIII的化合物。收率：48％ 
实施例8 
4-或5-氨基-2-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氧基)-苯甲酸(23)[式XXVIII的化合物] 
2-羟基-4-或5-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氨基)-苯甲酸(24)[式XXIX的化合物]的一般合成过程 
Figure S2006800251569D00411
2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向(5)(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_5
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯 (15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到2-(叔丁氧羰基)-4-或5-叔丁氧羰基氨基苯基碳酸氢酯(7)(80％收率)。 
3-(叔丁氧羰基)-4-或5-羟基苯基-氨基甲酸(8)的合成 
在室温下将化合物(6)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(8)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氧基)-苯甲酸(23)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向(7)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入4-羟基-硫代苯甲酰胺(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用40％TFA的CH2Cl2溶液处理粗中间体(21)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(23)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XXVII的化合物4-或5-氨基-2-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氧基)-苯甲酸(23)(71％收率)。 
2-羟基-4-或5-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰基氨基)-苯甲酸(24)的合成 
根据所报道的得到化合物(23)的方法得到化合物(24)，式XXIX 的化合物。收率：68％ 
实施例9 
2-(4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酰基氨基)-4-硫氨基甲酰-丁酸 
(6)[式的化合物XXI]的一般合成过程 
5-硫-L-谷酰胺-OtBu(2)的合成 
将L-谷酰胺-OtBu·HCl(1)(1.2mmol；0.3g)和Lawesson试剂(0.75mmol；0.3g)加入到苯(20mL)中，将混合物回流下加热15分钟。然后冷却该反应，真空蒸发。在100g的硅胶上进行粗产品的色谱处理，用乙酸乙酯和正己烷的混合物洗脱。得到0.2g(76％收率)白色固体状的产品(2)：1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)，1.8-2.8(m5H)，4.0-4.8(m，3H)；MS(ESI)，m/z 219(M+)。 
Figure S2006800251569D00432
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol) 的25ml二
Figure 2006800251569_6
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)的合成 
在室温下，将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
2-(4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酰基氨基)-4-硫代氨基甲酰-丁酸(6)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入2-氨基-4-硫代氨基甲酰-丁酸叔丁基酯(3.0mmol)和三乙胺(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2 溶液处理粗中间体(5)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(6)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XXI的化合物2-(4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酰基氨基)-4-硫代氨基甲酰-丁酸(6)，(80％收率)。MS(ESI)，m/z 298(M+)。 
实施例10 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-硫代氨基甲酰-苯基酯(8)[式XXVII的化合物]的一般合成过程 
Figure S2006800251569D00451
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_7
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)的合成 
