CN101224228B - 一种三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的三七总皂苷冻干粉针剂处方及其制备方法。本发明以三七总皂苷为原料,氯化钠、甘露醇为辅料。按处方取原、辅料加注射用水溶解,经活性炭吸附除热原、杂质,滤过,灌装,冻干等工序制得。本发明所得三七总皂苷的冻干粉针成形性好、安全性高、质量稳定可控。该发明的冻干粉针与现有的三七总皂苷冻干粉针相比,具有成形性好一产品性状美观,抗振性好-可抵抗运输产生的冲击力,溶解性好一不需特殊注溶剂也能快速溶解等特点。
Description
技术领域
本发明涉及药品技术领域,具体地说是一种具有活血祛瘀、通脉活络作用,可改善和治疗血液循环系统疾病,尤其适用于脑缺血和心血管缺血性疾病的急救和康复的三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
三七(又名参三七、田七、南方人参)是五加科人参属植物,其根、叶、花等均具有药用价值,主要含有三七皂苷(含量在2%~14%)及其它物质。研究资料证实三七总皂苷就是三七活血化瘀的主要有效成分,能有效改善血液循环的血流动力学,降低血液粘度等综合作用。目前从三七中提取分离出的三七皂苷产品有多种,如三七提取物、三七总皂苷、三七皂苷单一成份等。其中三七总皂苷应用最广,产品涉及口服制剂、注射剂、以及一些新剂型。按一定提取、纯化工艺制得的“三七总皂苷”最早符合1985年云南省药品标准,该标准经不断提高升级,现执行统一的国家标准(WS3-B-3590-2001(Z)),通用名称为“三七总皂苷”,以区别于其他的三七皂苷。三七总皂苷制剂的通用名称为血塞通加剂型(如血塞通注射液、注射用血塞通等)和/或血栓通加剂型(如注射用血栓通等)。还可用于其他的复方制剂中。
有关三七皂苷的专利申请较多,涉及注射剂的有王明辉先生等专利号为ZL 96101652.3(CN1067244C),其公开的内容为:“一种三七皂苷粉针剂,其特征在于由三七皂苷和注射用水溶性药用辅料组成,所述三七皂苷的含量为(重量百分比)50~99.5%,余量为药用辅料,所述药用辅料为氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、PVP、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙。”王景成等发明的“三七皂苷粉针剂及其制备方法”,公开号为CN1491659A(申请号03139023.4),所公开的内容是:其组成包括三七总皂苷、赋型剂,重量份数为:三七总皂苷5%~49.9%,余量为赋型剂和水分。所用的赋型剂可以是氨基酸、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、低分子右旋糖酐、氯化钠、磷酸盐等一种或几种的任意组合。昆明制药杨兆祥先生等发明的(申请号为200610010988.5)“一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂处方及其制备工艺”,所公开的是:三七总皂苷冻干粉针剂每支产品由三七总皂苷100mg~800mg和甘露醇0.5mg~42mg,以及水分和不可避免的杂质组成,其中对应的辅料甘露醇为总量的0.5%~5%。该发明产品可以解决溶解性问题,取消专用注溶剂的使用,但该品的成形性未达到理想状态,如产品粘壁,产品内部均匀细腻度差,抗振性不够强等缺陷。
目前,市场上的三七总皂苷冻干粉针剂产品有:注射用血塞通和注射用血栓通,这两种产品都具有外观性状美观性差、溶解慢、抗振性差的缺点,产品经运输至使用时大部分已成细粉并粘附于瓶内壁,使人产生质量差的感觉,影响产品的推广使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品成形性好、内部均匀无裂纹、复水性好溶解快的三七总皂苷冻干粉针剂,以及它的制备方法。
本发明是这样实现的:冻干粉针剂的赋形剂种类很多,如氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙等,但各种辅料与不同的药物配伍产生的赋形效果差异较大。经过深入的分析,并进行了大量的研究试验,发现对于三七总皂苷而言,氯化钠的使用可很好地改善冻干成品的均匀性,使产品内容结晶粗细均匀,冻干块完整饱满,且使用量为三七总皂苷的5%~15%时效果最显著。而甘露醇可很好地改善三七总皂苷冻干品的光泽度、细腻感,以及溶解性,同时使冻干块产生适度收缩,冻干块与瓶内壁可完全脱离,冻干块可在瓶内翻动,且使用量为三七总皂苷的5%~20%时效果最显著。但单独使用氯化钠时冻干品酥脆,抗振性差,而单独使用甘露醇则冻干块内部结晶不均匀,易产生裂纹,从而易成碎块。由此产生将两者配合使用的构想,当甘露醇与氯化钠配合使用时,两者可产生优势互补作用,经多种配比实验发现,两者用量越接近互补作用发挥越佳。当两者等重量配合使用,且使用量各为三七总皂苷的5%~15%时,冻干产品的成形性、外观性状、抗振性、溶解性等指标综合评价最佳。
