CN101224273B - 一种椒枝软胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种椒枝软胶囊的制备方法，制备所述椒枝软胶囊内容物的原料主要包括质量比为8～15∶1的椒目油和重楼皂苷粉、以及质量为椒目油和重楼皂苷粉总质量0.5％～2％的吐温80，所述方法包括：将椒目油搅拌均匀，静置分层；取椒目油上清液，加入吐温80，搅拌使混合均匀，再加入重楼皂苷粉，继续搅拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，搅拌直到混合均匀，得到所述椒枝软胶囊内容物；椒枝软胶囊内容物以滴制法制得所述椒枝软胶囊。本发明的有益效果主要体现在：采用本发明方法，椒目油与重楼皂苷粉能够充分混合，制得的椒枝软胶囊稳定性好，常温下观察6个月以上，其均匀度、性状均不受影响。

Description

一种椒枝软胶囊的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种椒枝软胶囊的制备方法，尤其是椒枝软胶囊内容物的制备方法。

(二)背景技术

椒目，为芸香科植物青椒Zanthoxylum schinifolium Sieb.et Zucc.或花椒Z.bungeanum Maxim.的干燥成熟种子。秋季果实成熟时采收，晒干，除去果皮、果柄及杂质。以椒目提取获得的椒目油，不饱和脂肪酸占总量的90％(以α-亚麻酸为主)，α-亚麻酸是人体必需脂肪酸，具有调血脂、抗癌、提高机体免疫力等多种作用，另外，椒目油中还含有丰富的Ca、Mg、Fe、Zn、Sr、Mn等人体必须的矿物质元素，因此椒目油可成为稀有的功能性食用油及新型的中药原料。

重楼，别名七叶一枝花、蚤休、滇重楼、草河车、独脚莲。为百合科植物云南重楼Paris yunnanensis Franch.的干燥根茎。现代药理研究表明，重楼具有抗癌。抗微生物、镇痛、止咳、平喘止血等作用。以重楼为原料提取的重楼皂苷粉，含多种甾体皂甙，为薯蓣皂甙元(diosgenin)和偏诺皂甙元(pennogenin)的二、三、四糖甙，另含β-蜕皮激素、胡萝卜甙等，具有十分广泛的生物学活性。

椒枝软胶囊是浙江中医学院附属医院制剂室研制的软胶囊制剂，其内容物主要为椒目油和重楼皂苷粉。其组方以椒目为主药，利水消肿，去痰平喘；以重楼为辅药，清热解毒、平喘止咳、熄风定惊；二药合用，具有宣肺降气、平喘镇咳、去痰、抗炎、消肿之功效。

重楼皂苷粉具有较好水溶性，但以水溶解重楼皂苷粉后与椒目油混合，易导致软胶囊外壳易溶化；若以椒目油直接与造苷粉混合，不但混合不均匀反而使皂苷粉析出产生沉淀问题，若按常规加吐温80增溶，则易出现了皂苷粉不但不溶解反而易结成硬块的现象。因此，如何将椒目油与重楼皂苷粉混合均匀并达到较好的稳定性，是本发明需要解决的主要问题。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种椒枝软胶囊的制备方法，尤其提供一种将椒目油与重楼皂苷粉混合均匀制备软胶囊的方法。

本发明采用的技术方案是：

一种椒枝软胶囊的制备方法，制备所述椒枝软胶囊内容物的原料主要包括质量比为8～15∶1的椒目油和重楼皂苷粉、以及质量为椒目油和重楼皂苷粉总质量0.5％～2％的吐温80，所述方法包括：

(1)将椒目油搅拌均匀，静置18小时以上，分层；

(2)取椒目油上清液，加入吐温80，40～60℃水浴中，顺一方向搅拌使混合均匀，再加入重楼皂苷粉，搅拌方向保持不变，继续搅拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，边加边搅拌直到混合均匀，得到所述椒枝软胶囊内容物；

(3)椒枝软胶囊内容物以滴制法制得所述椒枝软胶囊。

本发明推荐将椒枝软胶囊内容物以滴制法制成软胶囊：将椒枝软胶囊内容物加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持温度在34～38℃；盛软胶囊器中放入不与明胶相混溶的冷却液，冷却液为液体石蜡、植物油或硅油等。一般按每一胶丸内含椒枝软胶囊内容物0.3～0.6/粒，调节好出料口和出胶口，胶浆、椒枝软胶囊内容物先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，椒枝软胶囊内容物从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，椒枝软胶囊内容物立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，椒枝软胶囊内容物便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶丸，将制得的胶丸在室温(20～30度)冷风干燥，经石油醚洗涤两次，再经过95％乙醇洗涤后于30～35度烘干，直至水分合格后为止，即得所述椒枝软胶囊。