在室温下将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-硫代氨基甲酰-苯基酯(8)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入4-羟基-硫代苯甲酰胺(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用40％TFA的CH2Cl2溶液处理粗中间体(7)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(8)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XXVII的化合物4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-硫代氨基甲酰-苯基酯(8)，(48％收率)。 
实施例11 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯基酯(10)[式XVII的化合物]的一般合成过程 
Figure S2006800251569D00461
(对-羟基苯基)二硫代磷酸酐的合成 
将155-158℃下，将红P(4g；0.129mol)、S(4g；0.125mol)和PhOH(4g；0.042mol)加热5.5小时；在室温下冷却反应混合物，收集沉淀(5.5g，34％收率)。m.p.224-226℃。NMR和MS分析与对-羟基苯基二硫代磷酸酐相符。 
Figure S2006800251569D00471
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_8
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)的合成 
在室温下，将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冰10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯基酯(10)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入对-羟基苯基二硫代磷酸酐(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机 械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2溶液处理粗中间体9。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物10。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XVII的化合物4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-[4-(4-羟基-苯基)-2，4-二硫代-2λ5，4λ5 -[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷-2-基]-苯基酯(10)，(73％收率)。 
4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸巯基乙磺酸酯(2)的合成 
Figure DEST_PATH_G200680025156920080425D000021
在惰性气氛和20-25℃下，在30-45分钟内将亚硫酸2-巯基-乙基酯(0.1mol)的100m l乙酸乙酯混合物加入到4-或5-氨基水杨酸(1)(0.1mole，在100ml乙酸乙酯中)溶液中。然后将混合物在0-5℃下搅拌1小时，过滤得到4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸巯基乙磺酸酯(2)(收率98％)。 
实施例12 
4或5-氨基-2-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氧基)-苯甲酸(3)[式XII的化合物]的合成 
Figure S2006800251569D00491
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_9
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4或5-氨基-2-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氧基)-苯甲酸(3)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(2)(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2溶液处理粗中间体(2)。2小时后 除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(3)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XII的化合物4或5-氨基-2-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氧基)-苯甲酸(3)，(52％收率)。 
实施例13 
与2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸形成的4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐 
(4)[式X的化合物]的合成 
Figure S2006800251569D00501
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸的合成(1) 
在搅拌和0℃下，在半小时内向5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_10
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)的合成 