本发明的配方为:原料是三七总皂苷和辅料甘露醇和氯化钠,其中甘露醇和氯化钠的用量均为三七总皂苷的5%~15%,均为重量比。
上述配方按以下方法制备:在冻干粉针生产条件下,按处方量取合格的三七总皂苷加总配液量60%的注射用水,搅拌使溶解,再加入氯化钠,溶解后加入甘露醇,搅拌使溶解完全,加注射用水至总配液量,配液浓度以原料三七总皂苷计为10%~15%(W/V)。加入总配液量1%(W/V)的针用活性炭,吸附30分钟,先用滤纸加砂棒过滤除去活性炭,滤液经0.45μm的滤膜过滤处理后,用0.1mol/L NaOH调pH值至6.5~7.0,在100级条件下,用0.2μm滤膜过滤。精滤液送入灌装机,灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,快速冷至零下40℃,保持2~4小时,抽真空至约1Pa以下,逐步缓慢升温至30~40℃,保温2~4小时。压塞,取出制品,扎盖、包装、检验合格得成品。
本发明的三七总皂苷冻干粉针剂,因在处方上有较大创新,所以产品具有三个很有优势的特点:首先是成形性好,因此,产品外观性状呈完整、饱满、质地均匀、细腻的圆柱状固体块,美观性较现有产品强;其次,因成形好内部均匀无裂纹,所以产品抗振性强可耐受生产、运输产生的振动,至使用时仍保持完整饱满的固体块,给使用者较好的视觉效果;第三,本发明产品内部为均匀疏松的海绵状多孔结构,且三七总皂苷被水溶性很好的甘露醇分散开,所以复水性好溶解快,使用注射用水或常用输液均可很快被溶解,这点可使专用注溶剂的使用取消,从而可降低生产注溶剂的成本,减少使用时的操作和避免注溶剂引起不良反应的隐患。本发明产品的性状完整性、快速溶解性、抗振性等优点不仅解决了现有产品的缺陷,而且还充分体现了冻干制剂的特点。
本发明的产品外观性状、溶解性、抗振性试验如下:
(一)外观性状
本发明实施例产品外观性状:为类白色至淡黄色完整、饱满、疏松圆柱状固体块,质地均匀、细腻无裂纹,有光泽,侧面光滑与瓶内壁完全脱离,可整块在瓶内翻动。经生产、运输等过程振摇后仍能保持完整块。
市售三七总皂苷粉针-注射用血塞通外观性状:在出冻干机时为类白色至淡黄色饱满、疏松圆柱状固体块,但大部分有裂纹,经出箱、轧盖、包装等过程即成碎块,外观粗糙,侧面与瓶内壁粘连。经运输过程后成碎块或碎块加细粉。
可见,本发明实施例产品比现市售产品的外观性状有很大改善。
(二)溶解性试验
取市售三七总皂苷粉针-注射用血塞通(简称“冻干粉针”,规格:0.4g/支)和本发明实施例产品,分别以室温注射用水(19℃)、0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、4℃注射用水溶解,每种溶剂各溶解3支,溶解时间以秒计取平均值,各溶剂溶解时间见表1。
表1溶解性实验结果
从表1结果可见,本发明产品的溶解性明显快于市售三七总皂苷粉针。
(三)抗振性试验
本发明的产品模拟市售包装与运输产生的冲击力,从成品轧盖、包装、入库、销售过程到患者使用,整个过程大概经过25~35次搬运,模拟搬动过程的冲击力,对本发明的产品进行振摇,并与目前三七总皂苷粉针-注射用血塞通(简称冻干粉针)产品进行对比,以振摇后仍保持完整块状(支数)计算,试验结果见表2。
表2抗振性试验结果
本发明产品的安全性试验
选取本发明实施例4产品,进行以下各项安全性试验。
(一)急性毒性试验
依《中药药理实验方法学》急性毒性试验项对实施例产品进行急性毒性试验研究,试验采用小鼠尾静脉给药,低比稀释法配药,用寇氏法进行计算分析,结果本发明实施例产品小鼠尾静脉注射LD50=296.5mg/kg。
(二)对实施例样品进行血管刺激性试验
依《中药新药研究的技术要求》附件一“有关安全试验项目及要求”刺激性试验(2)血管刺激性试验项进行检查。取健康、耳缘无损伤家兔,分别于一侧耳缘静脉以无菌操作方法缓慢推注本发明实施例产品供试液,另一侧同法注射氯化钠注射液等量,每天一次,25mg/天,连续3天,给药针头为5号。连续三次给药后24小时剖检,病理切片观察血管无异常变化。说明无明显血管刺激反应。符合静脉注射用要求。
(三)溶血与凝聚试验
日本大耳兔,雄性,体重2.3kg,取新鲜兔血10~20ml,除去纤维蛋白原,加氯化钠注射液5~10ml洗涤,离心,弃去上清液,重复3~5次,直至上清液不成红色为止,弃去上清液,将所得红血球用氯化钠注射液配制成2%红细胞混悬液,供试验用。
取试管5支,第1、2号管为供试品管,3号管为阴性对照管,4号管为阳性对照管,5号管为供试品对照管。按下表加入2%红细胞混悬液、氯化钠注射液、蒸馏水和不同量的药液,混匀后。置37±0.5℃恒温箱中进行温育,3小时后观察溶血和凝聚反应。
结果:3小时后观察,供试品管未发生溶血、凝聚现象。