软胶囊制备也可采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将椒枝软胶囊内容物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时椒枝软胶囊内容物从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。

本发明关键不在于软胶囊成形的制备工，而在于椒枝软胶囊内容物的的制备，将椒目油静置澄清后，取上清液依次加入吐温80和重楼皂苷粉，搅拌混匀后再缓缓加入剩下的椒目油组分至全量，并且搅拌方向始终保持一致，按照此种混合方式，得到混合液均匀细腻，无沉淀产生，稳定性好。

所述椒目油和重楼皂苷粉可采用市购商品，也可采用现有常规方法提取制得。本发明中，椒目油可采取CO₂超临界萃取获得，重楼皂苷粉可采用乙醇回流提取后过滤，滤液用大孔吸附树脂进行吸附，再以乙醇进行分离、纯化得到。所述软胶囊外壳也可采本领域常规方法制备。

优选的，制备所述椒枝软胶囊内容物的原料主要包括质量比为9～10：1的椒目油和重楼皂苷粉、以及质量为椒目油和重楼皂苷粉总质量1％～2％的吐温80，所述方法包括：

(1)将椒目油搅拌均匀，静置24小时，分层；

(2)取质量为重楼皂苷粉质量2～3倍的椒目油上清液，加入吐温80，45～50℃水浴中、顺一方向搅拌使混合均匀，再加入重楼皂苷粉，搅拌方向保持不变，继续搅拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，边加边搅拌直到混合均匀，得到所述椒枝软胶囊内容物；

(3)椒枝软胶囊内容物包入软胶囊外壳中，得所述椒枝软胶囊。

本发明的有益效果主要体现在：采用本发明方法，椒目油与重楼皂苷粉能够充分混合，得到均匀细腻的软胶囊内容物，用本发明所述的软胶囊内容物制得的椒枝软胶囊稳定性好，常温下观察6个月以上，其均匀度、性状均不受影响。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：椒目油制备

椒目购自陕西盛华药业有限公司，为陕西韩城产大红袍花椒晒干，除去果皮、果柄及杂质；采用FY221-50-06型超临界萃取装置(南通市飞宇石油科技开发有限公司)，以CO₂为超临界流体，30～35℃、7.0～8.0MPa下进行超临界萃取，得到黄色稠厚植物油，即椒目油。

实施例2：重楼皂苷粉制备

重楼(购自云南千草源药业有限公司)，粉碎至粗粉(20目)，加入8倍重量80％乙醇，在70℃～80℃下回流提取；过滤，滤液经大孔吸附树脂吸附，流出液弃去，再用适量水洗涤后，用70％乙醇进行解吸，解吸液回收乙醇，过滤、干燥，得到深棕色结晶粉末，即为重楼皂苷粉。

实施例3：软胶囊制备

配方：

椒目油         2050克

重楼皂苷粉     200克

吐温80         20克

制成          5000粒。

工艺：

称取椒目油2050克，搅拌均匀静置24小时后，取澄清的椒目油上清液500克，45～50℃水浴中，加入吐温80，顺一方向搅拌，使其混合均匀后立即加入重楼皂苷粉，搅拌方向不变，继续搅拌使其充分溶解，再缓缓加入剩余椒目油至全量，边加边搅拌，直到混合均匀，得到均匀细腻的棕色混合液为椒枝软胶囊内容物。

将椒枝软胶囊内容物以滴制法制成软胶囊：将椒枝软胶囊内容物加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中(水∶明胶质量比1.6∶1)，并保持温度在36℃左右；盛软胶囊器中放入不与明胶相混溶的冷却液，冷却液为液体石蜡、植物油或硅油等。一般按每一胶丸内含椒枝软胶囊内容物0.45g/粒，调节好出料口和出胶口，胶浆、椒枝软胶囊内容物先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，椒枝软胶囊内容物从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，椒枝软胶囊内容物立即滴在刚刚展开的明胶表面上，使胶皮完全封口，椒枝软胶囊内容物便被包裹在胶皮里面，成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温冷风干燥，经石油醚洗涤两次，再经过95％乙醇洗涤后于30～35℃烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊椒枝软胶囊。