在室温下，将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2 ×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
与2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸形成的4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(4)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2溶液处理粗中间体(3)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物4。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式X的化合物，与2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸形成的4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(4)，(68％收率)。 
实施例14 
4或5-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(5)[式XI的化合物]的合成 
Figure S2006800251569D00521
4或5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_11
烷和12.5ml水溶液中加入Na2CO310％(15mL)和Fmoc-OSu(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(90％收率)。 
4或5-氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸叔丁基酯(3)的合成 
在室温下将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(7psi)下搅拌24小时。用冷的10％NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1∶1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)。用二乙胺(33％)的THF溶液处理粗中间体(2)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(3)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到4或5-氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸叔丁基酯 (3)，(67％收率)。 
4或5-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(5)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向2-乙酰氨基-3-巯基-丙酸(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯丙三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入4或5-氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸叔丁基酯(3)(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2溶液处理粗中间体4。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(5)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XI的化合物，4或5-(2-乙酰氨基-3-巯基-丙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(5)，(78％收率)。 
实施例15 
4或5-氨基-2-(2-巯基-乙氧基磺酰氧基)-苯甲酸(3)[式XXXIV的化合物]的合成 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向4-或5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_12
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4或5-氨基-2-(2-巯基-乙氧基磺酰氧基)-苯甲酸(3)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向硫酸单-(2-巯基-乙基)酯(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(3.3mmol)和DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(2)(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2溶液处理粗中间体(2)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物3。将残留物负载到硅胶柱上， 并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XXXIV的化合物，4或5-氨基-2-(2-巯基-乙氧基磺酰氧基)-苯甲酸(3)，(57％收率)。 
实施例16 
与硫酸单-(2-巯基-乙基)酯形成的4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐 