(四)异常毒性
清洁级ICR小鼠,5只×2,雌雄兼用,体重17~20g,本发明实施例产品用氯化钠注射液8ml溶解为50mg/ml,再用氯化钠注射液稀释为5mg/ml做为供试液,小鼠尾静脉给供试液0.5ml(2.5mg)/只,给药小鼠饮食活动均正常,饲养48小时无死亡,供试品异常毒性检查符合规定。
(五)过敏试验
取实施例产品加氯化钠注射液稀释为每1ml中含三七总皂苷20mg的溶液作为供试液。取豚鼠6只,隔日每只每次腹腔注射供试液0.5ml,共3次进行致敏。然后将其均分为2组,每组3只,分别在首次注射后第14日和第21日,由股静脉注射供试液1ml/只进行攻击,观察攻击后30分钟内,豚鼠有无竖毛、呼吸困难、抽搐、干呕、喷嚏、休克、死亡等过敏反应症状。结果,30分钟内豚鼠均未出现竖毛、呼吸困难、抽搐等过敏反应症状,供试品过敏反应检查符合规定。
从上述各项安全性试验结果可见,各项安全性检查均合格,说明本发明产品安全性高,本发明的处方不影响安全性,制备工艺可保证安全性。
对本发明的产品进行稳定性考察如下:
选取本发明实施例1、3、4所得产品进行影响因素试验,在高温(60℃)、高湿(25℃、相对湿度90%±5%)、光照(4500XL±500XL)条件下考察产品的稳定性,于第5天、第10天取样进行重点考察项目检测,检测结果与0天比较,检测标准为“注射用血塞通质量标准(草案)”。通过该影响因素试验来验证处方工艺的合理性和可行性,结果见下表3、4、5。
表3实施例1影响因素试验结果
表4实施例3影响因素试验结果
表5实施例4影响因素试验结果
注:性状合格指:本品为类白色至淡黄色疏松固体块状物;鉴别包括两项;有关物质包括:蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子四项。
从表3、表4、表5的试验结果可见,本发明产品在高温、高湿、光照条件下放置10天各项质量指标与0天相比变化不明显,均符合相关质量标准规定,说明,本发明的处方和制备工艺合理可行,产品质量稳定可控。
具体实施方式
实施例1:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.1g)
三七总皂苷 1.0kg
甘露醇 0.1kg
氯化钠 0.1kg
制备方法:
在符合《药品生产质量管理规范》(以下简称GMP)的冻干粉针生产条件下,按处方量取合格的三七总皂苷1.0kg,加注射用水6L,搅拌使溶解,再加入氯化钠0.1kg,溶解后加入甘露醇0.1kg,搅拌使溶解完全,加注射用水至总配液量10L,加入总配液量1%(W/V)(0.1kg)的针用活性炭,吸附30分钟,先用滤纸加砂棒过滤除去活性炭,滤液经过0.45μm的滤膜过滤等处理后,用0.1mol/L NaOH调pH值至6.5~7.0,在100级条件下,用0.2μm以下的滤膜精滤。精滤液送入灌装机,灌装1.0ml/支,半压塞,送入冷冻真空干燥机,快速冷至零下40℃,保持2小时,抽真空至约1Pa以下,逐步缓慢升温至30℃,保持2小时。压塞,取出制品,扎盖、包装、检验合格得成品。
实施例2:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.1g)
三七总皂苷 1.0kg
甘露醇 0.15kg
氯化钠 0.15kg
制备的工艺要求及操作过程同实施例1。
实施例3:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.1g)
三七总皂苷 2.0kg
甘露醇 0.2kg
氯化钠 0.2kg
制备方法:
在符合GMP的冻干粉针生产条件下,按处方量取合格的三七总皂苷2.0kg,加注射用水12L,搅拌使溶解,再加入氯化钠0.2kg,溶解后加入甘露醇0.2kg,搅拌使溶解完全,加注射用水至总配液量20L。加入总配液量1%(W/V)(0.2kg)的针用活性炭,吸附30分钟,先用滤纸加砂棒过滤除去活性炭,滤液经过0.45μm的滤膜过滤等处理后,用0.1mol/L NaOH调pH值至6.5~7.0,在100级条件下,用0.2μm以下的滤膜精滤。精滤液送入灌装机,灌装2.0ml/支,半压塞,送入冷冻真空干燥机,快速冷至零下40℃,保持2小时,抽真空至约1Pa以下,逐步缓慢升温至30℃,保持2小时。压塞,取出制品,扎盖、包装、检验合格得成品。
实施例4:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.4g)
三七总皂苷 4.0kg
甘露醇 0.4kg
氯化钠 0.4kg
制备方法:
在符合GMP的冻干粉针生产条件下,按处方量取合格的三七总皂苷4.0kg,加注射用水24L,搅拌使溶解,再加入氯化钠0.4kg,溶解后加入甘露醇0.4kg,搅拌使溶解完全,加注射用水至总配液量40L。加入总配液量1%(W/V)(0.4kg)的针用活性炭,吸附30分钟,先用滤纸加砂棒过滤除去活性炭,滤液经过0.45μm的滤膜过滤等处理后,用0.1mol/L NaOH调pH值至6.5~7.0,在100级条件下,用0.2μm以下的滤膜精滤。精滤液送入灌装机,灌装4.0ml/支,半压塞,送入冷冻真空干燥机,快速冷至零下40℃,保持3小时,抽真空至约1Pa以下,逐步缓慢升温至35℃,保持3小时。压塞,取出制品,扎盖、包装、检验合格得成品。
实施例5:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.4g)
三七总皂苷 4.0kg
甘露醇 0.2kg
氯化钠 0.2kg
制备的工艺要求及操作过程同实施例4。
实施例6:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.4g)
三七总皂苷 4.0kg
甘露醇 0.28kg
氯化钠 0.28kg
制备的工艺要求及操作过程同实施例4。
实施例7:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.4g)
三七总皂苷 4.0kg
甘露醇 0.6kg
氯化钠 0.6kg
制备的工艺要求及操作过程同实施例4。
实施例8:
原料配方:(制备10000支,产品规格:每支含三七总皂苷0.6g)
三七总皂苷 6.0kg
甘露醇 0.3kg
氯化钠 0.3kg
制备方法:
在符合GMP的冻干粉针生产条件下,按处方量取合格的三七总皂苷原料6.0kg,加注射用水24L,搅拌使溶解,加氯化钠0.3kg,搅拌使溶解,加甘露醇0.3kg,搅拌使溶解完全,加注射用水至总配液量40L。加入总配液量1%(W/V)(0.4kg)的针用活性炭,吸附30分钟,先用滤纸加砂棒过滤除去活性炭,滤液经过0.45μm的滤膜粗滤等处理后,用0.1mol/L NaOH调pH值至6.5~7.0,在100级的条件下,用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入灌装机,按每支4.0ml灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,快速冷至零下40℃,保持4小时,抽真空至约1Pa以下,逐步缓慢升温至40℃,保持4小时。压塞,取出制品,扎盖、包装、检验合格得成品。
有关原料的解释:
三七总皂苷是指由五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F H Chen按一定的提取纯化工艺制得的总皂苷。质量标准符合现行的“三七总皂苷”国家药品标准,如现行标准为WS3-B-3590-2001(Z)。
Claims (2)
1.一种三七总皂苷冻干粉针剂,其特征在于配方中原料为三七总皂苷和辅料甘露醇和氯化钠,所述的甘露醇和氯化钠的用量均为三七总皂苷的5%~15%重量比,在冻干粉针剂生产条件下,按处方量取合格的三七总皂苷加总配液量60%的注射用水,搅拌使溶解,再加入氯化钠,溶解后加入甘露醇,搅拌使溶解完全,配液浓度以原料三七总皂苷计为10%~15%W/V,加注射用水至总配液量;加入总配液量1%W/V的针用活性炭,吸附30分钟,先用滤纸加砂棒过滤除去活性炭,滤液经0.45μm的滤膜过滤处理后,用0.1mol/L氢氧化钠调PH值6.5~7.0,在100级条件下,用0.2μm滤膜过滤;精滤液送入灌装机,灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,快速冷至零下40℃,保持2~4小时,抽真空至1Pa以下,逐步缓慢升温至30~40℃,保温2~4小时,压塞,取出制品,扎盖,包装、检验合格得成品。
2.根据权利要求1所述的三七总皂苷冻干粉针剂,其特征在于辅料甘露醇和氯化钠等重量配合使用,此时所得产品的成形性、抗振性、溶解性综合评价最佳。
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: KPC CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: KUNMING PHARMACEUTICAL INDUSTRY GROUP CORP., LTD. |
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CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Patentee after: Kun Yao Group Plc Address before: 650100, seven kilometers west of Kunming City, Yunnan Province Patentee before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd. |