得到椒枝软胶囊。经6个月观察，其内容物无沉淀产生，均匀度、色泽均未受影响。

实施例4：软胶囊制备

配方：

椒目油             2025克

重楼皂苷粉         205克

吐温80             20克

制成               5000粒。

工艺：

称取椒目油2025克，搅拌均匀静置24小时后，取澄清的椒目油上清液450克，50～55℃水浴中，加入吐温80，顺一方向搅拌，使其混合均匀后立即加入重楼皂苷粉，搅拌方向不变，继续搅拌使其充分溶解，再缓缓加入剩余椒目油至全量，边加边搅拌，直到混合均匀，得到均匀细腻的棕色混合液即为椒枝软胶囊内容物。

按实施例1相同的方法制得到椒枝软胶囊。经6个月观察，其内容物无沉淀产生，均匀度、色泽均未受影响。

实施例5：

配方：

椒目油                2100克

重楼皂苷粉            180克

吐温80                20克

制成                  5000粒。

工艺：

称取椒目油2100克，搅拌均匀静置24小时后，取澄清的椒目油上清液500克，45～50℃水浴中，加入吐温80，顺一方向搅拌，使其混合均匀后立即加入重楼皂苷粉，搅拌方向不变，继续搅拌使其充分溶解，再缓缓加入剩余椒目油至全量，边加边搅拌，直到混合均匀，得到均匀细腻的棕色混合液，即为椒枝软胶囊内容物。