(4)[式XXXIII的化合物]的合成 
Figure S2006800251569D00551
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)的合成 
在搅拌和0℃下，在半小时内向5-氨基水杨酸(10.0mmol)的25ml二
Figure 2006800251569_13
烷和12.5ml水溶液中加入三乙胺(15.0mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(15.0mmol)。在室温下机械搅拌反应混合物24小时。在蒸发溶剂后，向残留物中滴加3M HCl(15mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(9/1)洗脱，由此得到4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(1)(80％收率)。 
4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)的合成 
在室温下将化合物(1)(12.0mmol)、浓H2SO4(6.0mmol)和DCM(100mL)在异丁烯气体(5psi)下搅拌6小时。用冷的10％NaHCO3(2×100 mL)和盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物溶解于1：1 MeOH/CCl4(400mL)中，用水(300mL)洗涤，然后用1∶1MeOH/水(2×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发得到白色固体(2)，将其通过DCM/己烷重结晶(83％收率)。 
与硫酸单-(2-巯基-乙基)酯形成的4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(4)的合成 
在搅拌和0℃下，在1小时内向4-或5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁氧基-苯甲酸(2)(3.0mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入DCC(3.3mmol)。向反应混合物中加入硫酸单-(2-巯基-乙基)酯(3.0mmol)，在0℃下机械搅拌3小时，在室温下机械搅拌72小时。过滤后，减压蒸发滤液以除去溶剂。将这样得到的油状残留物溶解于乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用TFA(40％)的CH2Cl2溶液处理粗中间体(3)。2小时后除去溶剂，得到粗残留物状的化合物(4)。将残留物负载到硅胶柱上，并用CH2Cl2/MeOH(8/2)洗脱，由此得到式XXXIII的化合物，与硫酸单-(2-巯基-乙基)酯形成的4或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(4)，(68％收率)。 
化合物的表征
实施例17 
5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯[本申请称作化合物XXXV] 
Figure S2006800251569D00561
在具有荧光指示剂的Macherey-NagelTM硅胶50板上进行薄层色谱法，用UV光(254nm)使该板显影。将KieselgelTM 60用于柱色谱法。 所有试剂都购自Aldrich-Sigma Chemical Company并且不纯化即使用。溶剂是分析试剂级或更高纯度，并使用所提供的溶剂。将溶液用Na2SO4干燥，使用BuchiTM R-114旋转蒸发仪来真空除去溶剂。通过质子1H-NMR和13C-NMR光谱来分光确认结构。在Varian Mercury Plus 400仪器上记录光谱。在DMSO中记录光谱。当适当时，下列的缩写是用于描述峰形：s(单峰)、d(双峰)。化学位移是用Me4Si作为内标。在Applayed BiosystemTM API 2000质谱仪上进行所合成产品的质谱分析。用KoflerTM热台仪确定熔点，并且未校准。 
1H NMR(DMSO)δ7.07(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46(d，2H)，7.79(s，1H)，7.85(s，1H)，8.01(d，2H)，10.35(s，-OH)； 
13C NMR(DMSO)δ114.6，119.6；123.9；127.7；128.7；129.4；129.8；136.1；153.8；158.8，165.4；173.2；189.7，216.2MS(EI)，m/e 362(M+)； 
m.p：93-95℃。 
实施例18 
5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-硫代氨基甲酰-苯基酯[本申请称作化合物XXVII] 
在具有荧光指示剂的Macherey-Nagel硅胶50板上进行薄层色谱法，用UV光(254nm)使该板显影。将Kieselgel 60用于柱色谱法。所有试剂都购自Aldrich-Sigma Chemical Company并且不纯化即使用。溶剂是分析试剂级或更高纯度，并使用所提供的溶剂。将溶液用Na2SO4上干燥，使用Buchi R-114旋转蒸发仪来真空除去溶剂。通过质子1H-NMR和13C-NMR光谱来分光确认结构。在Varian Mercury Plus400仪器上记录光谱。在DMSO中记录光谱。当适当时，下列的缩写是 用于描述峰形：s(单峰)、d(双峰)。化学位移是用Me4Si作为内标。在Applayed Biosystem API 2000质谱仪上进行所合成产品的质谱分析。用Kofler热台仪确定熔点，并且未校准。 