按实施例1相同的方法制得到椒枝软胶囊。经6个月观察，其均匀度、性状均未受影响。

实施例8：稳定性实验

1)光照实验：

取按施例4、5方法制得的椒枝软胶囊各30粒，在光强度4000Lx下照射，分别放置0、5、10、30天后取样品，观察内容物性状，结果见表1。

表1：椒枝软胶囊光照试验结果

结果表明，本品在光照条件下性质稳定，无沉淀产生。

2)高温试验：

取按施例4、5方法制得的椒枝软胶囊各20粒，放置在35℃电热恒温箱中，分别放置5、10天后取样观察及测定，结果与0天比较，见表2。

表2：椒枝软胶囊高温试验结果

结果表明：本品在35℃高温条件下性状稳定。

3)加速试验

取按施例4、5方法制得的椒枝软胶囊各20粒，在温度为40℃±2℃；相对湿度为75％±5％条件下进行加速试验，结果见表3。

表3：椒枝软胶囊加速试验结果

结果表明，本品加速考察六个月，各项指标与0月比较均无明显变化。由以上试验可以得到，按本发明方法得到的椒枝软胶囊稳定性良好。

实施例7：

取按实施例4方法制备、放置6个月后的椒枝软胶囊内容物，小鼠灌胃给药，最大给药量测定为30ml/kg，相当于生药81g/kg，显示无明显毒副作用。

将动物分成5组，即空白对照组、椒枝软胶囊高、中、低三个剂量组、阳性对照组(即桂龙咳喘宁组)。采用组胺诱发豚鼠哮喘发作，以引喘潜伏期为指标，从整体试验观察椒枝软胶囊内容物对组胺诱发豚鼠哮喘发作的影响，结果显示，椒枝软胶囊内容物1、2.5、5ml/kg连续灌胃给药三天均能明显延长因组胺雾化吸入所致的豚鼠哮喘发作的潜伏时间(P＜0.05～0.01)，说明椒枝软胶囊内容物对因组胺雾化吸入所致的豚鼠哮喘发作有明显的拮抗作用；通过离体试验，观察大鼠含药血清对离体豚鼠气管及组胺引起的气管收缩的影响，结果显示，椒枝软胶囊内容物5ml/kg连续灌胃给药三天后的大鼠血清能明显降低组胺引起的离体豚鼠气管收缩(P＜0.01)，说明椒枝软胶囊内容物对组胺引起的气管收缩有明显的拮抗作用。采用氨水雾化刺激致小鼠咳嗽，以引咳潜伏期、咳嗽次数和咳嗽抑制率为指标，观察椒枝软胶囊内容物对氨水刺激致小鼠咳嗽的影响，结果显示，椒枝软胶囊内容物5、10、15ml/kg连续灌胃给药三天均能明显延长氨水刺激所致小鼠咳嗽的潜伏期(P＜0.05～0.01)，减少小鼠咳嗽次数(P＜0.05～0.01)，说明椒枝软胶囊内容物对氨水雾化刺激致小鼠咳嗽有明显的拮抗作用。采用二甲苯引起小鼠耳廓急性水肿，观察椒枝软胶囊内容物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响，结果表明椒枝软胶囊内容物5、10、15ml/kg连续灌胃给药三天能明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀(P＜0.05～0.01)，说明椒枝软胶囊内容物对二甲苯引起的小鼠耳廓急性水肿有拮抗作用；通过腹腔注射醋酸诱导小鼠腹腔毛细血管通透性增加，观察椒枝软胶囊内容物对炎性渗出的影响，结果显示，椒枝软胶囊内容物5、10、15ml/kg连续灌胃给药三天均能明显抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加(P＜0.05～0.01)，说明椒枝软胶囊内容物对炎性渗出有良好的拮抗作用；通过皮下注射蛋清诱导大鼠足肿胀，观察椒枝软胶囊内容物对炎性渗出的影响，结果显示，椒枝软胶囊内容物1、2.5、5ml/kg连续灌胃给药三天能明显抑制蛋清所致大鼠足肿胀(P＜0.01)，说明椒枝软胶囊内容物对蛋清所致大鼠急性足肿胀有明显的拮抗作用。以小鼠气道中酚红分泌量作为指标，观察椒枝软胶囊内容物对小鼠的祛痰作用，结果显示，椒枝软胶囊内容物5、10、15ml/kg连续灌胃给药三天虽有增加小鼠气道酚红分泌量的倾向，但与空白对照组比较差异无显著性意义。综合动物实验结果表明：椒枝软胶囊具有明显的平喘、镇咳、抗炎作用，并有一定的祛痰倾向。

临床上以轻中度支气管哮喘急性发作患者为对象，进行用药前后体征观察，主要观察喘息症状和肺部哮鸣音的减轻程度、起效与维持疗效的时间，同时观察实验室指标：肺功能、嗜酸性粒细胞、IgE等的改善程度。临床应用40例初步表明该药具有良好的平喘止咳作用，而且起效较快，与服氨茶碱的对照组进行比较，无显著性差异。

Claims (4)

1.一种平喘、止咳、祛痰的椒枝软胶囊的制备方法，制备所述椒枝软胶囊内容物的原料主要包括质量比为8～15∶1的椒目油和重楼皂苷粉、以及质量为椒目油和重楼皂苷粉总质量0.5％～2％的吐温80，所述方法包括：

(1)将椒目油搅拌均匀，静置18小时以上，分层；

(2)取椒目油上清液，加入吐温80，40～60℃水浴中，顺一方向搅拌使混合均匀，再加入重楼皂苷粉，搅拌方向保持不变，继续搅拌使充分乳化，再加入剩余的椒目油，边加边搅拌直到混合均匀，得到所述椒枝软胶囊内容物；

(3)椒枝软胶囊内容物以滴制法或压制法制得所述椒枝软胶囊。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：制备所述椒枝软胶囊内容物的原料主要包括质量比为9～10∶1的椒目油和重楼皂苷粉、以及质量为椒目油和重楼皂苷粉总质量1％～2％的吐温80，所述方法包括：

(1)将椒目油搅拌均匀，静置24小时，分层；

(2)取质量为重楼皂苷粉质量2～3倍的椒目油上清液，加入吐温80，45～50℃水浴中、顺一方向搅拌使混合均匀，再加入重楼皂苷粉，搅拌方向保持不变，继续搅拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，边加边搅拌直到混合均匀，得到所述椒枝软胶囊内容物；

(3)椒枝软胶囊内容物以滴制法制得所述椒枝软胶囊。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(3)为：椒枝软胶囊内容物以滴制法制成软胶囊：将椒枝软胶囊内容物加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持温度在34～38℃；盛软胶囊器中放入不与明胶相混溶的冷却液，按每一胶丸内含椒枝软胶囊内容物0.3～0.6g/粒，调节好出料口和出胶口，胶浆、椒枝软胶囊内容物先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，椒枝软胶囊内容物从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，椒枝软胶囊内容物立即滴在刚刚展开的明胶表面上，使胶皮完全封口、成为圆球形，凝固成软胶丸，将制得的胶丸在室温冷风干燥，经石油醚洗涤两次，再经过95％乙醇洗涤后于30～35℃烘干，直至水分合格后为止，即得所述椒枝软胶囊。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的冷却液为液体石蜡、植物油或硅油。