1H NMR(DMSO)：δ7.03(d，1H)，7.31(d，2H)，7.32(s，1H)，7.71(d，1H)，7.97(d，1H)，9.55(s，NH2)，9.91(s，NH2)，10.25(s，-OH)； 
13C NMR(DMSO)：δ114.4，119.5，122.1，122.7，129.2，129.5，138.1，152.1，157.7，165.9，189.7，199.7 
MS(EI)，m/e 289(M+)； 
m.p.：193-195℃。 
化合物的测试
实施例19 
在小鼠的TNBS-诱导的结肠炎中2-羟基-5-氨基-苯甲酸4-(硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯盐酸盐(化合物XXXV)的剂量 
范围研究 
在下列实施例中使用结肠炎的标准试验动物模型，其中结肠炎是给小鼠结肠内施用2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)而诱导的。已经公开了该模型的更详细描述(Santucci等人(2003)Gastroenterology 1241381-94)，将其通过参考引入本文。简言之，给6-8周大的Balb/c小鼠结肠内施用1.5mg剂量的在0.1mL 30％乙醇中的TNBS。将小鼠随机分成几个治疗组(每组n＝6)。在开始1小时后并继续在5天的每12小时里，用载体(1％羧甲基纤维素(CMC))、5-ASA(美沙拉嗪)(25、50或75mg/kg)或等剂量的2-羟基-5-氨基-苯甲酸4-(硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯盐酸盐(化合物XXXV)(130mg/kg)或用该剂量的66％(100mg/kg)、50％(66mg/kg)和25％(33mg/kg)口服治疗小鼠。在实验的最后一天评价(双盲)小鼠的腹泻和大便潜血的存在，并测定它们的体重。基于这些数据计算“疾病效能得分”(0到4分，如上所述在纸上标出)。在处死后，切断结肠样品以测定髓过氧化酶的 活性作为粒细胞渗透的标志。将所有结果与由健康小鼠得到的结果进行比较。 
疾病效能得分和MPO活性的结果分别如附图1和附图2所示。附图1表明，在50mg/kg和75mg/kg的等剂量下在降低活性得分方面化合物XXXV优于美沙拉嗪。此外，如附图2所示，在所试验的最高剂量时MPO活性显著降低(几乎达一半)。 
实施例20 
化合物XXXV与单用5-ASA(美沙拉嗪)、单用(ADT-OH)和美沙拉嗪 
与ADT-OH的混合物的疾病活性指数和MPO活性的比较 
附图3和4显示的是在使用上述的相同结肠炎的试验动物模型时的疾病活性指数和MPO活性，其中将化合物XXXV(130mg/kg)与等剂量的其两个组分-美沙拉嗪(50mg/kg)和5-对-羟基苯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)(80mg/kg)，以及美沙拉嗪(50mg/kg)和ADT-OH(80mg/kg)的混合物进行了比较。相对于载体-治疗组*p＜0.05。每组包含至少5只大鼠。 
附图3表明，在减轻疾病症状方面，化合物XXXV的效力几乎是单用美沙拉嗪、单用ADT-OH或美沙拉嗪和ADT-OH的混合物的2倍。此外，附图4表明，如粒细胞渗透降低所指示(MPO活性降低)，化合物XXXV显著减轻了炎症。 
实施例21 
5-氨基-2-(4-硫代氨基甲酰-苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII)的疾病活性指数和MPO活性的比较 
附图6和7显示的是在使用上述的相同结肠炎的试验动物模型时的疾病活性指数和MPO活性，其中将化合物XXVII(100mg/kg)与等剂量的其两个组分-美沙拉嗪(50mg/kg)和4-羟基硫代苯甲酰胺(4-HTB)(50mg/kg)、以及单用美沙拉嗪(50mg/kg)和单用(4-HTB)(50mg/kg)的混合物进行了比较。相对于载体-治疗组*p＜0.05。每组包含 至少5只大鼠。 
附图5表明，在减轻疾病症状方面，化合物XXVII的效力几乎是单用美沙拉嗪、单用4-HTB或美沙拉嗪和4-HTB的混合物的3倍。此外，附图6表明，如粒细胞渗透降低所指示(MPO活性降低)，化合物XXVII显著减轻了炎症。 
实施例22 
美沙拉嗪和化合物XXXV对小鼠TNBS-诱导的结肠炎的作用 
使用上述的相同模型。在本实施例中，将美沙拉嗪(50mg/kg)的作用与等剂量的化合物XXXV进行了比较。除了通过疾病效能得分和MPO活性测定结肠炎的严重度外，处理组织以测定炎症细胞因子和其他介质的很多基因。 
特别地，可以如Wallace等人(1999)Gastroenterology 117：557-566所述，测定mRNA在小鼠的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、结肠白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-10、IL-12、p40、RANTES、环氧合酶(COX)-1、COX-2、构成性内皮氧化亚氮合酶(eNOS)和可诱导性NOS(iNOS)中的表达，通过参考引入本文。 
简言之，使用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)来检测和定量特定细胞因子/趋化因子/酶的mRNA。使用甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为mRNA表达的“持家基因”(即，作为内对照物)。对于每个样品，获得靶基因扩增与GAPDH扩增的比例(通过在凝胶上进行密度测定来测定每种的表达)。然后将治疗组的组织中靶基因的相对扩增(表达)与健康对照组的组织中的表达进行比较。这样，附图7-14显示的数据表示的是靶基因的相对表达(标准化为GAPDH表达)，表示为与健康对照组中表达的比。 
根据附图7-14，值得注意的是，在每个终点，化合物XXXV都优于美沙拉嗪。特别让人感兴趣的是，化合物XXXV抑制了几种与炎性肠病的发病机制有关的炎症前细胞因子和趋化因子的mRNA表达。但是，化合物XXXV不会抑制抗炎细胞因子IL-10mRNA的表达。 
此外，化合物XXXV抑制COX-1和COX-2 mRNA。COX-1和COX-2与前列腺素的合成有关，而前列腺素对于炎症是很重要的。此外，化合物XXXV也抑制了eNOS和iNOS mRNA。而eNOS和iNOS都与GI道的疾病有关。 
实施例23 
化合物XXXV与美沙拉嗪在体外的抑制HT-29人结肠癌细胞生存能 
力中的作用的比较 
用标准方法让HT-29细胞在培养基中生长。将该细胞暴露在载体(DMSO)、美沙拉嗪或化合物XXXV中。试验的浓度范围是0.1到10μM，每个浓度在6个孔中试验。在暴露在试验药物中72小时后，用MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑
Figure 2006800251569_14
溴化物]分析(Carmichael等人(1978)Cancer Res.47，936-942，通过参考引入本文)测定细胞的生存能力。细胞生存能力的比率计算为载体(DMSO)-治疗细胞的百分比，结果在表1中给出。 
表1 
浓度(μM) 
    药物   0.1     1     10
    美沙拉嗪   103.8±2.5   101.2±3.5   91.1±3.2
    XXXV   88.4±2.9**   87.3±2.3**   79.6±1.9**
**相对于美沙拉嗪-治疗组(相同浓度)，p＜0.01 
实施例24 
化合物XXXV与美沙拉嗪在内脏痛觉的大鼠模型中的作用的比较 
在下列实施例中使用内脏痛觉的大鼠模型，过敏性肠综合征的临床前模型。将大鼠(雄性，Wistar，200-250g，得自Charles River，Monza，Italy)置于塑料笼子中，并保持在12小时光/暗循环的可控条件下，其中在7.00AM开灯。随意取用自来水和标准实验室食物。在实验前，在有机玻璃笼中每天花费2-3个小时分别训练大鼠，共2-3 天。这使它们能适应该限制活动的环境。在进行结肠直肠膨胀(CRD)记录前12小时禁食。在清醒的大鼠中进行试验，并以双盲方式进行，观测者不知道施用给每个动物的药物的属性。 
在实验日，用醚吸入剂使大鼠镇静，从痔环处向直肠中插入2cm的2cm长的乳胶气球，并在尾部的基部固定。通过双筒插管将该气球与压强传感器连接，以通过计算机(PowerLab PC，A.D.Instruments，Milford，MA，USA)连续监测直肠压力，并将该气球与为气球充气/放气的注射器相连。然后将大鼠置于突起的PlexiglasTM平台上的较小笼子(20×8×8cm)里，并使其醒来，并适应1小时。在从镇静中恢复后，让动物进入CRD过程，试验其行为反应。在实验的前一晚将气球膨胀，并保持过夜，以使乳胶伸展并使气球变得适应。 
每5分钟进行20秒的CRD，从0.4ml的水开始，以0.4ml的增量达到1.6ml的水。为了实现结肠参数和感觉的精确测定，在每个强度下膨胀2次，将每个动物的数据平均来进行分析。每个动物经历两组的CRD。在第一序列的CRD(0.4mL-1.6ml水)20分钟后，腹膜内施用药物(i.p.)，并进行第二组的CRD。分析第一和第二组的CRD期间的行为反应并比较。 
用半定量得分(1)，通过测定腹部停药反射(AWR)来评价对CRD的行为反应。AWR是与内脏运动反射类似的无意识运动反射，但是它有极大的好处，与后者相反，它不需要在腹部肌肉中进行腹部手术来植入记录电极和电线，而植入可能会导致附加的致敏(参见Ness，T.J.和Gebhart，G.F.(1990)Pain 41：167-234，通过参考引入本文)。 
AWR的测定包括双盲观测者目测动物对分级CRD的反应和根据Al-Chaer，E.D.等人(2000)Gastroenterology 19：1276-85所述的行为级别判定AWR得分，其中将该文献通过参考引入本文，其中0级对应于对CRD没有行为反应，1级对应于固定后在开始刺激时有短暂的头部活动，2级对应于腹肌的轻度收缩，不过大鼠没有将腹部抬离平台，3级对应于腹肌有强烈的收缩，同时腹部抬离了平台，4级对应于腹肌的严重收缩(表现为身体成弓形和腹部抬起)及骨盆结构和阴囊 的严重收缩。 
用总共8只禁食大鼠确定美沙拉嗪和化合物XXXV对结肠顺应性和敏感性的作用。为了研究施用美沙拉嗪和化合物XXXV是否能恢复CRD诱导的疼痛，在第一序列CRD后，用100mg/kg i.p.剂量的美沙拉嗪和100mg/kg i.p.剂量的化合物XXXV治疗4只大鼠，然后重复第二组的CRD。这些试验的结果如附图15(a)和(b)所示。 
为确定美沙拉嗪和化合物XXXV对结肠平滑肌的作用，从结肠直肠内体积和压力并表达为mL/mmHg来获得CRD期间结肠直肠的顺应性。这些结果如附图16(a)和(b)所示。 
所有数据都表示为平均值±SEM，样品量是4只大鼠/组；通过Wilcoxon符号秩检验进行配对数据的统计学比较。认为小于5％的相关概率(p值)是显著的。 
附图15(a)和(b)表明，在减轻对结肠直肠膨胀应答的疼痛方面，化合物XXXV比美沙拉嗪(和载体)更为有效。此外，如附图16(b)所示，化合物XXXV成功地降低了直肠内压。 
因此，化合物XXXV已经显示了具有有效的抗炎活性，可以用于治疗消化道的各种炎症，以及特征在于内脏伤害感觉增加(伴随或不伴随有炎症)的功能性胃肠道疾病例如过敏性肠综合征、消化不良等等。 
实施例25 
在有或没有格列本脲时，化合物XXXV和化合物XXVII的痛觉得分 
将上述的内脏痛觉的大鼠模型用于比较在有或没有格列本脲时，化合物XXXV和化合物XXVII的痛觉得分，其中格列本脲是一种ATP-敏感性K+(KATP)通道的抑制剂。 
附图17显示的是在用载体、美沙拉嗪(100mg/kg)、化合物XXXV(100mg/kg)或化合物XXVII(100mg/kg)治疗大鼠的组中(每组至少5只)，对0.8mL的结肠直肠膨胀应答的痛觉得分。化合物XXXV和XXVII显著减轻了痛觉(相对于载体治疗组，*p＜0.05)，而美沙拉嗪没有显著作用。化合物XXXV和化合物XXVII对痛觉的减轻可以通过 用格列本脲(10mg/kg i.p.，30分钟前)预治疗来逆转，而格列本脲预治疗对载体或美沙拉嗪治疗组的痛觉没有影响，提示化合物XXXV和XXVI I的抗感受伤害活性是由ATP-敏感性K+(KATP)通道介导的。 
实施例26 
化合物XXXV和化合物XXVII与美沙拉嗪的痛觉得分的比较 
附图19显示的用与上述相同的疼痛模型试验的结果。将美沙拉嗪(50mg/kg)治疗的作用与等剂量的化合物XXXV(130mg/kg)、ADT-OH(80mg/kg)、化合物XXVII(100mg/kg)和4-HTB(50mg/kg)的作用进行比较。当与载体治疗组比较时，仅化合物XXXV和化合物XXVII显著地减轻了痛觉(*p＜0.05)。 
实施例27 
化合物XXXV和XXVII对体内白细胞与血管内皮粘附的作用 
如前详述(Wallace等人，(1993)Am.J.Physiol.265：993-998，通过参考引入本文)，用活体显微镜检查研究白细胞粘附。用戊巴比妥钠(60mg/kg i.p.)麻醉大鼠，沿腹部做烧伤切口。进行气管切开术以促进呼吸。将大鼠以仰卧位放置，通过腹部取出一节肠系膜。将该肠系膜小心地放置于光学可视、清晰的基座上，对一节2cm2的组织进行透照法。用盐-浸渍的纱布覆盖所有暴露的组织以使脱水最小。将基座的温度保持在37℃，用热的碳酸氢盐-缓冲盐水(pH 7.4)将肠系膜表面灌流。用活体显微镜(Nikon L25/0.35)和x10目镜观测肠系膜的微循环。选择直径为20到40μm的毛细血管后微静脉进行研究。装在显微镜(PanasonicTM digital 5000)上的摄像机将影像拍摄到了监测器上，用盒式磁带录像器记录影像以用于回放分析。在施用阿司匹林(基线)前5分钟、施用阿司匹林的时候(时间0-5)和每15分钟(共60分钟)时记录肠系膜微循环的影像。由5分钟时得到的血管的录像磁带影像，以白细胞的数量来双盲定量白细胞粘附，其中粘附的白细胞在30秒或更长时间里在血管壁上保持固定(表达为每100μm微静脉长 度)。在施用阿司匹林(或载体)前60分钟用化合物XXXV(130mg/kg)、化合物XXVII(100mg/kg)、美沙拉嗪(50mg/kg)或载体预治疗每组大鼠(每组至少5只)。将这些药物胃内给药。在一些试验中，在施用这些化合物前30分钟用格列本脲(10mg/kg i.p.)或载体治疗大鼠。 
附图19显示的是对胃内施用阿司匹林应答的白细胞粘附，和这些化合物的作用。相对于基线期所观测到的量，阿司匹林显著地增加了白细胞粘附(相对于载体+载体组，*p＜0.05)。用化合物XXXV，但不用美沙拉嗪预治疗防止了阿司匹林诱导的白细胞粘附增加。单用格列本脲不会影响白细胞粘附，并且也不会影响阿司匹林诱导的白细胞粘附的量。格列本脲对美沙拉嗪+阿司匹林治疗组也没有影响。但是，格列本脲逆转了化合物XXXV对阿司匹林诱导的白细胞粘附的抑制作用。 
附图20显示了在试验的最后时间(60-65分钟)的白细胞粘附。该图表明了化合物XXXV和化合物XXVII抑制阿司匹林诱导的白细胞粘附的能力，和格列本脲预治疗逆转了对白细胞粘附的抑制作用的能力。 
实施例28 
由5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯(化合物XXXV)和4-或5-氨基-2-(4-硫代氨基甲酰-苯氧 
基羰氧基)-苯甲酸(称作化合物XXVII)产生H2S 
检验了两种化合物-化合物XXXV和化合物XXVII-在三种不同条件下的H2S产生作用。也测定了H2S的浓度，其中H2S是由1mM浓度的L-半胱氨酸、化合物XXXV的H2S-释放部分、ADT-OH(5-(4-氨基-苯基)-[1，2]二硫杂环戊烯-3-硫酮、化合物XXVII的H2S-释放部分、4-HBT(4-羟基硫代苯甲酰胺)在1小时内产生的。在三种条件下测定H2S释放：(i)当化合物在缓冲液中时，(ii)当化合物在肝匀浆中时，和(iii)当化合物在肝匀浆和胱硫醚γ-裂解酶的抑制剂(PAG＝DL-炔丙基甘氨酸；2mM)中时。结果如附图13所示。与载体组的释放相比*p＜0.05。与相应的“匀浆”组相比，φp＞0.05。用前述(Khan等人 (1980)Microchem J.25：388-395，通过参考引入本文)的相同反应器确定H2S产生的酶容量。将2ml的分析反应混合物引入到反应器中。该混合物中包含1mM L-半胱氨酸(或化合物)、2mM吡哆醛5′-磷酸盐，100mM磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)。让恒定的氮气流经进气毛细管通过混合物。通过将管从冰浴转移到37℃的水浴中来开始反应。氮气流负载着硫化物酸进入包含4ml硫化物抗氧化缓冲(SAOB)溶液的第二反应器中，其中所述溶液包含pH 12.8[5]的2M KOH、1M水杨酸和0.22M抗坏血酸。在37℃下培养90分钟后，将1ml的10％三氯乙酸溶液加入到混合物中停止反应。通过在氮气流和37℃下再培养60分钟来移出混合物中的剩余H2S。用对硫化物敏感的电极(Model 9616 S2-/Ag+ 电极，Orion Research，Beverly，MA，USA)测定SAOB溶液中硫化物的浓度。对于受试化合物在肝匀浆中培养的研究，将100-150mg的分离的大鼠肝脏在1ml的冰冷T-PER蛋白质提取器中匀化。将匀浆以10％(wt/vol)浓度加入到反应混合物中。在酶反应前将DL-炔丙基甘氨酸2mM与肝匀浆在37℃下培养5分钟。Khan，S.U.Morris，G.F.和Hidiroglou，M.(1980)，Rapid estimation of sulfide in rumenand blood with a sulfide-specific ion electrode.Microchem J.25：388-395，通过参考引入本文。 
附图21的结果表明，本发明的4-或5-ASA衍生物，特别是化合物XXXV和XXVII具有下列的突出特征： 
1.该衍生物自然释放H2S(在缓冲液中)，这对于肠的局部作用是期望的。当仅在缓冲液中培养时，单用H2S-释放部分、ADT-OH和4-HTB、和L-半胱氨酸不会显著释放H2S； 
2.当存在于组织中时，H2S的释放更大； 
3.H2S从4-或5-ASA衍生物(而不是与N-乙酰半胱氨酸形成的4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸酐(式X))中释放的发生不依赖于内源性合成H2S的两种主要酶的活性(胱硫醚β-合酶和胱硫醚-γ-裂解酶)。这可以通过那些酶(PAG；DL-炔丙基甘氨酸)对化合物XXXV和化合物XXVII的H2S产生的抑制作用的缺乏来证明。相反，PAG显著抑制了 H2S从L-半胱氨酸中的释放； 
4.当使用1mM的化合物时，从化合物XXXV和化合物XXVII中产生的H2S的浓度是10-20uM。在患者服用常用剂量的药物后结肠腔中测定的美沙拉嗪浓度可高达5mM美沙拉嗪(Dig.Dis.Sci.1989；34：573-578)。H2S的内源性浓度可以高达160μM(Antioxid.RedoxSignal.2003；5，493-501)。化合物XXXV和XXVII释放的H2S的浓度在生理学范围内，因此使与H2S有关的毒性改变最小。但是，应当理解的是，当n-乙酰半胱氨酸是H2S释放部分(式X的化合物)时，由于从半胱氨酸会释放出更多H2S，因此将使用较低的剂量。 
实施例29 
H2S释放部分的血管舒张作用 
基本上用下列文献中所述的方法来进行下列试验：Bucci，M.等人(2004)Diabetic mouse angiopathy is linked to progressivesympathetic receptor deletion coupled to an enhanced caveolin-1expression.Arterioscler Thromb Vasc Biol 24-721-726，通过参考引入本文。处死CD-1小鼠，迅速切开胸主动脉并去除脂肪和结缔组织。切出1.5-2mm长的环，并固定在37℃的充满汽化的Krebs溶液(95％O2+5％CO2)的分离器官浴上(Fort 10 World PrecisionInstruments，USA)。用PowerLabTM数据采集系统(Ugo Basile，Italy)记录等张张力的改变。Krebs溶液的组成如下(mol/l)：NaCl 0.118，KCl 0.0047，MgCl2 0.0012，KH2PO4 0.0012，CaCl2 0.0025，NaHCO3 0.025和葡萄糖0.010。开始时拉伸环，直至达到1.5g的静止张力，并在调节张力的至少40分钟里让其平衡，当需要时达到1.5g，周期性地改变浴溶液。在初步研究中，发现1.5g的静止张力是与收缩剂刺激的最佳张力。 
在每个试验中，用L-苯福林(PE)1μmol/l将环标准化，直至应答可再现。为了评价受试化合物的血管舒张作用，在PE(1μM)预接触的环上进行下列化合物(10nM-3mM)的累积浓度-应答曲线试验： 
Figure S2006800251569D00681
2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫(Lawesson试剂)、硫代乙酰胺、NaHS、4-HTB和Na2S。载体表示缓冲液但不含化合物。受试化合物的曲线是在内皮存在下构建的。为了评价内皮的完整性，在PE预接触的环上进行Ach(10nM-30μM)的累积浓度-应答曲线试验。 
所得到的数据如附图22所示，表达为平均值±SEM。通过双向方差分析(ANOVA)并随后用GraphPadTM软件进行Bonferroni检验以实现多重比较来确定统计学显著性的水平。 
附图22表明，与载体相比，本发明的H2S释放部分，即Lawesson试剂、4-HTB和硫代乙酰胺都显示了显著的血管舒张作用，所述作用是浓度依赖性的。此外，其％舒张曲线都是与使用NaHS和Na2S时获得的曲线相当的。 

Claims (11)

1.具有下列通式的化合物：
A-L-R    (I)
其中：
A是
Figure FSB00000667503700011
其中-NH2在4或5位，
L是O；和
R是硫化氢释放部分，选自：
Figure FSB00000667503700012
2.根据权利要求1的化合物，4-或5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯。
3.根据权利要求1的化合物，4-硫代氨基甲酰苯基4-或5-氨基-2-羟基苯甲酸酯。
4.根据权利要求1的化合物，5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2]二硫杂环戊烯-3-基)-苯基酯。
5.根据权利要求1的化合物，4-硫代氨基甲酰苯基5-氨基-2-羟基苯甲酸酯。
6.一种药物组合物，包含根据权利要求1-5任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂或载体。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗患者胃肠道炎症的药物中的应用。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗患者克劳恩病的药物中的应用。
9.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗患者溃疡性结肠炎的药物中的应用。
10.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备治疗患者过敏性肠综合征的药物中的应用。
11.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备预防结肠癌的药物中的应用。
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